最新：新型冠状病毒感染相关中枢神经系统病变

最新新型冠状病毒感染相关中枢神经系统病变摘要新型冠状病毒感染相关的神经系统病变临床表现多样，包括头痛、精神障碍、急性脑（膜）炎、急性播散性脑脊髓膜炎、吉兰-巴雷综合征、急性脑病，甚至急性（出血性）坏死性脑病等，可归因于多种潜在的病理生理机制，以细胞因子风暴、血管内皮损伤（包括血脑屏障）和缺氧缺血性损伤等为主，其严重程度决定了感染者的预后治疗以一般支持治疗及免疫调节为主临床医生需对患儿的脑功能障碍程度和预后进行监测、评估，并及时干预新型冠状病毒感染（coronavirusdisease2019COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2SARS-CoV-2）弓|起的多系统受累性疾病奥密克戎变异株流行以来，青少年、儿童和婴儿病例比例明显升高［1］由于疫苗接种覆盖率较低、抗病毒药物应用受限、病毒变异株特性以及免疫系统发育不健全等因素，儿童一直是SARS-CoV-2的易感人群，且肺外并发症如急性脑病和儿童多系统炎症综合征（multisysteminflammatorysyndromeMIS-C）等更为常见，奥密克戎变异株尤为突出2021年底，因奥密克戎变异株感染的南非儿童住院人数激增，Ledford［2］首次警示要重视其对儿童健康的威胁研究显示，约22%的儿童感染SARS-CoV-2后可出现神经系统症状，包括头痛、乏力、惊厥发作、嗅觉或味觉丧失等；约2%~7%的患儿出现神经系统并发症，如COVID-19相关急性脑病（acuteSARS-CoV2感染患儿中有8例

0.82%发生了缺血性卒中，其中包括1例新生儿，8例患儿中有7例存在其他已确定的卒中危险因素［19］即便如此在SARS-CoV-2大流行期间，仍应考虑对儿童卒中患者进行SARS-CoV-2检测4COVID-19相关严重神经系统并发症的预警指标当前，关于COVID-19相关严重神经系统并发症的预警指标还缺乏循证医学证据，但提示过度炎症反应的指标值得关注，包括超高热241℃;精神反应差、嗜睡、惊厥发作，尤其是惊厥发作间期存在意识障碍者，Glasgow评分W8分者尤应警惕；降钙素原、D-二聚体明显升高，纤维蛋白原降低；天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶升高；乳酸明显升高等临床医生发现SARS-CoV-2感染患儿出现以上情况时，应严密监测并及早干预，以改善预后5治疗对大多数COVID-19相关神经系统并发症的患儿而言，其预后良好，且多数无需特殊治疗而ANE进展迅猛病情凶险病死率可高达27%~70%存活者多遗留不同程度的神经系统后遗症，早期给予密切监护和干预可能有利于改善预后，故本文着重介绍COVID-19相关ANE的治疗COVID-19相关ANE的主要治疗包括抗病毒、控制发热、免疫调节、改善线粒体功能等，但儿童可选择的抗病毒治疗药物十分有限一般治疗对于ANE患者，应密切监测病情变化，加强监护积极控制体温，以免加重脑损伤，常用的降温方法包括药物降温，效果不佳者可予物理降温如降温毯、冰盐水灌肠等积极控制惊厥发作，应注意床旁持续脑电图监测，以及时发现非惊厥发作性癫痫持续状态，并可对治疗进行动态评估减轻脑水肿，避免和降低颅高压，常用药物包括甘露醇、高渗盐水等，同时注意维持循环稳定以保证脑灌注对于Glasgow评分48分或病情进展迅速者，建议及早气管插管机械通气，以保证氧供，避免因缺氧进一步加重脑损伤保持内环境稳定，密切监测血糖、生化、血气等，低龄儿童尤其注意避免低血糖的发生免疫调节治疗免疫调节治疗在ANE的治疗中非常重要尤其是RANBP2SCNIA或HLADRB1*0901等基因变异导致感染相关高炎症反应者，应早期给予免疫调节治疗糖皮质激素冲击治疗仍为ANE的首选治疗，严重脑病患者尤其是怀疑或诊断ANE者，应尽早予糖皮质激素冲击治疗常用药物为甲基强的松龙20〜30mg/kg冲击，单日最大量不超过1g/d连用3d然后根据病情酌情减停［20］静脉用丙种球蛋白也是临床较为常用的免疫调节药物，但关于其剂量、用法和临床疗效等尚缺乏循证医学证据临床经常采用的用法用量为2g/kg分1~2d使用［20］在ANE的发病机制中，细胞因子风暴发挥着重要作用，而IL-6为其中的关键因子，托珠单抗作为IL-6受体拮抗剂，其在ANE治疗中的重要性日益凸显2019年，Koh等［21］报道了3例早期应用托珠单抗治疗的ANE患儿预后良好且无严重不良反应2022年，Ho等［22］报道了1例急性SARS-CoV-2感染的11岁男性患儿出现眼肌麻痹、共济失调和失语，影像学提示双侧丘脑、脑干和小脑半球的肿胀和信号变化并诊断ANE明确；早期给予类固醇、静脉用丙种球蛋白和托珠单抗治疗后，神经系统症状明显改善Ho等认为早期使用托珠单抗可能是严重ANE的治疗手段之一但需要注意的是，当患儿肝脏转氨酶明显升高、中性粒细胞和（或）血小板计数减少时，托珠单抗应减量或慎用其他有报道采用血浆置换治疗ANE但缺乏循证医学证据，如合并急性肝功能衰竭者可积极使用改善线粒体功能，预防线粒体功能障碍，对于部分病例，早期尤其是发病24h内给予包括生物素、硫胺素、维生素B

