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最新:中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（完整版）根据2021年国家统计局公布的第七次全国人口普查数据，我国之60岁人口为26402万人，占总人口的
18.70%，与2010年相比上升
5.44%人口老龄化程度进一步加深老年人是2型糖尿病的高发群体，老年糖尿病指年龄260岁的糖尿病患者（包括60岁前诊断X按照美国糖尿病学会的诊断标准2017年我国60~69岁者的糖尿病患病率为
28.8%95%CI:
26.5%~
31.3%）70岁者的患病率为
31.8%95%:
28.8%~
35.1%）均显著高于中青年人［1L由于增龄等各种病理生理因素，老年糖尿病患者的处理原则、方法与中青年人明显不同，需更加强调个体化与整体性、有效性和安全性的结合胰岛素抵抗（insulinresistanceIR）在2型糖尿病的发病过程中起重要的作用，也是糖尿病治疗的靶点，老年糖尿病患者中IR现象更为常见且处理复杂目前国内尚缺乏专门针对老年2型糖尿病群体IR问题的统一意见，临床医生对其IR的诊疗也缺乏充分的认识中国老年医学学会内分泌代谢分会牵头组织内分泌专家，在查阅文献及参考其他相关指南基础上，针对目前老年2型糖尿病患者IR诊疗实践中的常见问题与困惑编制《中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版）》（简称本共识），以解决临床问题为导向，以循证医学为依据，旨在为临床医务工作者提供切实可行的指导意见，以期对老年2型糖尿病患者IR的早期预防、精准识别和有效干预提供参考，以改善患者预后QUICKI及胰岛素活性指数insulinactivityindexIAI等基于糖负荷后血糖与胰岛素水平来判断胰岛素敏感性的方法有静脉葡萄糖负荷后的微小模型技术minimal-modeltechnologyMMT\口服葡萄糖负荷后的全身胰岛素敏感系数［insulinsensitivityindexISI;也称为Matsuda系数松田系数］等上述间接的评估方法在应用时需要注意以下问题1由于胰岛素测定方法没有标准化，目标人群存在各种人口学差异，各个地区及实验室应建立自己的诊断切点2用公式计算时要注意胰岛素的计量单位，推荐的转换公式1mU/L=
6.0pmol/L［48L3如果使用了钠-葡萄糖共转运蛋白2sodium-glucosecotransporter2SGLT2抑制剂，由于尿糖排泄增加，血糖与胰岛素的平衡模式发生了改变，所以上述测定方法需用尿糖排泄量进行校正［4914由于胰岛0细胞功能障碍的存在，血清胰岛素水平会相应下降，故上述公式在应用时会低估IR的情况各种常见胰岛素敏感性评估方法的原理、优势与局限性、诊断阈值等详见表2点击文末〃阅读原文0二人体测量学的评估方法人体测量学是临床上容易操作的评估IR的方法.体重指数bodymassindexBMI:是衡量全身肥胖的常用指标普通人群BMI
18.5~
24.0kg/m2为正常对中国老年男性的研究表明，BMI＞
24.0kg/m2可用于该类人群的肥胖、IR及心血管危险因素聚集的评定切点[641也有研究表明，中国＞40岁人群预测代谢综合征BMI的最佳切点为男性
26.0kg/m
2、女性
25.0kg/m2[65BMI不能区分瘦体重/脂肪比例，不能判断蛋白质营养不良及内脏脂肪沉积程度，对卧床等情况下测量身高及体重困难的老年人不能实施研究表明，随着年龄的增加BMI在老年人中有逐渐下降的趋势，而腹部内脏脂肪没有减少[661所以用于评估老年人肥胖及IR时，可将BMI与其他测量学指标结合使用.腰围、腰臀比是衡量脂肪在腹部蓄积程度最简单、实用的指标腰围测量时受试者取站立位，双足分开25〜40cm平稳呼吸时测量一般取肋骨最下缘和骼骨上缘之间的中点水平[67L《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》指出，腹型肥胖与代谢综合征诊断的腰围切点为男性290cm、女性285cm
[68];国际糖尿病联盟的腹型肥胖标准则为男性290cm、女性280cm[69L一项针对＞40岁人群的研究表明，我国中老年人群中诊断代谢综合征的腰围最佳切点男性为
91.1cm、女性为
83.8cm
[70]比较接近中华医学会糖尿病学分会的标准[68臀围的测定方法是绕统部左右大转子骨的尖端1周，腰臀比二腰围（cm）/臀围（cm）一般保留到小数点后2位WHO建议男性
20.
