计算机辅助药物设计

计算机帮助药物设计是新药开发过程的重要方法计算机帮助药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物，是在社会对医药要求的强大推动下逐步进展起来的今日，应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，进行计算机帮助药物设计，已成为国际上特别活跃的科学讨论领域经典的药物设计，首先选定一个先导化合物lead然后将其化学结构加以转变，或设法增加其药效，降低其毒性或副作用早期的药物大多来自自然产物，因而将其用作先导化合物，例如改造或简化吗啡的结构以查找镇痛药物，转变奎宁的结构以查找抗疟药物其后，合成药物大量涌现，发觉磺胺后便快速制备了很多类似化合物，从中获得若干抑菌作用更强的药物发觉青霉素和头泡菌素后，又创制了很多半合成抗生素近年转变西咪替丁cimetidine的结构，进展了更优良的抑制胃酸分泌药物；转变普蔡洛尔的结构，进展了更富特异性的肾上腺素6受体阻断剂；从洛沙坦lorsartan的结构动身，发觉新一代血管紧急素口受体拮抗剂zgyx

711007.cajo新药的讨论开发是一个周期长、耗资大的工程与几十年前相比，现在要发觉一个新药，难度已越来越大，一方面，人们将可能发觉新药的途径基本上都已尝试过，比如抗生素，从青霉素发觉后，人类几乎把全世界的土壤都筛了一遍，该找到的都找到了，现在再去找活性菌已经是没有意义另一方面，所发觉的药物还要比目前的治疗方案疗效好，副作用低才有意义但是在一方面新药发觉日趋困难的同时，另一方面，越来越多的疑难病症急需有效药物的治疗，据不完全统计，现在人类已经存在有30000多种疾病，但只有其中的1/3能够得到有效治疗因此，采纳有效的手段与方法，加快新药讨论的速度，提高命中率，就要查找新的靶点，采纳新技术，进行合理药物设计，而实现合理药物设计的工具就是计算机帮助药物设计新药开发的历程看，新药的讨论有三个打算阶段先导化合物的发觉；新药物的优化讨论；临床与开发讨论计算机帮助药物设计的主要任务就是先导化合物的发觉与优化现在每项有肯定规模的新药讨论工作中，计算机帮助药物设计的讨论都是一个基本的工作在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力进展该技术计算机帮助药物设计方法包括三类一是基于配体的药物设计，这类方法依据已知的配体结构设计新的配体，主要包括定量构效关系方法和药效团模型方法，前者又分为2DQSAR和3DQSAR方法二是基于受体的药物设计，这类方法又称为基于结构的药物设计，主要依据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包括基团生长法，模板连接法以及分子对接法三是基于机制的药物设计，这种药物设计在基于结构的药物设计基础之上，进一步考虑了药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调整以及药物在体内的传输分布和代谢基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面，比基于结构的药物设计更合理计算机帮助分子造型术的优越性在于可以在屏幕上随心所欲地移动分子在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用使用Chem-X分子造型软件依据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，然后得到蛋白质分子的三维结构的模型在计算机帮助软件的关心下，药物分子可以围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位可使特定的键转动，可以计算分子的性质，两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子外形以及分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