6、左旋肉碱和辅酶Q10在内的线粒体鸡尾酒疗法，可能会降低ANE发病率和病死率尤其是与CPT2和hTHTR2基因变异相关的ANE[23-24]O总之，SARS-CoV-2可引起儿童和成人的中枢神经系统并发症，其临床表现多样，临床医生需对患儿的脑功能障碍程度和预后等进行监测、评估并及时干预除了早期发现并积极干预外，儿童应积极接种疫苗，避免流感和SARS-CoV-2感染，以减少C0VID-19相关中枢神经系统病变的发生encephalopathyAE）、脑炎、中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病、精神障碍等，有报道AE的发生率约为12%而神经系统疾病相关的病死率约为2%〜3%［3］英国一项全国性的前瞻性研究纳入了1334例C0VID-19患儿，其中51例（

3.8%）出现神经系统异常，约1/2符合MIS-C标准，常见神经系统病变诊断包括癫痫持续状态、脑炎、吉兰-巴雷综合征和急性脱髓鞘性病变等，MIS-C患儿更常出现中枢神经系统病变［4］本文将对C0VID-19相关中枢神经系统病变进行综述C0VID-19相关中枢神经系统病变的主要机制目前认为SARS-CoV-2所致的急性脑（膜）炎可能系病毒直接侵犯或病毒诱导的血脑屏障破坏所致而AE等则可能主要由代谢和（或）免疫紊乱引起的细胞因子风暴导致病毒直接侵犯可能途径包括经神经元逆行或顺行性播散以及血行播散SARS-CoV-2可能直接经外周神经末梢（嗅神经）通过跨突触传播而逆行侵犯中枢神经系统也可经迷走神经侵入但儿童缺乏相关证据，多数学者认为该途径并非儿童相关中枢神经系统病变的主要发病机制此外，也有学者认为病毒感染后可经血行播散并穿透血脑屏障而侵犯神经元致病，且可能系被感染的免疫细胞携带而致病毒播散哥伦比亚大学纽约长老会医院曾对41例C0VID-19患者的颅脑进行了病理学检查，结果发现所有病例均存在广泛或局部缺血缺氧性变化，伴大小不等的梗死灶，且较多病例存在出血灶；另可见到小胶质细胞活化的现象，伴小胶质细胞结节形成和噬神经细胞现象，以脑干多见；虽然多数病例脑组织中病毒核酸PCR检测结果呈阳性，但其水平极低，且经RNAscope®和免疫组织化学未检测到大脑中的病毒RNA或蛋白［5］因此笔者认为，虽然SARS-CoV-2感染者的脑组织中可检测到病毒核酸，但因其水平极低，上述病理现象并非病毒感染直接导致，更可能是全身炎症反应引起，而局部或广泛的缺血缺氧可能具有协同作用赫尔辛基大学也曾对4例COVID-19患者进行了颅脑病理学检查，结果发现所有患者均无脑炎或脑膜炎的征象，但存在严重的缺血性损伤，以白质和深部灰质最为明显；同时存在血管周围白质损伤，并可见巨噬细胞吞噬髓磷脂现象；研究者也进行了脑组织病毒核酸PCR和免疫组织化学分析并无阳性发现，但嗅觉上皮、嗅球和脑干等处明确存在SARS-CoV-2［6］病毒间接效应目前多数学者认为，SARS-CoV-2导致中枢神经系统病变的主要机制为免疫介导损伤，即病毒间接效应SARS-CoV-2可诱导CD4+细胞激活巨噬细胞等产生包括白细胞介素interleukin』L-