90、女性
20.85即为中心型肥胖.颈围由于老年人腹壁皮肤松弛、脂肪下移，有时准确测量腰围较为困难，目前有用颈围测量来评估体内脂肪沉积的情况颈围可以评估上身皮下脂肪的含量与睡眠呼吸暂停综合征、IR、代谢综合征及其各组分相关[71L测量时取垂直端坐位，平视前方，平静呼吸，使用软皮尺紧贴受检者喉结下缘，水平测量颈周径，精确到
0.1cm男性颈围随年龄增大而减小，女性则相反一项包括2092名中国社区老年人平均年龄72岁的横断面研究显示，颈围的大小与代谢综合征密切相关，与BMI及腰围等有很好的相关性诊断代谢综合征和肥胖的最佳颈围截断点均为男性38cm、女性35cm[721上述结果与2型糖尿病患者用颈围预测代谢综合征的切点相似[73L另一项针对老年人群的研究结果则显示男性＞
36.9cm、女性＞
31.8cm颈围可预测中心性肥胖[741观察时的不同年龄、测量方法的准确性均可能影响诊断切点的确立三生化指标与人体测量学指标相结合的评估方法.脂代谢指标及人体测量学评估由于IR常伴有脂质代谢异常及内脏脂肪沉积，新型的体脂评估指标脂质蓄积产物lipidaccumulationproductLAP
[75]及内脏脂肪指数visceraladiposityindexVAI
[76]可较好地反映内脏脂肪的积蓄程度，预测代谢综合征及心血管疾病的发生风险公式如下1LAP男=[WCcm-65]xxTGmmol/L2LAP女=[WCcm-58]xxTGmmol/L3VAI男性={WCcm/[
39.68+
1.88xBMIkg/m2]}x[TGmmol/L/
1.03]x[131/HDL＜mmol/L]4VAI女性={WCcm/[
39.58+
1.88xBMIkg/m2]}x[TGmmol/
0.81]x[
1.52/HDLmmol/L]注:WC腰围;TG甘油三酯；LAP脂质蓄积产物；VAI内脏脂肪指数；BMI体重指数；HDL-C高密度脂蛋白胆固醇中国老年男性及绝经期后女性用上述指标诊断代谢综合征均优于BMI评估[77LLAP预测糖尿病和高脂血症的受试者工作特征曲线receiveroperatorcharacteristiccurveROC最佳切点为
30.60和
36.84;VAI预测糖尿病和高脂血症的ROC最佳切点为
1.95和
2.26
[78]由于年龄、性别和种族等差异，LAP、VAI针对不同疾病的诊断切点需进一步行多中心研究验证.血糖控制水平等临床指标结合人体测量学评估葡萄糖毒性会增加IR故有一些胰岛素敏感性评估指数增加了糖化血红蛋白glycosylatedhemoglobinHbA1c等参数如估算的葡萄糖处置率estimatedglucosedisposalrateeGDR
[79]及估算的胰岛素敏感性estimatedinsulinsensitivityelS
[80]等计算公式如下:eGDR=
24.31-
12.22xWHR-
3.29xHTN-
0.57xHbA1c%logelS=
4.64725-
0.02032x腰围cm-
0.09779xHbA1c%-
0.00235x甘油三酯mg/dl（注eGDR葡萄糖处置率；elS估算的胰岛素敏感性；WHR腰臀比;HTN高血压家族史，有为1没有为0；HbA1c糖化血红蛋白）在1型糖尿病患者eGDR
6.4mgkg-1-min-1时，糖尿病微血管并发症风险明显增加，eGDR234mg-kg-1-min-1时，大血管并发症明显增加[811推荐5可以根据不同目的选择不同的判断IR方法科研中首选HEC技术临床中可以选择HOMA-IR、H0MA2-IR.Matsuda系数等，但是需要根据各自实验室测定方法及参考人群建立的正常参考值范围目前上述方法评估老年糖尿病患者IR的切点尚无可靠的循证医学证据支持（证据质量等级B推荐强度口\推荐6可以用BMI、腰围与腰臀围比等人体测量学方法进行简易IR评估但对于BMI正常的老年患者，应结合其他反映内脏脂肪沉积、脂代谢紊乱及糖毒性的指标，进行综合考虑（证据质量等级B，推荐强度I\
五、老年2型糖尿病患者IR的干预措施将医学营养治疗、运动疗法、药物治疗等综合干预手段相结合，加强老年患者体重管理、扬长避短选择合适的药物、强调个性化”处理，是减轻老年患者IR的重要原则-生活方式干预与青年人糖尿病患者不同，合并IR的2型老年糖尿病患者生活方式干预的目的更应该强调减轻内脏脂肪沉积、增加肌肉容积增肌、合理控制体重、避免矫枉过正、保证生理机能、提高生命质量对于肥胖的老年2型糖尿病患者，应在逐渐改变饮食习惯、减少总摄入量的基础上，实现循序渐进减少体重5%~7%
[82]结合运动疗法，改善脂肪/肌肉比例，实现‘减脂与增肌相结合
1.医学营养治疗控制总热量是肥胖糖尿病患者减轻体重和改善IR的重要措施
[83]需要注意的是，老年人减重应配合运动治疗，以达到在减重的同时肌肉量不变或增加的目的目前尚无大型的前瞻性研究来确定老年糖尿病患者每日合适的摄入总热量，因此仍采用普通糖尿病人群的标准即根据理想体重20~30kcal-kg-1-d-1或女性1200-1500kcal/d.男性1500-1800kcal/d
