最新：继发性中枢神经系统淋巴瘤治疗

最新继发性中枢神经系统淋巴瘤治疗继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（SCNSL）是指原发于全身，后播散累及CNS的淋巴瘤临床上包括三种不同的类型

（1）初诊时CNS受累与其他系统性病变同时出现（初治[TN]-SCNSL）;

（2）孤立性CNS复发（RI-SCNSL）；

（3）CNS复发伴系统性复发（RC-SCNSL）英国伦敦大学医院KateCwynarski教授发表了一篇综述，该综述聚焦最常见的CNSL病理亚型——弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）回顾了三种类型SCNSL治疗的相关文献并给出建议小编将主要内容整理如下PART01SCNSL的治疗方案SCNSL的治疗应根据患者的疾病情况（TN-SCNSL.RC-SCNSL或RI-SCNSL）、治疗史、是否适合接受治疗以及接受治疗的意愿选择方案由于缺乏比较SCNSL治疗方案的随机数据，其治疗主要基于单臂II期研究的结果（表1）对于较年轻的fit患者（通常年龄＜70岁），强化诱导治疗后进行巩固性大剂量（HD）化疗可获得最高的生存率维持剂量强度与改善患者的生存结局相关1TN-SCNSL的治疗方案IELSG42（MARIETTA）研究是一项国际单臂II期研究，是SCNSL领域最大的前瞻性研究，患者先接受三个周期的MATRix（甲氨蝶岭、阿糖胞苜、塞替派和利妥昔单抗）方案，随后接受三个周期的R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡粕和依托泊昔）方案联合鞘内（IT）化疗（在MATRix方案每个周期的第5天和R-ICE方案的第4天使用阿糖胞甘脂质体或三联疗法［甲氨蝶岭、阿糖胞甘和氢化可的松］）MATRix方案的使用根据针对原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的正LSG32研究达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者接受BCNU/TT（卡莫司汀/塞替派）-自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，近一半的患者（37/75）接受了ASCT意向性治疗（ITT）人群的2年总生存（OS）率为46%JN-SCNSL患者的2年无进展生存（PFS）率为71%一些老年患者可能对含MATRix方案的强化治疗耐受性较差关于MATRix方案的IELSG32和IELSG42研究排除了年龄＞70岁或470岁但体能状态（PS）差的患者一项国际真实世界研究探索了MATRix方案在年龄W78岁和PS评分0-4的PCNSL患者中的疗效，结果显示老年和/或PS差的患者的耐受性和生存结局较差因此一般不建议年龄＞70岁的患者使用MATRix方案一项小型的II期研究表明在老年（69-79岁）PCNSL患者中，不适合MATRix方案的患者可能对R-MTX-AraC（利妥昔单抗、甲氨蝶岭、两剂阿糖胞昔）方案耐受性更好，研究结果显示，接受白消安/TT-ASCT（塞替派10mg/kg）巩固治疗的ITT人群的2年PFS率达93%0虽然R-MTX-AraC方案似乎对系统性DLBCL有效（MARIETTA研究中43%的患者在接受两个周期的MATRix方案治疗后获得全身CR），但人们目前普遍更公认R-ICE方案有研究表明，老年复发/难治性（R/R）DLBCL患者（中位年龄76[70-87]岁）对减量R-ICE方案耐受性良好，Charlson合并症指数（CCI）22和＜2的患者的中位PFS分别为

