最新：世界卫生组织真菌重点病原体清单要点解读

最新世界卫生组织真菌重点病原体清单要点解读随着高风险人群的不断扩大，侵袭性真菌病IFD发病率持续上升，包括免疫缺陷、慢性肺病、结核病、获得性免疫缺陷综合征、肿瘤等基础疾病患者，重症监护病房的重症患者以及服用免疫抑制剂的患者［1］o同时不断有新发现的高危人群，例如合并呼吸道病毒感染患者真菌共感染率明显升高且常导致严重后果一项多中心队列研究发现，重症流感患者19%合并侵袭性肺曲霉病，其中43%的患者无免疫功能损害的宿主因素［2-3］多项研究显示新型冠状病毒C0VID-19大流行期间，曲霉菌病、毛霉菌病和念珠菌血症的发病率明显升高，且死亡率明显升高2021年印度第二波COVID-19流行期间，鼻眶脑毛霉菌病爆发，致死率高达50%［4-12］很多情况下真菌感染由于缺少临床特异性和高质量的诊断方法，病原体很难在微生物学上得到证实，所以流行病原学数据少，且数据质量低导致对IFD的严重认识不足［13-14］世界卫生组织WHO于2022年制定了第1份真菌重点病原体清单WHOFPPL［15］列出最需要关注的真菌病原体并进行总结本研究通过介绍WHOFPPL、清单的应用、重点真菌病的描述来增加卫生工作者对IFD的认识和关注

1、WHOFPPLWHOFPPL的范围和制定目的WHOFPPL重点关注可引起急性或亚急性全身性真菌感染的真菌病原，存在耐药或治疗、管理困难，具有高死亡或发病风险的病原体目的

（1）促进对公共卫生造成最大威胁和/或认识严重不足的真菌病原的研究；

（2）确定研发重点事项，使投资的方向优先满足公共卫生需求，同时促进国际合作，研发新的及优化现有的诊疗方法；

（3）提高全球对真菌感染和抗真菌耐药性的认识和应对能力为决策者提供信息；

（4）监测抗真菌药物开发的流程WHOFPPL制定的流程和方法由于真菌感染流行病学复杂高危因素多，分布差异大，制定全球范围的真菌重点病原体清单是个很大的挑战[16-17]0WHO采用多准则决策分析方法（MCDA）MCDA的优势是可以结合多种标准、定性和定量证据以及专家的经验和意见综合分析首先，WHOFPPL顾问小组、WHO相关部门及地方办事处协商讨论后提体进行排序包括新隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌属、组织浆菌属、足分支菌、毛霉菌、镰刀菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、赛多抱子菌、多育节荚抱霉、球抱子菌、克柔假丝酵母、格特隐球菌、马尔尼菲篮状菌、耶氏肺抱子虫和副球抱子菌表1WHO真菌重点病原体的10条评估标准.定义和分级Table1TenassesMiientcriteriadeGnitionsandlevelsofWHO病发生的地雄够负担得起、无毒、可获得的一线治疗方案高:有C家评审的高质量指南且至少有一个疾病发生的地方隹够负担得起、无毒可获得的一线治疗方案同时对所有主要感染群体包括儿童均有具体建议_WHO TheWorldHealthOtpiiiifaiioti然后，通过离散选择实验DCE调查确定每个评估标准的权重，重点关注研发的需求由于问题的复杂性，最终，由WHO招募了来自全球376名真菌学专业的受访者参加调查，大限度减少偏差接下来使用较佳最差缩放BWS方法调查每种病原体的公共卫生重要性WHO最终邀请了49名真菌病学专家参加，将2项调查结果与系统文献综述相结合，得出一个综合排名清单