质，讨论分子间的相互作用，基团之间的结合等等计算机帮助药物设计的软件软件按工作平台分类，分为两大类，一类在工作站上使用的，一般为图形工作站，性能强但价格昂贵，另一类在微机上使用的性能较差，价格较廉价，但随着计算机速度及容量的快速提高，其性能也在不断地在改进目前大部分药物设计软件只能在图形工作站上运行，常用为sgi02工作站这主要是由于02工作站有较强的计算、图形、图像、I/O和视频压缩力量该系统采纳IRIX操作系统，MIPSRM5200或R12000中心处理器售价在十几万人民币以上随着微机的运行速度及图形处理力量的快速增加，包括Tripos在内的很多分子设计软件公司和讨论机构已纷纷将软件平台从图形工作站向WindowsNT、Linx平台移植，目前有很多软件同时供应多种不同平台的版本及源程序代码供用户自行编译，如AutoDock.GROMAC等，或许不远将来在一般工作站上就能进行简单的药物设计Tripos是世界上闻名的药物设计软件公司，它可以供应3DQSAR结构猜测，其中最常使用的CoMFA是该公司的专利；全新药物设计；数据库搜寻及从组合化学、高通量筛选这一技术动身的相关工具软件其软件按功能划分为模块，每个模块实现不同的功能用户可以依据自己的需要自由组合，建立自己的讨论体系SYBYL/BASE是Tripos设计软件的核心，供应小分子和大分子结构的构建和分析的基本工具，包括分子力学、量子力学计算，分子对接，几何测量，分子比较等FlexiDock供应配体与受体的“柔性对接，LeapFrog其次代全新配体设计工具denovoliganddesigntool不仅可以优化已有结构还可以产生全新的结构并能对结构作出合成难易程度的评价，QSAR是2D和3D定量构效关系模块并含有强大的统计功能，HQSAR是全息图定量构效关系hologramQSAR模块，不需要分子的三维结构信息，可自动生成构效关系模型；DiscoDIStanceComparison快速药效团识别模块Legion为组合化学库和分子多样性管理MolecularDiversityManager及虚拟高通量筛选模块，SitelD为查找活性位点模块ChemEnlighten和UNITY为Tripos的商业数据库，包括AldrichMaybridge等闻名的数据库，可以搜寻相同或相像的化合物及与药效团相匹配的化合物合并之前的MSI公司是世界上最大的分子模拟软件的供应商，其产品广泛应用于生命科学和材料科学的各个领域，其主要产品为基于UNIX平台的Cerius2和Insightll分子模拟环境，在Insighll平台上主要针对计算机帮助功能基因组、蛋白质组及药物设计讨论而设计的模块，最旱有药物设计中闻名的APEX-3D计算机帮助药物设计专家系统，它是以最低能量构象为基础，以净电荷、HOMO和LUMO能级、轨道系数及疏水性参数等为依据依据各种有效药物分子的叠合状况建立药效基团模型，再依据该模型来设计新的候选分子在此平台上，有进行分子力学与动力学计算的DiscoverCHARMmCFF等工具进行蛋白质结构模建的BiopolymerHomologyModelerProfiles-3DSeqFold等，基于结构药物设计有蛋白质活性位点分析（BindingSiteAnalysis）它是通过同一家族中多重序列对比找出保守残基和在蛋白质数据库中检索相同功能片断来关心识别和表征蛋白质的活性位点工具Discover与CHARMm是分子力学与动力学模拟程序Affinity为自动柔性对接应用程序，Felix（核磁分析），XPLOR（核磁测定3D结构）在C2平台下有用于定量构效关系的QSAR+MFA及应用遗传算法猜测QSAR的GA和讨论先导化合物和蛋白质受体位点关系的Receptor此外还有为组合化学设计的生成同源类似物的AnalogBuilder讨论分子结构化学差异性的Diversity.Catalyst平台下主要是用于数据库搜寻及先导化合物生成模块Synopsys公司和OMG公司是世界领先的供应化学信息管理系统及化学数据库系列产品的知名供应商；GCG公司是供应生物信息学软件工具的闻名公司，其基因及蛋白序列分折工具