6、IL-邛、肿瘤坏死因子、Y-干扰素interferonINF-y在内的细胞因子，引起细胞因子风暴并产生相关损伤细胞因子升高与成人和儿童的COVID-19严重程度和神经功能障碍相关［7-8］此外，细胞因子风暴还可损害血脑屏障血管内皮细胞诱发免疫反应，使得机体对病毒的防御能力减弱；SARS-CoV-2还可破坏胆碱能抗炎反射活性，触发神经支配组织发生过度免疫反应，可导致SARS-CoV-2相关脑病或脑炎的发生Guasp等［9］评估了60例感染SARS-CoV-2并累及神经系统病例，并随访18个月，结果发现，与健康对照组相比，COVID-19累及神经系统者血清和脑脊液中的IL-

18、IL-

6、IL-8等细胞因子均显著升高；COVID-19相关脑病或脑炎患者脑脊液和血清中的细胞因子谱有所不同，如巨噬细胞趋化蛋白1仅在脑脊液中升高，而IL-

10、IL-1受体拮抗剂、IFN-y诱导蛋白10等仅在血清中升高，但二者之间并无明显相关性该证据提示SARS-CoV-2感染引起炎症反应可能破坏血脑屏障，且急性期脑脊液中神经元损伤标记物如神经丝轻链蛋白等的升高提示长期预后较差除此之外，缺氧缺血性脑损伤、颅脑内的蛋白与SARS-CoV-2蛋白的相互作用等也可进一步加重脑损伤2儿童易感因素儿童对SARS-CoV-2易感的主要原因包括

（1）免疫系统发育不成熟儿童年龄越小，SARS-CoV-2感染致严重肺外疾病的比例越高有研究发现接种疫苗后，奥密克戎变异株的中和抗体滴度显著低于第一代或第二代变异株，儿童体内抗体滴度低、病毒载量高、过度炎症反应和免疫系统发育不成熟等，均使得该人群容易发生严重肺外疾病2与代谢紊乱相关的过度炎症反应，如线粒体功能障碍所致⑶遗传因素目前已知RANBP2基因突变与儿童急性坏死性脑病acutenecrotizingencephalopathyANE的发生相关，且可能导致ANE的反复发作；在日本，HLA基因型DRB1*09:01DQB1W3:03与ANE的发生相关；部分与代谢或免疫相关的基因，如神经元钠通道odSCNIA、肉碱棕植］酰转移酶UCPT

2、人硫胺素转运体2hTHTR2等也与SARS-CoV-2感染后的ANE相关3临床表现SARS-CoV-2引起的中枢神经系统病变临床表现多样，且与预后、住院费用、ICU住院时间等相关Antoon等［10］对2020年3月至2022年3月从52家儿童医院出院的15137例2个月~18岁COVID-19患儿进行了横断面研究，其中1060例

7.0%存在神经系统并发症，以热性惊厥

3.9%、非惊厥性癫痫

2.3%和脑病

2.2%最为多见；与无神经系统并发症的患儿相比，存在神经系统并发症患儿的住院时间、ICU入住率、ICU住院时间、30d再入院率、死亡风险和住院费用更高由此可见，COVID-19住院患儿的神经系统并发症较为常见，且与预后不良相关美国一项大型、基于登记注册的1695例SARS-CoV-2阳性的COVID-19或MIS-C住院儿童和青少年的研究发现22%365例存在神经系统受累其中12%43例发生了危及生命的神经系统疾病，如严重脑病、卒中、中枢神经系统感染/脱髓鞘、吉兰-巴雷综合征和急性暴发性脑水肿等；与无危及生命情况的患儿相比，存在危及生命的神经系统疾病者中性粒细胞比例显著高于淋巴细胞比例，D-二聚体也更高；43例患者中，17例存活者在出院时出现新的神经系统功能障碍，11例（26%冼亡［3］一般表现SARS-CoV-2感染可导致头痛、头晕、意识障碍、乏力等非特异性表现，尤其是新生儿，可能仅表现为哭闹、嗜睡等对儿童C0VID-19的荟萃分析显示，3707例受访患儿中，

16.7%存在非特异性神经症状［11］SARS-CoV-2还可引起急性神经精神障碍，包括性格、行为、认知或意识的改变一项英国的全国性监测发现125例COVID-19患者中，39例（31%）出现急性神经精神障碍，其中23例符合精神病诊断标准［12］ICU重症COVID-19患者中，约84%出现澹妄，伴急性注意力、意识和认知障碍，远高于既往报道的

16.5%的ICU澹妄发生率还有研究认为急性神经精神障碍是机械通气和病死率的有力预测因子，因此精神状态的相关检查可能需要纳入COVID-19的医学评估意大利迈耶儿童医院的一项回顾性研究将122例患儿分为COVID-19组（95例）和MIS-C组（27例），COVID-19组中