[84]充足的蛋白质摄入能保持老年患者的肌肉量，改善IR尤其是富含必需氨基酸的优质蛋白更为有效老年人gkg-1-d-1的蛋白质摄入量是必需的，即使是合并糖尿病肾病的老年糖尿病患者，膳食蛋白质摄入量也不应该＜
0.8g.kg-1-d-10对于合并肌少症的老年患者，每餐均匀摄入25-30g蛋白质可最大程度地刺激肌肉蛋白的合成[851大豆蛋白等优质植物蛋白能改善胰岛素敏感性
[86]可作为蛋白质来源的优先选择老年人摄入碳水化合物时应考虑血糖指数glycemicindexGI对IR的影响高GI的食物往往会促发餐后高血糖和高胰岛素血症，加重IR而进食低GIGI＜55食物如豆类、燕麦、大麦、意大利面和蒸谷米的升高血糖和促进胰岛素分泌的作用较弱，有降低HbA1c和低密度脂蛋白胆固醇的作用［87L老年人应增加膳食纤维的摄入量，每千卡热量最少有14g膳食纤维［881麦瑟等不溶性纤维有缓解老年人便秘的作用，而燕麦、大麦、黑麦等含有的可溶性纤维有助于减弱餐后血糖和胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性［89L建议老年人膳食纤维摄入量的增加应循序渐进，并应注意增加液体的摄入量老年人应严格控制脂肪摄入量，脂肪酸与胆固醇供能比例应＜30%其中饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸的供能比均应＜10%剩余部分由单不饱和脂肪酸提供约为10%~15%I901生酮饮食不适合老年糖尿病患者［91］0目前缺乏大样本前瞻性研究证明微量元素补充对没有潜在营养素缺乏风险的糖尿病患者有益，但老年、严格素食者和限制热量饮食者可能会从补充多种维生素制剂中受益［92］如高钙和高乳制品摄入量可降低中老年女性代谢综合征的患病率［93L但是不提倡单纯全营养补充，尽管这种补充可以提高营养不良患者的体重，但不能增加骨骼肌质量，相应的体重增长主要来自体脂肪量的增加，造成内脏脂肪过度蓄积等潜在风险［
9412.运动疗法每周＞150min的中等强度有氧运动可以达到有临床意义的体重减轻，但是对于增加肌肉含量的作用不大［95L老年患者进行抗阻训练能更好地促进肌肉糖原合成，提高肌肉质量，改善IR从而在血压、心肺健康、血糖和血脂控制方面提供额外的益处可将向心抗阻锻练（如慢速提起和放下重物）、爆发力抗阻锻练（如快速提起重物）及离心抗阻锻练（如脚踏车训练）相结合，既能增加肌肉量，又能提高活动能力，预防运动损伤和促进损伤康复耐力锻练（如游泳或慢跑等）可以增加肌肉组织线粒体密度、提高肌肉内葡萄糖转运蛋白4的表达、增强肌糖原合酶途径，从而改善胰岛素敏感性和血糖控制，适合于老年人［961要适当调整耐力锻练、有氧锻练和抗阻锻练的时间比例，以达到增肌效果建议在增肌阶段，抗阻运动的频率为2~3次/周，同时进行的耐力有氧锻练时间不宜过长老年2型糖尿病患者通过运动锻炼改善IR时应遵循个体化原则，结合既往运动方式、目前心肺功能、关节健康状况等情况选择适合的锻练方式循序渐进运动过程中要注意运动安全，避免跌倒、骨折等运动损伤推荐7医学营养治疗是减轻肥胖老年患者IR的重要途径控制总热量有助于减轻体重，而适度增加蛋白质的摄入，特别是优质蛋白的摄入则能避免减重过程中的肌肉损失，改善IR（证据质量等级B推荐强度IX推荐8合理的运动锻炼能够增加肌肉数量和改善肌肉质量，是实现减脂、增肌的重要手段，运动处方应遵循个体化、有效、安全的原则证据质量等级B推荐强度I二药物治疗随着对糖尿病发生病理生理改变的认识逐渐深入，降糖药的种类在不断增加理论上说，有效的降糖药物都能通过降糖、减轻葡萄糖毒性来增加胰岛素敏感性具有改善胰岛素抵抗作用的药物作用机制及使用注意事项如下
1.胰岛素增敏剂1睡烷二酮类thiazolidinedioneTZD:包括罗格列酮和叱格列酮，主要作用机制为激活过氧化物酶体增殖物激活受体7peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammaPPARy\PPARy在全身组织中的分布广泛，特别是脂肪组织分布最多TZD药物通过调控一系列靶基因转录，如脂肪酸转运蛋白、磷脂酰肌醇-3-激酶、葡萄糖转运蛋白4等来提高胰岛素敏感性，发挥降糖作用另外，其促进脂肪细胞的分化，减少炎症因子表达，促进脂联素受体表达，减少瘦素分泌等机制也能改善IRo多个随机对照研究表明TZD药物可降低HOMA-IR或者血清胰岛素水平[9798L上述机制使TZD药物能降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险［99100］，其中叱格列酮可减少合并IR的高危人群心血管事件［381罗格列酮的心血管事件结局研究比较具有争议性，研究结果并不支持罗格列酮在心血管事件方面获益［101102两种TZD药物大血管事件结局不同的原因可能是其对血脂谱的影响不尽相同，叱格列酮能升高高密度脂蛋白胆固醇和降