及其生物信息管理系统已成为全球生物信息学软件的标准，核心软件为WisconsinPackage可具有数据库检索、多重序列对比与分析、序列编辑与比对、片段装配、蛋白质性质及结构分析、限制性酶切位点与蛋白水解酶的映射、进化分析、引物设计等由这四家公司的合并使Accelerys成为全球范围内能够供应分子模拟，化学信息学和生物信息学全面软件解决方案及相关服务的最大供应商目前，基本的分子力学与量子力学计算和分子图形显示都可以在微机上运行常用的有Tripos公司的Alchemy剑桥软件公司的ChemOfficeMicrosimulations公司的AccuModelHypercube公司的HyperChem我们我国早在80年月，东南高校就将分子模型软件移植到微机上，目前有北京高校计算logP的XLOGP药物设计软件LigBuilder中科院冶金所的CASACl

[10]等Alchemy是较早的微机版分子模拟软件，最新版

20002.0可以进行分子动力学计算、构象搜寻、分子间相互作用、量子力学计算等，具有良好的结构输入界面和图形显示功能ChemOffice由一系列软件组成的软件包，分ultrapro、std三个版本，chemdraw最新版

6.0ultra可以输入2D结构，建立组合库和核磁的猜测Chem3D为分子模拟分析和图形显示软件，可以进行力学、动力学及量子力学计算Chemlnf和ChemFinder为化学信息库建立、管理和检索系统，可以查询化合物结构、亚结构、立体化学特性、分子式、物化性质、生物活性等性质ChemDraw模块一是世界上最受欢迎的化学结构绘图软件，是各论文期刊指定的格式Chem3D模块一供应工作站级的3D分子轮廓图及分子轨道特性分析，并和数种量子化学软件结合在一起由于Chem3D供应完整的界面及功能，已成为分子仿真分析最佳的前端开发环境ChemPr模块——猜测BP、MP、临界温度、临界气压、吉布斯自由能、logP、折射率、热结构等性质ChemFinder模块——化学信息搜寻整合系统，可以建立化学数据库、储存及搜寻，或与ChemDraw、Chem3D联合使用，也可以使用现成的化学数据库ChemFinder一个智能型的快速化学搜寻引擎，所供应的Chemlnfo信息系统是目前世界上最丰富的数据库之一，包含ChemACX、ChemlNDEX.ChemRXN.ChemMSDX并不断有新的数据库加入ChemFinder可以从本机或网上搜寻WordExcelPowerpointChemDraw和ISIS格式的分子结构文件还可以与微软的Excel结合，可连结的关连式数据库包括Oracle及Access输入的格式包括ChemDraw.MDLISISSD及RD文件ChemOfficeWebserver——化学网站服务器数据库管理系统您可将ChemDraw.Chem3D作品发表在网站上，使用者就可用ChemDrawProPlugin网页扫瞄工具，用WWW方式观看ChemDraw的图形，或用Chem3DStd插件中的网页扫瞄工具观看Chem3D的图形Webserver还供应250000种的化学品数据库，包含Sigma.Aldrich.Fisher、Acros等国外大公司HyperChem是目前微机版中计算和显示功能最强的软件之一，可进行分子力学、动力学、量子力学计算最新

6.03版增加了糖、聚合物及晶体的结构生成器，及构象搜寻功能，并能计算分子logP等QSAR性质随软件还附赠ROV-RAY可以调整分子图形显示时入射光的照耀方向和强度要确定药效结构问题，首先在在分子构象的三维结构中，假定某个部分或几个部分是药效结构，然后检查这些分子的不同活性，相应的外形和不同的化学结构，来确定该类分子的药效结构，最终假定药效结构，验证假定的药效结构并使之更精确相关数据库CNPD中国自然产物数据库创腾科技有限公司和中国科学院上海药物讨论所联合开发的综合性自然产物数据库这一数据库采用Symyx公司先进的ISIS化学信息管理系统进行数据管理，可以便利地采用ISIS/BaseDraw检索或连接其他分子模拟和分子设计软件系统CNPD数据库目前共收集了三十七个类别的57000