11.7个月和

78.9个月R-CODOX-M/R-IVAC（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶岭/异环磷酰胺、依托泊苜和阿糖胞昔）方案治疗伯基特淋巴瘤和高危DLBCL为TN-SCNSL提供了一种强化CNS导向的、不进行ASCT的治疗选择一项II期研究探索了R-CODOX-M/R-IVAC方案在未经治疗的高危DLBCL患者中的疗效，结果表明，在不进行ASCT或全脑放疗（WBRT）巩固治疗的情况下被纳入的10例SCNSL患者的2年PFS率为70%然而，对于这一小型事后分析得出的数据应谨慎解读，并且应注意年龄50岁和PS2是治疗相关死亡率（TRM）和发病率的独立预测因素R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）方案联合HD-MTX（大剂量甲氨蝶岭）可能使某些TN-SCNSL患者获得持久缓解，但生存结局可能劣于采用强化治疗方案的患者因此，不适合接受强化治疗的患者可考虑使用该方案R-CHOP方案（或类似方案）联合IT化疗可为不适合接受含HD-MTX的治疗和CNSL局限于软脑膜的SCNSL患者提供短期缓解TN-SCNSL的治疗方案如图1所示TN-SCNSLClinicaltrialifavailableConsidersteroidpre-phase70andI70orMATRix-eligibleIMATRix*ineligibleASCTASCTeligibleineligible1stoption:MARIETTA*MATRix/R-ICE+BCNU/TTASCTHDMTXfit2ndoption r-codox-m/R-MTX-AraC/r-ivac***dose-adjustedR-ICE**+BCNU/TT空bR-chemoConsiderCAR-TcelltherapyatprogressionFIGURE1Treatmentalgorithmfortreatment-naivesecondarycentralnervoussystemlymphomaTN-SCNSL.Consider25%dosereductionincycleoneandbeyondifaged60years.ConsiderR-MTXpre-phaseconsiderdosereductions.…Maybeanalternativeifaged50yearsandperformancestatus2Ara-Ccytarabine;ASCTautologousstemcelltransplantation;BCNU/TTcannustincthiotepa;BSCbestsupportivecare;CARchimericantigenreceptor;HD-MTXhigh-dosemethotrexate^3g/m;ITintrathecal;LMleptomeningealdisease;MATRixmethotrexatecytarabinethiotepa.rituximab;MTXmethotrexate;R.rituximab;R-CHOPrituximabcyclophosphamidedoxorubicinvincristineprednisolone;R-CODOX--K4/R-IVAC.rituximabcyclophosphamidedoxorubicinvincristinecytarabinemethotrexateifbsfamideetoposide;R-ICErituximabifbsfamidecarboplatinetoposide.2RC-SCNSL的治疗方案RC-SCNSL患者的预后较差MARIETTA研究报告的28例RC-SCNSL患者的2年PFS率为14%这与该人群的其他研究结果一致既往有研究报告了接受TT-ASCT巩固治疗的患者的生存结局显著改善（2年PFS率为46%）MARIETTA研究中大多数患者没有接受ASCT患者的总缓解率（ORR）为46%RC-SCNSL的治疗必须考虑患者对强化治疗的适应性、预期疗效和患者的意愿姑息治疗可能更适合多数RC-SCNSL患者RC-SCNSL患者，包括化疗耐药的患者可考虑参加临床试验、接受放疗或新型疗法有研究表明，在诊断后12个月内复发的系统性DLBCL的二线治疗中与化疗和ASCT相比，lisocabtagenemaraleucel（CD19CAR-T细胞疗法）改善了患者的生存，但该研究仅纳入了少量RC-SCNSL患者RC-SCNSL的治疗方案如图2所示RC-SCNSLClinicaltrialifavailableConsidersteroidpre-phase70orMATRix-ineligibleASCTineligibleMARIETTA*IMATRix/R-ICEI♦.+BCNU/TTASCTR-MTX-AraC/Palliationdose-adjustedclinicaltrialR-ICE**+BCNU/TTASCTConsiderCAR-TcelltherapyatprogressionFIGURE2TreatmentalgorithmfbrrelapsedconcomitantsecondacentralnervoussystemlymphomaRC-SCNSLafterfirst-linetherapy“Consider25%dosereductionincycleoneandbeyondifaged60years.