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，而罗格列酮未发现此类结果［1031其原因可能为，虽然两种TZD药物都是弱的PPAR-畸攵动剂但是毗格列酮激活PPAR-ofl勺效力几乎是罗格列酮的10倍［1041TZD药物的不良反应主要是增加水钠潴留和脂肪沉积，造成水肿、贫血、心脏容量负荷增加和体重增加尽管相较于对照组，雷米普利及罗格列酮减少糖尿病发生diabetesreductionassessmentwithramiprilandrosiglitazonemedicationDREAM研究、卒中后IR干预insulinresistanceinterventionafterstrokeIRIS研究、口比格列酮治疗大血管事件前瞻性临床研究prospectivepioglitazoneclinicaltrialinmacrovasculareventsPROactive中使用TZD药物患者的体重均明显增加，但是均证明了TZD药物有明确的减轻IR的作用，提示此类药物其他途径的胰岛素增敏作用削弱了体重增加的不利影响心力衰竭心衰是使用TZD药物的重要顾虑，对使用TZD药物的老年患者要仔细评估心脏功能，对于合并心衰及既往心肌梗死的患者应禁用IRIS研究中，通过调整药物剂量、进行密切临床观察，叱格列酮没有增加心衰住院率除外有既往心肌梗死病史患者［10512019年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学会的《糖尿病综合管理共同声明》指出，叱格列酮30mg联共识中推荐意见的证据分级和推荐强度按照GRADE标准
[2]表11
一、IR的定义及老年IR的流行病学根据Reaven
[3]提出的概念，IR指在稳态条件下机体对相应浓度胰岛素的生物学反应低于正常水平，即不能像正常个体一样处理葡萄糖，包括肌肉、脂肪及肝脏摄取葡萄糖的能力下降和肝脏的葡萄糖输出能力增加IR常伴有高胰岛素血症，后者是代谢综合征的发病基础，可进一步引起糖、脂、尿酸等代谢障碍，促进慢性炎症及高凝状态的发生，加速动脉粥样硬化性心血管疾病atheroscleroticcardiovasculardiseaseASCVD\慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病nonalcoholicfattyliverdiseaseNAFLD等疾病的形成目前我国缺乏大规模多中心老年人群IR的流行病学资料一项针对5010例河北地区60~70岁常住居民的调查结果显示JR的患病率为
24.3%41北京与上海地区＞60岁体检人群IR的患病率为分别为
48.7%及
50.5%[56L南京市鼓楼区＞40岁7523名社区自然人群IR的患病率为
53.0%7L在各种代谢性疾病中，IR的患病率进一步增高，并与心血管疾病的发生密切相关[8L上述流行病学调查诊断IR均是根据稳态模型评估的胰岛素抵抗homeostasismodelassessmentofinsulinresistanceHOMA-IR指数来进行，尽管诊断切点不尽相同，但结果均提示我国老年人的IR患病率高，需给予高度重视推荐1老年人普遍存在IR在老年2型糖尿病患者的诊疗过程中需要重视证据质量等级B，推荐强度IX合SGLT2抑制剂可降低水肿等不良事件的发生率［106LTZD药物的使用与骨折风险增加相关，其原因可能为激活成破骨细胞中的PPARy后促进骨吸收，促进成骨细胞脂肪化，加重骨质疏松［107L对合并严重骨质疏松症的老年糖尿病患者，应慎用TZD药物，特别是罗格列酮观察性队列研究、群体研究及Meta分析关于叱格列酮与膀胱癌风险的结论不尽相同，大多数研究不支持其增加膀胱癌风险的结论［108109］0美国食品药品监督管理局仍建议有膀胱癌病史和血尿的患者禁用叱格列酮2全PPAR激动剂西格列他钠是近期上市的全PPAR激动剂，能同时激活PPAR的3个亚型，在增加胰岛素敏感性、降低血糖的同时能降低甘油三酯与游离脂肪酸水平［110L有研究表明在＜65岁和265岁人群中，该药物的药代动力学差异无统计学意义［111L此类药物尚缺乏大型临床试验验证其对IR导致的大血管病变等相关终点结局的影响西格列他钠的不良反应与TZD药物相似，主要为体重增加和水肿等用法为32-48mg、1次/d口服
2.二甲双服:是众多国内外指南推荐的治疗2型糖尿病的首选降糖药物，具有良好的单药/联合控糖疗效和安全性证据以及明确的心血管预防作用等临床证据，对老年患者亦是如此
[112]二甲双服通过AMP激活的蛋白激酶途径增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性促进胰岛素介导的糖原合成以及葡萄糖转运蛋白4的表达在脂肪组织中，二甲双服能促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解，通过降低脂毒性来间接改善IR减轻体重[1131同时，二甲双服能够通过调整肠道微生物群组分布、降低血清内毒素水平和阻断核转录因子B通道提高胰岛素敏感性
