最新：肠道微生态与新型冠状病毒感染

最新肠道微生态与新型冠状病毒感染摘要肠道微生态通过微生物代谢物、微生物相关分子模式以及微生物与免疫细胞之间的相互作用调节远端器官的免疫反应由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒感染C0VID-19可通过直接感染肠道或间接免疫对肠道微生态产生影响，肠道微生态也可通过菌群多样性和特定微生物与病毒的相互作用或者其产物对病毒产生影响肠道菌群中青春型双歧杆菌等有益菌对C0VID-19疫苗的抗体产生有促进作用，包括灭活疫苗和RNA疫苗肠道微生态紊乱对部分C0VID-19患者可产生长期影响，调整肠道微生态的干预措施如粪菌移植对C0VID-19具有潜在有益的作用人体栖息着大量的微生物估计约有38万亿细菌约为人体细胞的10倍，肠道是最密集和多样化的定植器官肠道微生态在维持免疫稳态中起关键作用除了对肠道黏膜免疫系统，肠道菌群的某些组分和代谢产物可直接作用于远端黏膜和免疫细胞，如呼吸道，从而提供对呼吸道感染的保护由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒感染coronavirusdisease2019COVID-19疫情持续对全球公共安全和人体健康构成威胁，最近的研究证实COVID-19患者存在肠道微生态改变，本文就两者之间的相互影响进行综述1COVID-19对肠道微生态的影响COVID-19感染患者除发热和咳嗽外，还经常出现胃肠道症状［1-2］在出现胃肠道症状的重症C0VID-19患者的粪便标本中检测到SARS-CoV-2核酸［3］研究提示C0VID-19对肠道微生态的影响除通过呼吸道炎症后的产物或免疫细胞间接影响外，也可以直接感染肠道细胞，影响肠道微生态的稳定SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶2angiotensinconvertingenzyme2ACE2结合呼吸道上皮细胞，向下迁移到气道，并进入肺泡上皮细胞［4］但呼吸道并不是SARS-CoV-2可以感染的唯一部位，肠道也可能是感染的重要部位，因为肠道细胞表达高水平的ACE2和跨膜丝氨酸蛋白酶2［5］它们已被确定为介导SARS-CoV-2感染的两种主要细胞表面分子⑹SARS-CoV-2感染会降低胃肠道中ACE2的表达和循环血管生成细胞的数量，从而危及肠道内皮，导致肠道微生态失调，进而影响宿主免疫反应和代谢［7］虽然大多数C0VID-19相关胃肠道症状较轻，但据报道，与无胃肠道症状的患者相比，有胃肠道症状的患者发生重症COVID-19的风险显著增加［2］COVID-19患者相关胃肠道症状可能涉及多种潜在机制首先肠道黏膜的SARS-CoV-2感染导致极化ACE2蛋白的内吞作用［8］该蛋白是肠道膳食氨基酸稳态和先天免疫的关键调节因子［9］从而引发肠道炎症反应由于SARS-CoV-2感染本身可引发肠道炎症反应，ACE2的功能障碍可能会加重炎症并导致肠黏膜损伤粪便钙调蛋白升高和胃肠道固有层淋巴细胞浸润增加［10］其次，肠道上皮SARS-CoV-2感染会损害ACE2的表达，这可能导致肠道微生态失调［810-11］SARS-CoV-2介导的肠漏可能导致血清中细菌脂多糖和肽聚糖浓度升高，进一步加重胃肠道炎症［12］体外动物模型实验也验证了ACE2的重要作用通过与野生型对照小鼠相比，ACE2基因敲除小鼠的肠道微生物群发生改变，并发生更严重的硫酸葡聚糖钠诱导性结肠炎；ACE2与氨基酸转运蛋白B形成异源复合物，控制肠道中色氨酸的摄取这种氨基酸通过mTOR途径调节抗菌肽的表达［11］ACE2下调可导致肠道对色氨酸的吸收减少，并导致抗菌肽失调、肠漏和微生态失调［13-14］SARS-CoV-2感染对肠道微生态间接影响的机制尚未阐明He等［14］采用纵向粪便多组分分析系统研究COVID-19患者肠道微生态系统的分子表型改变，发现患者肠道蛋白质组的特征是免疫、蛋白水解和氧化还原平衡紊乱，参与中性粒细胞脱颗粒和迁移的蛋白质表达和糖基化被抑制，而蛋白酶表达和糖基化被上调；免疫球蛋白重链的可变区域下调，IgA重链恒定区域的整体糖基化、IgGFc结合蛋白和J链被糖基化；肠道有益菌数量减少，细菌来源的有害代谢产物增多，这些代谢产物可能与多种疾病有关；免疫球蛋白重链可变区域的减少可能与某些变形杆菌菌种增多有关除上述潜在机制外，肺部炎症细胞因子增加和缺氧可导致病毒感染期间肠道微生态失调［15］部分COVID-19相关胃肠道症状如腹泻与大量抗生素的使用或食物摄入减少有关［16］2肠道微生态对COVID-19的影响正常的肠道微生态系统在维持宿主健康和免疫稳态方面起着重要作用肠道微生态的改变与COVID-19住院患者的严重程度和病死率增加有关［17］0肠道柯林斯菌collinsella可能通过产生熊去氧胆酸盐减轻感染和COVID-19病情的加重［18］而产丁酸盐的菌属被认为是健康的标志物，与C0VID-19的严重程度呈负相关［19］止匕外，在老年患者中发现重症C0VID-19发病率相对较高也可能部分解释为肠道微生物群多样性降低因为肠道菌群多样性与C0VID-19的临床结局之间可能存在联系［20］-项多变量分析证实了这一观点，肠道菌群的Shannon多样性指数与COVID-19的严重程度显著相关［21］尽管已观察到肠道微生态失调与COVID-19严重程度之间的关联，肠道微生物群对COVID-19严重程度的因果影响尚未完全阐明肠道微生物组成的改变可通过多种机制影响胃肠道外的炎症反应除微生物易位外，肠道微生态还可通过其他机制缓解或加重病毒感染［22］一方面，病毒侵入部位的微生物产物可以与病毒结合，增强其稳定性和传染性；另一方面，肠道微生态可以通过调节局部pH值和宿主免疫应答来抑制病毒侵入鉴于肠道微生物群或其产物不太可能与呼吸道中的SARS-CoV-2直接相互作用，它们对肺部感染的影响更有可能是由宿主免疫的间接调节驱动［23］研究发现肠道微生物群的改变可以刺激免疫系统释放细胞因子如白细胞介素interleukinIL-邛、IL-