**ConsiderR-MTXpre-phaseconsiderdosereductions.Ara-Ccytarabine;ASCTautologousstemcelltransplantation;BCNU/TTcarmustinethiotepa;CARchimericantigenreceptor;HD-MTXhigh-dosemethotrexate3g/m2;MATRixmethotrexatecytarabinethioteparituximab;MTXmethotrexate;Rrituximab;R-CHOPrituximabcyclophosphamidedoxorubicinvincristineprednisolone;R-CODOX-M/R-IVACrituximabcyclophosphamidedoxorubicinvincristinecytarabinemethotrexateifbsfamideetoposide;R-ICErituximabifbsfamidecarboplatinetoposide.3RI-SCNSL的治疗方案RI-SCNSL患者的预后通常优于RC-SCNSL患者的预后一项回顾性研究结果显示，接受强化治疗的RI-SCNSL患者的2年PFS率为60%接受ASCT巩固治疗的患者的2年PFS率为70%在MARIETTA研究中，RI-SCNSL患者占20%N=152年PFS率为40%RC-SCNSL患者的2年PFS率为14%经MATRix方案治疗后缓解是独立预后因素，2个周期后患者的ORR为67%O因此，MATRix方案是RI-SCNSL有效的诱导方案，而R-ICE方案的作用尚不确定R-MTX-AraC方案可作为较低强度的治疗选择不适合接受强化治疗的患者还可考虑参加临床试验、接受放疗或新型疗法RI-SCNSL的治疗方案如图3所示RI-SCNSLClinicaltrialifavailableConsidersteroidpre-phase70andMATRix-eligibleASCTineligibleConsiderCAR-TcelltherapyatprogressionFIGURE3TreatmentalgorithmforrelapsedisolatedsecondarycentralnervoussystemlymphomaRI-SCNSL.*Considcr25%dosereductionincycleoneandbeyondifaged60years.**ConsiderR-MTXpre-phaseconsiderdosereductions.***Consideredasapalliativeapproachonacompassionateuseschemeorclinicaltrial.Ara-C»cytarabine;ASCTautologousstemcelltransplantation;BCNU/TTcarmustincthiotepa;BSCbestsupportivecare;BTKiBrutontyrosinekinaseinhibitor;CARchimericantigenreceptor;HD-MTXhigh-dosemethotrexate3g/m2;ITintrathecal;LMleptomeningealdisease;MATRixmethotrexatecytarabinethioteparituximab;MTXmethotrexate;Rrituximab;R-CHOPrituximabcyclophosphamidedoxorubicinvincristineprednisolone;R-CODOX-M/R-IVACrituximabcyclophosphamidedoxorubicinvincristinecytarabinemethotrexateifbsfamideetoposide;R-ICErituximabifbsfamidecarboplatinetoposide;WBRTwholebrainradiotherapy.PART02SCNSL的治疗建议所有SCNSL患者均应在专业的中心接受治疗（1B级）；如果有条件，应为所有SCNSL患者提供参加临床试验的机会（1A级）；确诊SCNSL后考虑进行类固醇预治疗（2B级）;对于老年或PS较差（ECOGPS22）的患者，在多药联合化疗之前可考虑使用R-MTX方案作为第一个周期的治疗以改善PS（2B级）;对于年龄＜70岁且适合接受ASCT的TN-SCNSL和RC-SCNSL患者可选择MAR正TTA〃方案（3个周期的MATRix方案诱导缓解，随后3个周期的R-ICE方案联合IT化疗）（1B级）;在4个周期的免疫化疗（MATRix方案±R-ICE方案）后达到CR或比较好的PR的患者可考虑进行BCNU/TT-ASCT以减轻治疗负担和限制性毒性（2B级）;对于年龄＜70岁且适合ASCT的RI-SCNSL患者可选择MARIETTA”方案（2B级）；或根据PCNSL方案，单独使用4个周期的MATRIX方案（2B级）；TN-SCNSL患者在开始接受MARIETTA中的MATRix方案之前，可以考虑使用一个或两个周期的R-CHOP方案以控制全身性疾病（3C级）；对于年龄＞60岁和/或PS差的患者可考虑在第一个周期的MATRix方案中减低阿糖胞甘的剂量（省略1-2剂阿糖胞甘）（2B级）；对于出现严重血液学毒性或感染性疾病（如中性粒细胞减少性脓毒症）的患者，可以考虑在后续使用MATRix方案时减低阿糖胞苗的剂量2B级）；对于年龄＜50岁、PS＜2且不适合接受ASCT的TN-SCNSL患者，可以考虑R-CODOX-M/R-IVAC方案作为MAR正TTA”方案的替代方案，但应注意的是该数据仅来源于系统性DLBCL的II期研究中的10例患者亚群:2B级）；对于不适合接受全剂量MATRix方案但适合接受ASCT的SCNSL患者（如年龄＞70岁的患者），可选择R-MTX-AraC方案（土剂量调整的R-ICE方案）（2C级）；对于不适合改良MATRix方案的TN-SCNSL患者，可考虑使用R-CHOP方案联合HD-MTX（2C级）；对于不适合接受HD-MTX和CNSL局限于软脑膜的TN-SCNSL患者，可选择R-CHOP方案联合IT化疗（2B级）；对于不适合接受强化治疗的患者，可考虑参加临床试验、接受最佳支持治疗（BSC）或姑息治疗（如IT化疗［CNSL局限于软脑膜］、WBRT［有CNS症状的疾病］）或使用新型药物（如布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂［BTKi］、免疫调节剂［IMiDs］）（如符合同情用药制度）（2C级）PART03总结SCNSL的治疗需要考虑疾病的特异性（TN-SCNSL、RI-SCNSL和RC-SCNSL），以患者为中心虽然一部分患者可以通过强化治疗治愈，但年龄较大、PS较差以及伴有复发的患者的临床需求仍未得到满足，未来仍需开展研究以进一步改善SCNSL患者的生存结局参考文献CwynarskiKCumminTOsborneWetal.Managementofsecondarycentralnervoussystemlymphoma［J］.BrJHaematol.2023Jan;200

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