[114]o多个研究表明，二甲双服治疗能够明显改善肥胖患者的HOMA-IR[115116L老龄不是使用二甲双服的禁忌证，但对于肾功能受损的老年患者，需注意监测肾功能，并随之调整用药剂量二甲双服禁用于估算的肾小球滤过率estimatedglomerularfiltrationratezeGFR45ml-min-
11.73m2-1的患者zeGFR45-60mlmin-
11.73m2-1者二甲双服应该减量对于已经使用二甲双服的老年糖尿病患者如eGFR下降到30mhmin-1-
1.73m2-1则应停用二甲双服禁用于急性和不稳定性心力衰竭的患者，如果肾功能正常，二甲双肌可用于病情稳定的慢性充血性心衰患者二甲双服的常见不良反应为腹泻、恶心等胃肠道反应小剂量开始、逐渐增加剂量或者改用二甲双服缓释制剂，是减少治疗初期不良反应发生的有效方法对于消瘦或者合并慢性消耗性疾病及胃肠功能紊乱的老年患者，需要额外注意二甲双肌的胃肠道不良反应，避免加重肌少症及出现营养不良，不建议作为首选治疗药物需要注意的是，有研究表明二甲双肌能引起患有代谢综合征患者的运动后摄氧量减少，其原因可能是二甲双服能抑制线粒体呼吸功能，减少三磷酸腺苗产生［117L服用二甲双胭的老年患者剧烈运动后可能会诱发乳酸堆积.SGLT2抑制齐［J:包括达格歹I」净、恩格歹I」净、卡格歹I」净等SGLT2抑制剂作用于肾脏的近曲小管，与葡萄糖竞争性结合SGLT2进而明显减少肾小管对葡萄糖的重吸收增加尿糖排泄，降低血浆葡萄糖的水平SGLT2抑制剂用药简单，低血糖风险低，有确切的心血管和肾脏获益证据《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》已明确将SGLT2抑制剂作为合并ASCVD、心衰、慢性肾脏病的2型糖尿病患者的标准治疗［681应用SGLT2抑制剂后，机体部分能量供应从葡萄糖转为脂肪，脂肪酸氧化增加，内脏脂肪组织和异位脂肪积聚减轻，胰岛素敏感性改善［118119I动物实验证明，SGLT2抑制剂有促进白色脂肪棕色变、增加热量消耗的作用［120L对平均入组年龄为60岁的糖尿病前期人群研究表明，使用恩格列净后患者的HOMA-IR明显改善，其原因为下丘脑胰岛素敏感性增加［121L上述机制使得SGLT2抑制剂有增加胰岛素敏感性的作甩对于老年患者，SGLT2抑制剂的疗效和安全性依然良好［1221SGLT2抑制剂常见的不良反应为生殖泌尿系统感染、血容量减少等，老年患者的使用风险有可能增高eGFR30ml-min-1-
1.73m2-1时不建议使用SGLT2抑制剂上市后临床监测中有少见的血糖正常的酮症酸中毒病例报告［123］对禁食状态的老年患者要特别关注此风险一些研究表明，使用卡格列净治疗的老年糖尿病患者骨转换增加［124］但骨折风险的结果不一致我国一项平均年龄50岁左右的小样本研究结果表明，使用达格列净治疗患者瘦体重比例增加，不影响骨矿含量［1251出于安全考虑，仍建议合并有截肢趾风险的老年患者应慎重应用SGL2抑制剂.胰高糖素样肽-1glucagonlikepeptide-1GLP-1受体激动剂:包括贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽等GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取抑制肝脏葡萄糖的生成、释放而发挥降糖作用GLP-1受体激动剂抑制胃排空及抑制食欲的作用使其具有明确的减重作用，可以通过减轻内脏脂肪沉积，间接增加胰岛素敏感性［126I此外动物及体外实验结果显示，在肝脏细胞GLP-1受体激动剂能上调胰岛素受体底物2/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路信号传导，从而改善肝脏IR及脂肪变性［127］在骨骼肌，GLP-1增加肌肉内的微血管数目，增加胰岛素在肌肉的输送，并由此改善肌肉的IR状态［128L在脂肪细胞中，GLP-1通过靶向减少激活转录因子4/C/增强子结合蛋白同源蛋白表达改善内质网应激的脂肪细胞IR[129L基于随机对照研究的Meta分析表明与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂治疗能够改善HOMA-IR[130LGLP-1受体激动剂的主要不良反应为胃肠道反应，包括食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等＞65岁糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂的安全性与＜65岁者相似[131L但对进食少、营养不良的老年患者应慎重使用.二肽基肽酶IV（dipeptidylpeptidase4DPP-4）抑制剂:目前在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、禾I」格列汀和阿格列汀DPP-4抑制剂通过抑制体内DPP-4的活性来增加内源性GLP-1水平发挥降糖作用由于DPP-4抑制剂的低血糖风险低耐受性和安全性高，可以较安全地应用于老年患者，是老年糖尿病患者的常用降糖药物[132LDPP-4是一种多功能蛋白，以血浆中循环的可溶性形式（S-DPP4）及膜锚定形式（也称为CD26）存在肥胖患者的S-DPP4水平明显升高，并与HOMA-IR呈正相关动物实验表明吏用DDP-4抑制剂后能减少高脂喂养的肥胖糖尿病小鼠的炎症反应，并且减轻IR