67.4%的患儿出现意识障碍，

18.9%出现头痛，

16.8%有癫痫发作3例诊断为动脉缺血性卒中1例吉兰-巴雷综合征；而MIS-C组中约70%出现意识障碍，出现行为改变和情绪失常的患儿各占20%［13］o临床医生应重视COVID-19和（或）MIS-C患儿的神经精神症状评估癫痫发作C0VID-19还易导致癫痫发作，且年长儿并不少见，可能原因包括高热和SARS-CoV-2破坏血脑屏障后渗透调节功能受损，使癫痫发作的易感性增加；促炎细胞因子进入中枢神经系统或小胶质细胞、星形胶质细胞产生细胞因子破坏血脑屏障；谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性递质水平升高，而抑制性神经递质Y-氨基丁酸水平下降，加之电解质紊乱和低氧血症等均可增加痫样放电的可能性日本的一项单中心回顾性观察研究中，研究者按照发病时间将18岁以下门诊和住院患儿分为奥密克戎时代组和奥密克戎时代前组两组患儿既往惊厥发作史差异无统计学意义，结果发现在发热患儿中，奥密克戎时代组的C0VID-19患儿惊厥发生率显著高于奥密克戎时代前组

14.6%比

1.7%P

0.001;无论是否发热，奥密克戎时代组的惊厥发生率都显著高于奥密克戎时代前组

13.5%比

1.3%P0001且奥密克戎时代组中1/3的患儿年龄5岁［14］脑炎和脑膜炎可以是C0VID-19的首发表现值得注意的是，在C0VID-19所致肺炎和脑膜炎患者中可能存在细菌和病毒的共感如脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌等，有可能导致误诊笔者所在单位就曾收治C0VID-19合并大肠埃希菌化脓性脑膜炎的病例有成人研究报道，多数病例在SARS-CoV-2感染后1周左右出现神经系统症状，包括意识障碍

59.38%、癫痫发作

21.88%、澹妄

18.75%和头痛

18.70%等；极少数病例可在脑脊液或脑组织中发现病毒核酸或抗体阳性［15］就目前的研究报道来看，病毒直接感染的证据十分有限，因此笔者认为脑（膜）炎的诊断尚需商榷AESARS-CoV-2还可导致AE的发生多见于严重感染者严重者可发生ANE或急性出血性坏死性脑病，其影像学特征与流感病毒相关脑病类似，常以高热或超高热、惊厥发作及进行性意识障碍为主要表现，严重者可短期内进入脑功能衰竭并死亡Lin等［16］报道了我国台湾地区在2022年4月至6月死亡的6例SARS-CoV-2感染患儿所有患儿均有发热、意识障碍和癫痫发作，且早期即出现休克；4例为癫痫持续状态，从发热到出现神经系统症状的时间为12h~3d从出现神经系统症状到发生脑疝的时间为0~39h;5例迅速进入多脏器功能衰竭和弥散性血管内凝血，3例进展为急性呼吸窘迫综合征；6例患儿的影像学均呈暴发性脑水肿表现，发病最初3d的炎症生物标记物如IL-

6、铁蛋白、D-二聚体和乳酸脱氢酶等均显著升高，支持过度炎症反应的重要病理生理机制Tso等［17］采集了我国香港所有公立医院住院CDARS数据库数据，比较0~11岁儿童感染奥密克戎BA.2型（2022年2月5日至2月28日，n=1144）、流感病毒和副流感病毒（2015年1月1日至2019年12月31日，分别为32至2和16423例）患儿的结局结果发现，奥密克戎流行期间，1144例患儿中，2例死亡（

0.2%）21例

1.8%需入住PICU，死亡及入住PICU的风险显著高于流感病毒校正后RR=

2.195%CI

1.3-

3.3P=

0.001;奥密克戎出现神经系统并发症如癫痫发作、热性惊厥、脑炎或脑病等的比例为

15.0%显著高于流感病毒和副流感病毒校正后RR=

2.095%CI

1.5-

2.6P

0.001这表明奥密克戎BA.2变异株可能比流感病毒和副流感病毒更具嗜神经性急性播散性脑脊髓炎COVID-19可引起急性播散性脑脊髓炎有学者对2021年1月之前发表的成人COVID-19相关脑炎、脑膜脑炎、AE和急性播散性脑脊髓炎的病例报道进行了系统回顾J82例脑炎109例，脑膜脑炎26例，急性播散性脑脊髓炎35例，急性坏死性/出血性脑病12例均出现精神状态改变表现为意识障碍或心理/认知功能下降，其他包括癫痫、脑神经症状、运动和反射异常等；头颅核磁共振和脑电图异常者分别占

78.0%和

93.2%二者可作为评估COVID-19相关神经系统损伤的重要工具；所有病例中，仅13例的脑脊液检测到SARS-CoV-2病毒颗粒，因此作者认为免疫介导或自身免疫反应在神经系统病变中发挥了重要作用［18］脑卒中与成人相比，儿童脑卒中是SARS-CoV-2感染的罕见神经系统并发症-项61家收治儿童卒中的国际机构参与的研究发现，42个中心的971例。