2、IL-

10、肿瘤坏死因子-西口丫-干扰素，这可能会加剧COVID-19的严重程度［24］因此有研究认为，与COVID-19相关的病死率主要是由细胞因子和趋化因子产生增强引起的导致病毒诱导的过度炎症反应，称为“细胞因子风暴，促炎细胞因子的过度产生可能会加重COVID-19的严重程度［25］研究表明，有益菌群如产丁酸盐的细菌丰度降低可能会破坏调节性T细胞介导的抗炎作用［26］同时，埃希菌和志贺菌富集可能导致全身炎症止矽卜，SARS-CoV-2感染下调ACE2可能导致网状激活系统激活增加，从而导致全身性血管收缩和全身炎症反应综合征［27］3肠道微生态对新冠病毒疫苗的影响研究表明，肠道微生物群组成在调节对疫苗的免疫反应中起着至关重要的作用，不同的细菌种类基线与更高的疫苗反应有关［28］青春型双歧杆菌的存在与新冠病毒疫苗的较高中和抗体产生有关，表明该细菌可能作为佐剂克服灭活疫苗免疫力下降的问题［29］研究还发现，在基线肠道微生物组中丰度更富集的普雷沃菌和两种假单胞菌的参与者，接种灭活或mRNA疫苗后的不良事件较少［29］对婴儿的研究表明，肠道菌群的组成与疫苗的黏膜IgA抗体反应增加有关［30］最近的一项研究显示疫苗诱导的T细胞反应显示出对SARS-CoV-2变体的广泛交叉反应性［31］因此，肠道微生物群相关的T细胞反应不仅有利于疫苗免疫原性，而且有利于对多种变异的交叉保护肠道微生态中的共生菌引起的交叉反应免疫可能影响宿主在感染或疫苗接种后的免疫反应而它们在控制SARS-CoV-2传播和感染方面的确切作用需要进一步明确4肠道微生态对治疗COVID-19和长新冠的持续作用基于肠道微生物群的干预措施（如饮食、益生菌、中草药和粪便微生物群移植）已被用于各种疾病（如糖尿病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和某些病毒感染）的临床治疗［32-33］考虑到肠道微生态对C0VID-19的显著影响，调节肠道菌群的组成被认为是治疗C0VID-19的可能方法［34］各种研究强调了使用益生菌和代谢物的作用，以保持最佳免疫反应并防止过度炎症反应研究表明，由于高纤维含量食物获得的拟杆菌和厚壁菌比例变化导致血液中短链脂肪酸水平升高，因此降低了病毒感染引起的肺损伤发生率［35］荟萃分析研究显示，服用益生菌的人患上呼吸道感染的风险降低了50%;感染人群中疾病严重程度也显著降低［18］研究表明，使用益生菌、维生素和矿物质可以最大限度减少普通感冒发作的持续时间，并降低发热时间对学龄期儿童的研究表明，食用乳酸杆菌后，流感病毒引起的呼吸道感染发生率降低［29］益生菌还可以增强疫苗对呼吸道病毒感染的反应维持肠道微生物群平衡可能对COVID-19患者有益，并由于免疫状态的改善而有助于康复［36］COVID-19患者粪便菌群移植对胃肠道症状、肠道微生态失调和免疫状态具有潜在有益作用研究发现，粪便菌群移植后外周淋巴细胞亚群改变，恢复肠道菌群并缓解胃肠道疾病，提示粪便菌群移植可作为（200口-19的潜在治疗和康复干预手段［3237］COVID-19疾病消退后肠道微生物群失调的持续存在可能导致症状持续存在，因此需要了解肠道微生物如何参与炎症和COVID-19值得注意的是，目前尚不清楚COVID-19的炎症相关肠道微生物增殖是否在疾病发生发展中发挥积极作用，或者由于其他肠道微生物的消耗而机会性地繁殖［38］研究发现，COVID-19患者的肠道微生态失衡和出现“长新冠的风险息息相关［39］J长新冠的定义通常指C0VID-19感染相关的症状/体征持续3个月以上，并且无法用其他原因解释研究显示，76%的C0VID-19患者康复后6个月内出现至少1种症状，其中最常见的症状包括疲倦、记忆力差、脱发、焦虑和睡眠困难长新冠患者的肠道微生态异常，共生有益菌群明显减少，而条件致病菌则较多相反，没有“后遗症”的人肠道微生态则较丰富和多样化，与从未感染新冠病毒的人相似研究还发现，长新冠患者在年龄、性别、其他疾病、使用抗生素和抗病毒药物，以及感染新冠病毒的严重程度等多方面均与没有出现“后遗症患者没有差异，因此反映了肠道微生态失衡是导致长新冠的主要因素［39］。