[133]减少NAFLD的发生[1341临床研究中DPP-4抑制剂直接改善胰岛素敏感性的作用并未得到证明相反，一项回顾性研究表明，如果患者具有较高的BMI、C肽或甘油三酯水平，则该类药物的降糖效果相对不佳[135小样本随机对照研究也未显示出西格列汀对非酒精性脂肪肝的治疗获益
[136]DPP-4抑制剂对老年糖尿病患者IR的作用仍需更多的临床研究加以验证6-糖苜酶抑制剂a-glycosidaseinhibitorAGI:主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇AGI抑制多糖分解成单糖的过程，从而减慢碳水化合物的吸收，降低餐后血糖我国人群特别是老年人群的食物成分中碳水化合物比例较高，故该类药物在老年患者中使用较为广泛Meta分析研究结果表明，无论对糖尿病患者还是糖耐量异常患者，AGI均能降低其餐后血糖和餐后胰岛素水平，从而减轻高胰岛素血症［1371在对中国人群开展的比较阿卡波糖与二甲双胭对新诊断2型糖尿病患者的降糖疗效和安全性metforminandacarboseinChineseastheinitialhypoglycaemictreatmentMARCH研究中，初诊初治的2型糖尿病患者阿卡波糖与二甲双肌治疗改善IR、降低HOMA-IR的效果相似138LAGI类药物一般餐时口服胃肠道反应包括腹胀、排气增多等是常见不良反应，小剂量开始逐渐加量可减少不良反应的发生.联合用药治疗老年糖尿病患者的IR应及时选择早期联合用药，既能避免大剂量药物的不良反应，又能从不同病理生理角度纠正代谢紊乱提高治疗效果研究表明，二甲双服与毗格列酮的联合应用对改善胰岛素敏感性的作用，明显优于单药治疗口39L在胰岛素使用剂量偏大的患者，酌情联用SGLT2抑制剂能够减少胰岛素的剂量；而TZD药物与SGLT2抑制剂合用则能减少水钠潴留的风险目前临床上有多种固定复方制剂供选择，可以简化用药方案，减少用药次数，减轻患者用药心理负担，提高患者依从性.中药玉泉胶囊由人参、葛根、黄黄、天花粉、地黄、麦冬、五味子、茯苓、乌梅、甘草组成，含有人参皂甘、葛根素、黄黄多糖等成分临床研究表明，常规治疗加用玉泉胶囊可进一步改善IR
[140]且能够养阴益气、生津止渴、清热除烦，改善糖尿病患者的不适体感症状传统中药方剂六味地黄丸”含有熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、丹皮、泽泻等成分动物实验研究表明，链服霉素诱导的肥胖糖尿病大鼠用六味地黄丸灌胃干预可以增加其胰岛素敏感性，使其对甲苯磺丁JK的降糖敏感性增加[1411用液相色谱对消渴安胶囊（组方中含有地黄、知母、黄连、地骨皮、枸杞子、玉竹、人参、丹参等成分）中含有的化学成分进行分析，发现其含有黄连素、人参皂茂等成分，这些成分可能参与抗氧化应激反应、抑制炎症，从而减轻IR
[142].其他改善IR的非降糖类药物研究表明，核因子*B受体活化因子配体抑制剂能够改善胰岛素敏感性，提高肌肉质量，对合并骨质疏松的老年2型糖尿病患者的IR治疗可能是理想的选择[143L风湿免疫系统疾病应用肿瘤坏死因子建克隆抗体英夫利西单抗
[144]、抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶
[145].针对恶性肿瘤的几个微小RNA（miR-103/
107、miR-221/222和miR-29）的靶向治疗［146］等，均是潜在的胰岛素增敏剂，但是应用于临床仍需进一步的研究依据推荐9TZD药物特别是毗格列酮能直接增强胰岛素敏感性，对预防糖尿病及大血管并发症的发生有明确的获益老年糖尿病伴IR患者如心衰、骨折和膀胱癌风险低，则可以考虑使用，一般使用剂量不超过30mg/d（证据质量等级B推荐强度I）推荐10二甲双服是老年2型糖尿病患者常用降糖药物，具有减轻IR及体重的作用使用时应关注胃肠道不良反应，在合并肾脏疾病及急性心衰时要注意使用限制（证据质量等级A，推荐强度I1推荐11SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均能通过减轻体重、改善脂毒性来减轻IR此类药物低血糖风险低，有明确的心血管或肾脏获益证据适合于合并肥胖的老年2型糖尿病使用中要注意生殖泌尿系统感染、胃肠道反应等不良反应（证据质量等级A，推荐强度I\推荐12伴有明显IR的老年患者应选择早期联合用药，固定复方制剂是提高疗效和依从性的重要手段（证据质量等级B，推荐强度I\老年人群是2型糖尿病患者的重要组成部分关于老年2型糖尿病患者IR的诊断、处理目前并未得到应有的重视，特别是干预手段，需要更多的大样本前瞻性研究加以验证在我国老龄化社会逐渐加深的背景下，深入研究老年2型糖尿病患者IR的发病机制、诊断标准、干预手段具有重要的临床意义