1.3最终的结果及重要发现通过最后的排名，WHOFPPL顾问小组将这19种真菌病原体划分为3个重点优先组紧急优先组Criticalgroup、高度优先组Highgroup、中等优先组Mediumgroup紧急优先组包括新隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白色念珠菌；高度优先组包括光滑念珠菌、组织浆菌属、足分支菌、毛霉菌、镰刀菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌；中等优先组赛多泡子菌、多育节荚抱霉、球抱子菌、克柔假丝酵母、格特隐球菌、马尔尼菲蓝状菌、耶氏肺抱子虫、副球抱子菌图1o图1世界卫生组织真菌重点病原体清单Figure1WorldHealthOi^anizaiionfungalpnnrity[laihogenslist通过DCE和BWS全球调查揭示了一些重要的发现首先，公共卫生重要性是排名的重要决定因素BWS调查的受访者更倾向于公共卫生重要性而不是研发需求，除了抗真菌耐药性外，疾病负担相关标准（包括死亡率、年发病率和发病率）在DCE调查中权重最高其次，在DCE调查中，受访者赋予抗真菌耐药性的权重最高第三，系统文献综述发现有关真菌感染负担和抗真菌耐药性的数据严重缺乏，缺乏高质量的实验室监测数据和与临床结果的联系；而且监测报告的敏感性非常不一致，很难在时间和地理区域之间进行比较其中来自中低收入国家的数据非常少真菌病原体的分布和流行病学在不同地区差异显著，有些病原全球分布，有些地方流行抗真菌耐药性也有很大差异因此，鼓励各区域和国家发布当地的真菌重点病原清单本次发布的清单中紧急优先组有新出现的真菌病原，如耳念珠菌，耳念珠菌是2009年才发现的，后来只是零星的病例报道，随后不断出现院内感染暴发，且对氟康嘤耐药率高，有的菌株多种抗真菌药同时耐药，成为〃超级真菌〃[18-19]用于IFD的抗真菌药物仅限于多烯类、唾类、棘白菌素类、喀咤类；但是抗真菌药物的广泛使用加速了所有抗真菌药物的耐药念珠菌是血流感染中最常见的真菌，研究监测发现非白色念珠菌对氟康嘤的耐药越来越多，耐嘤类药物的肺曲霉病比例也不断升高

[320];氟康嗖是比较便宜，且耐受性良好的抗真菌药，不断升高的耐药率，对人类健康构成了严重的威胁，尤其是中低发展中的国家因此白色念珠菌仍应占有紧急优先组的一席

2、WHOFPPL的应用和优先行动方向WHOFPPL目的是推动进一步的研究和政策干预，加强全球对真菌感染和抗真菌耐药性的应对能力为了达到这个目的，提出三大优先行动方向

（1）加强监测增强病原检测能力，评估发展的趋势；

（2）促进针对性的研发和创新:针对知识空白和需求未满足的领域；

（3）加强公共卫生干预措施:根据循证基础，预防和控制感染、抗真菌耐药性的出现监测为了填补有关疾病负担和抗真菌耐药性方面的知识空白，需要进一步提高真菌实验室检测能力，大规模收集临床敏感性数据及加强侵袭性真菌病知识教育及培训监测行动包括

（1）从真菌鉴定和药敏试验开始，建立真菌感染诊断能力并进行监测

（2）根据当地流行病学、环境、能力和需求，将重点真菌重点病原诊断纳入日常医疗服务，优先为真菌感染高风险人群提供诊断服务

（3）提高抗真菌管理能力，限制抗真菌药和抗生素的不恰当使用为实验室制定标准操作程序和算法，优化真菌感染的诊断提高院内感染暴发检测能力鼓励建设国家和国际层面的网络，参与全球和区域的合作监测计划

（4）利用流行病学实验室和临床监测数据以及其他卫生保健数据，评估IFD的负担和抗真菌耐药性

（5）从最重要的真菌病原体开始收集数据并根据区域、国家和地方的情况调整真菌重点病原体清单研发和创新目前真菌感染相关证据基础薄弱，大多数治疗指南是根据有限的证据和专家意见解决这个问题需要增加科研资金应用于重点项目、新的抗真菌药物研发和诊断方法的改进研发和创新行动包括