二、老年糖尿病患者IR的发生机制除遗传、肥胖引起IR的共性原因外，老年人有如下特殊机制导致更易发生IR-骨骼肌数目减少及质量下降骨骼肌是机体主要的能量消耗组织，其能量来源主要是来自胰岛素介导的葡萄糖代谢胰岛素通过胰岛素受体底物1在肌细胞内发挥促进葡萄糖摄取、加速肌糖原合成的作用，为骨骼肌提供收缩能量的同时维持血糖稳态［9L衰老、活动量减少、蛋白质营养不良、激素水平变化及维生素D摄入不足等造成的肌少症和衰弱在老年人群中普遍存在，尤其是糖尿病的老年群体中此种现象更为常见［10另外，病程较长的老年糖尿病患者由于长期的糖基化终末产物和活性氧自由基生成增加，使得肌肉内毛细血管及n型肌纤维数目减少、肌肉蛋白合成不足这些异常使静息代谢率下降能量消耗减少，造成脂肪沉积，尤其是内脏脂肪沉积，加重老年人IR的程度［111而IR除导致血糖升高外还使肌肉的蛋白合成能力下降，又加速了肌少症的发生，如此形成恶性循环二内脏脂肪沉积加重随着年龄的增长，老年人内脏及腹部脂肪沉积逐渐加重［12］其原因包括能量摄入和消耗不平衡［131生长激素及胰岛素样生长因子-1分泌减少、迟发性性腺功能减退、慢性应激反应引起的皮质醇分泌增多、甲状腺功能变化［141瘦素及脂联素水平下降等［15］内脏脂肪沉积造成脂解增加，游离脂肪酸进入肝脏增多，促进糖异生及抑制胰岛素的清除进一步加重高胰岛素血症及IR［161内脏脂肪组织也可以分泌多种细胞因子、炎症介质及激素，促进IR的发生［171
（三）运动量减少老年人由于合并衰弱、骨骼肌肉疾病、认知能力下降等因素，往往缺乏体力活动久坐与肥胖可导致肌肉内甘油三酯、饱和型二脂酰甘油和神经酰胺水平增高，从而促进IR的发生［181研究表明，70~80岁的老年人久坐与代谢综合征密切相关，特别是与血糖升高和高密度脂蛋白胆固醇降低的关系更为密切［13L
（四）合并用药的影响老年2型糖尿病患者常常是多病共存群体，服药种类繁多其中0受体阻滞剂、糖皮质激素、部分抗肿瘤药物［19］、抗精神疾病药物、抗抑郁药物、大剂量睡嗪类利尿剂［20］、他克莫司等免疫抑制剂［21］及蛋白酶抑制剂类抗人免疫缺陷病毒药物等，均可能导致IRo第3代0受体阻滞剂卡维地洛、奈比洛尔等，能通过增加一氧化氮含量及扩张肌肉内血管等途径来增加胰岛素敏感性，从而部分抵消老一代B受体阻滞剂增加IR的作用［221Meta分析表明，非典型抗精神病疾病药物奥氮平对糖脂代谢的不利影响高于阿立哌嗖及齐拉西酮等药物［23L
（五）合并其他自身免疫性疾病老年人也可发生严重的胰岛素抵抗综合征，如在合并其他自身免疫性疾病时，会产生胰岛素受体抗体，从而出现B型胰岛素抵抗综合征［24L
（六）营养素缺乏由于合并糖尿病胃肠道自主神经病变、胃肠功能紊乱、口腔问题造成的进食困难及进食量减少等原因，老年糖尿病患者往往存在多种营养素的缺乏[251如缺乏维生素D可以通过影响胰岛素受体后途径加重IR[2627L络元素可促进胰岛素与胰岛素受体的结合、增加胰岛素受体数量和促进胰岛素受体底物磷酸化人体内铭元素随着年龄增加逐渐减少，使老年人发生IR的风险增加[281
（七）不恰当的降糖治疗由于治疗惰性的存在、担心低血糖风险、治疗模式升级不够等原因，老年糖尿病患者血糖控制不尽如意长期的血糖控制不佳会出现高血糖毒性”既影响胰岛B细胞功能，又影响周围组织对胰岛素的敏感性另一方面，不恰当的或激进的胰岛素或胰岛素促泌剂应用也会增加体内胰岛素水平细胞暴露于持续升高的胰岛素血症环境中，胰岛素受体磷酸化水平下降，胰岛素信号传导下调，产生IR这一现象被一些学者称为高胰岛素毒性[29L机体维持稳定的葡萄糖代谢所需要的胰岛素水平远高于脂肪合成所需，故体内高胰岛素血症存在时虽然未发生低血糖，但胰岛素抑制脂解、促进内脏脂肪合成的作用已经产生[30L在证明了胰岛素对ASCVD安全性的前瞻性研究中胰岛素剂量大多＜40IU/d或
0.6IU-1-kg-1-d-1[31321故对胰岛素每日剂量超过上述剂量的患者，则应考虑IR的存在并给予干预推荐2增龄导致的骨骼肌数目减少、运动不足、内脏脂肪沉积及营养素不足等因素，促进或加重老年2型糖尿病患者IR的发生，在处理IR时要给予关注并且采取相应措施促进改善（证据质量等级B推荐强度IX推荐3在治疗老年2型糖尿病患者的伴发疾病时要注意选择对糖、脂代谢影响小的药物，避免加重IR降糖过程中，要注意在高剂量胰岛素使用的情况下血糖控制仍不满意时，应该考虑IR的存在并进行干预（证据质量等级B推荐强度口\
三、老年糖尿病患者IR的危害