（1）优先资助对治疗重点真菌病原体有效的新型抗真菌药的研发；

（2）改进现有的治疗方法包括药代动力学、药效学和抗真菌药物监测优化联合用药，防止耐药提高疗效和减少毒性；

（3）支持开发重点病原体的新型、准确快速诊断方法，特别是在中低收入国家有可能广泛推广、负担得起的即时快速筛查效性和准确性优化和标准化当前的诊断模式，方便在地方、区域和全球范围内进行比较；

（5）建立公私伙伴关系和多国合作研究平台，支持开发新的抗真菌疗法和诊断方法公共卫生深入、细致地了解疾病负担动态（包括发病率、流行趋势、死亡率和患病率）以及重点病原体的耐药情况将有助于进行合理的干预很多时候，医疗卫生工作者并不熟悉真菌感染，这常常导致临床漏诊、误诊、治疗不当或延误因此需将真菌感染纳入医疗和公共卫生培训项目干预的措施包括

（1）将真菌疾病和FPPL纳入所有医学（临床）和公共卫生培训课程

（2）促进全球合作，加强IFD的预防和控制抗真菌耐药性的行动

（3）根据真菌疾病流行病学和当地情况改进现有的感染预防和控制措施

（4）通过抗真菌管理干预，合理使用抗真菌药物，制定循证治疗指南，并对结果的影响（生存期、住院时间、耐药发展等）进行评估

（5）制定对应的机制和政策，提供负担得起的诊断服务以便及早发现高危患者并提供适当、有效的治疗319种真菌重点病原体的简要描述以下为汇总的19种真菌重点病原体流行病学和诊治情况（表2）Table2Itmn|ili«nthr19unjuilprvtfiKMUI.通丽”・口AhKZNM.4«IWiSJMMH4K»«HI.HEWRttmw%i*m4HmMtM，tt.aert

4、小结与展望因为真菌感染明确病原诊断非常困难，而且很多医疗机构并没有诊断的条件和能力，所以对当地真菌重点病原流行病学及耐药情况进行调查研究非常重要，对指导早期经验性抗真菌治疗具有重要意义我国长期缺乏对侵袭性真菌感染的监测数据，北京协和医院徐英春教授一直从事病原微生物学研究，在他领导下全国真菌病监测网2019年开始运行，监测网数据显示临床以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌为最常见的病原菌白色念珠菌是最常见的念珠菌，但非白色念珠菌的比例逐年升高，且非白色念珠菌对嗖类的耐药率升高血培养白色念珠菌对氟康嘤、伏立康嘤的敏感率为85%左右，而热带念珠菌的敏感率只有55%[21-23];但现有的数据主要针对成人，而儿童的数据更少，迫切需要开展儿童真菌感染的研究尤其是通过全国多中心研究掌握侵袭性肺部真菌感染的发病规模、病原谱以及耐药情况等，提供基于医院的抗菌药物推荐方案作为所在医院临床抗真菌干预的策略，提高儿科临床诊疗能力参考文献略［紧急优先跳1rtut优先蛆1\中篝仇儿蒯1杀除锋的.——.公B金珠的・•垠加茎甫属心多育节臭瓶，w▲及分入前弟Mi*fft摹4色6姝Wi，•・■八更大银丝川”4♦金〃第s舒朴葭以前/热憎急■尔尼等H认A/近平肃金珠的♦氏腓H孑曲\X副球重子面17科ECl.rttK般HUtfefM・■MWMM.AMMftNMli»unMB•・E»4U的1“Qi.ait«*04f«U.BAMMftifeifisft«m…■MLNaF»U，）MMl乃・AKHMtAtuastiWLMIFiMMltftMl»1WtLM*，“串u-»*tiftwasqes—★与mwiff・!《■I・“W”©ivtif・***RtMmmk*.meimiqibas«haettAiiRsanmjt.it.ID“1H・”»tMBlUI21”r・Mt4Hn.KUttaisM41・m»・Mt«wtrtMaai^amanit.n■JMHAIH-tftS«tHm■削u”m*.am—JttlWHMMMk，贿1MI即用

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