（一）IR是2型糖尿病发生的重要始动因素并增加血糖控制的难度IR是2型糖尿病的有效预测因子，是病程早期的主要病理过程在疾病早期，胰岛B细胞可代偿性分泌多量的胰岛素以维持正常血糖，出现高胰岛素血症长期持续分泌胰岛素以及IR导致的血中游离脂肪酸等水平升高造成的脂毒性，可导致胰岛B细胞功能衰竭，患者逐渐发展为2型糖尿病近期一项针对近10万人的研究结果表明，中国成人2型糖尿病患者发生过程中IR的作用大于胰岛0细胞功能缺陷［33L老年糖尿病患者上述病理改变更为明显只有倡导实施包括减肥等在内预防IR的早期干预策略，才能有效减少糖尿病的发生同时，根据患者IR的程度来调整降糖方案，会明显改善血糖控制水平［34L
（二）IR与ASCVD的发生密切相关IR及高胰岛素血症可刺激血管平滑肌细胞生长、增殖和分化；激活炎症通路；促进极低密度脂蛋白胆固醇合成及分泌；减少内皮细胞一氧化氮的合成上述过程促进了糖尿病患者ASCVD的发生多个大型临床研究表明，IR及伴发的高胰岛素血症是ASCVD的危险因素［3536］;IR程度高，ASCVD的预后则更差［37］;对于既往卒中的患者JR程度与ASCVD的再发生明显相关，用叱格列酮适度干预IR能有效进行ASCVD的二级预防［381
（三）IR促进糖尿病微血管并发症发生有研究显示，正常血糖高胰岛素血症者的脉搏波传导速度已经高于正常胰岛素者［391无论对1型还是2型糖尿病患者，IR均是增殖性视网膜病变及黄斑病变重要的影响因素［401由于IR患者的盐敏感性增加，肾小球滤过压增高，故伴严重IR的糖尿病患者更容易罹患糖尿病肾病［41L
（四）IR增加肿瘤发生风险IR会影响多种肿瘤的发生、发展及预后，如肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和结肠癌等［42老年人本身也是肿瘤的高发人群，如合并IR则肿瘤的发生风险进一步提高在长期慢性高胰岛素血症的状态下，胰岛素可结合并激活胰岛素样生长因子-1受体［43］促进细胞有丝分裂活动胰岛素还可上调肝脏生长激素受体的表达，增加胰岛素样生长因子-1的产生，促进肿瘤生长在许多癌细胞中胰岛素受体A型异构体表达增加，可以结合过量的胰岛素或胰岛素样生长因子-2进而激活有丝分裂信号转导途径，促进癌症发展［44L
（五）IR与NAFLD相关老年人因肝细胞老化、脂肪含量增加等生理和病理特点，本身就是NAFLD易患人群IR在NAFLD的发病中起重要作用，IR可使胰岛素抑制激素敏感性脂肪酶的能力下降，导致外周脂肪组织分解增加，血中游离脂肪酸水平增加，进而向肝脏转运增加，甘油三酯合成增加，以致脂肪在肝脏沉积，形成肝细胞脂肪变而肝脏脂肪的沉积反过来加重IR和肥胖，并导致肝功能异常，为糖尿病的治疗增加了障碍
（六）IR与老年人中枢退行性疾病相关中枢神经系统的IR可引起神经可塑性缺陷，B淀粉样蛋白多肽异常沉积神经细胞内磷酸化的微管相关Tau蛋白自聚集增加，从而导致认知功能下降和神经精神障碍，如血管性痴呆、阿尔茨海默病等疾病的患病风险增加[45L同时，IR、高血糖、高血压可促发脑内微循环的病变，从而进一步加重认知功能障碍[461出现认知障碍的老年糖尿病患者对治疗依从性差，对低血糖等危险因素缺乏预警，进而成为老年患者治疗过程的一大阻碍推荐4IR既是2型糖尿病的始发因素，又增加了老年2型糖尿病患者发生并发症与合并症的风险，需要在临床诊疗中加以重视并予以处理（证据质量等级A，推荐强度I\
四、老年糖尿病患者IR的评估方法IR的评估是一个既简单又复杂的问题简单地根据患者存在的肥胖、黑棘皮、高甘油三酯血症、伴发NAFLD及高尿酸血症或痛风等临床表现，即能定性判断患者存在IR[471但流行病学调查、科研工作或考察治疗效果则需要更精准地定量评估IR目前尚无既简单易行又精准可靠的完美方案特别是在老年人群，目前没有经过大样本研究验证的诊断切点-基于实验室检测的评估方法高胰岛素正葡萄糖钳夹hyper-insulinemiceuglycemicclampHEC技术可直接测定胰岛素敏感性，是目前评价IR的金标准胰岛素抑制试验insulinsuppressiontest1ST也是直接测定方法这两种检测方法的基本原理均是抑制内源性葡萄糖产生后，通过输注外源性胰岛素及葡萄糖或是根据葡萄糖输注率M值的大小或稳态时血浆葡萄糖水平steadystateplasmaglucoseSSPG来反映机体对外源性胰岛素的敏感性方法均繁琐复杂，需要特殊仪器，主要用于科学研究，不适于临床应用及流行病学研究，对老年患者的安全性及可操作性均较低基于空腹血糖及胰岛素测定的间接胰岛素敏感性评估方法相对简单，通常用于临床及流行病学调查这些方法的基本原理都是认为在稳态条件即基础状态下，机体葡萄糖与胰岛素的水平是由其交互作用形成的反馈环所决定模拟基础血糖与胰岛素的调节模式，通过各种算法可以推导得到不同的公式如HOMA-IR及改良的HOMA-IRH0MA2-IR指数，定量胰岛素敏感性检测指数quantitativeinsulinsensitivitycheckindex。
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