多个自然产物，其中70%的分子是类药性分子，相关的数据包括自然产物的CAS登录号，名称，分子式，分子量熔点等理化性质，以及二维及三维分子结构，生物活性，自然来源和参考文献信息对于原植物或同属中药，还收录了对应的中文名，拉丁文名，性味，归经及功能主治信息CNPD可以关心从事药物化学，植物化学，有机化学，医药，农药及生物化学等领域的讨论人员系统的了解自然产物分别，提取和鉴定的讨论方法；或者对自然产物的结构及生物活性信息进行定量或定性的分析讨论，深化了解某类药物的结构与活性间的关系，为新药讨论供应系统的和有价值的信息由于自然产物的结构具有特别好的差异性，因此数据库中的很多化合物还可以作为组合化学设计的起始结构蛋白质数据库蛋白质数据库ProteinDataBankPDB是一个蛋白质、核酸等生物大分子的结构数据的数据库，特地收录蛋白质及核酸的三维结构资料这些资料和数据一般是世界各地的结构生物学家经由X射线晶体学或NMR光谱学试验所得，并释放到公有领域供公众免费使用，并由WorldwideProteinDataBank监管PDB可以经由网络免费访问，是结构生物学讨论中的重要资源为了确保PDB资料的完备与权威，各个主要的科学杂志、基金组织会要求科学家将自己的讨论成果提交给PDBO在PDB的基础上，还进展出来若干依据不同原则对PDB结构数据进行分类的数据库，例如GO将PDB中的数据按基因进行了分类虽然PDB的数据是由世界各地的科学家提交的，但每条提交的数据都会经过wwPDB工作人员的审核与注解，并检验数据是否合理PDB及其供应的软件现在对公众免费开放TOPKAT数据库TOPKAT的设计原理是全面收集文献报道的各种结构的化合物的毒性数据，依据肯定的处理方式输入该数据库当要查某一化合物的毒性时，输入该化合物的结构，数据库可自动进行结构的比较，依据待查化合物与数据库中收集的化合物结构的相像程度来猜测待查化合物的毒性该数据库除了可猜测整个分子的毒性外，还可以分别给出分子中的某一部件对毒性的贡献大小其他的一些类似数据库，如MDL毒性数据库等这类毒性数据库的优点是不需耗费大量的动物、化合物、时间，就能较快地猜测某化合物的毒性大小这对于很难获得足够量的杂质的毒性测定，其优势就更为明显在过去的几十年，我们我国的新药研发主要以仿制为主，为我们我国的医药产业进展节约了大量研发费用，和缩短了很多研发时间但是，随着我们我国的改革开放及经济进展，对药品学问产权爰护的加强，特殊是对一类新药的爱护，仿制的方法是越来越行不通一类新药产业象石油，化工，汽车和电信产业一样，是一个我国的龙头产业，占有相当重要经济地位；是我国强盛兴衰的综合实力标志之一一类新药的研发还关系到国民用新药、用好药的健康大事目前，我们我国一类新药研发投入远远低于国际水平，研发人才不能适应一类新药研发的要求不能由于我们我国经济较薄弱，因一类新药的研发投入大风险高，因我们借助仿制还是有药可用，就可以放慢对一类新药的研发步骤本文论述了一类新药研发的趋向、存在的主要问题，以及提出九项对策，目的是为了一类新药的研发得到应有重视，集中有限人力、物力和财力，在不远的将来，逐步缩短一类新药的研发差距，使一类新药成为我们我国医药产业持续进展之源头，从而使我们我国整体医药产业接近或赶上世界医药先进水平近年来，随着计算机技术与生物信息技术的进展，计算机帮助药物设计己从原来的基础理论讨论进展为一门新兴的有用性学科，成为加速新药讨论与开发的必由之路计算机帮助药物设计实际上是信息科学在药学领域的综合应用，通过生物信息数据库和化学信息进行药物设计是打破了传统药物开发周期长、效率低、耗资高的瓶颈，是提高我们我国医药开发水平的关键目前，创制具有自主产权的新药已迫在眉睫，而我们我国目前新药设计水平落后，尤其是计算机帮助药物设计水平，由于硬件与软件的制约，与发达我国还有相当的距离因此，本着从实际动身，采用现有条件为原则，讲授计算机帮助药物设计的原理、方法与应用为目地，力求培育高层次的药物讨论开发人才，加速我们我国的新药创新具有重要意义计算机帮助药物设计只是开发新药的一个重要环节，它还需要化学合成和药理、毒理测试等的亲密协作抱负的开发新药之路应是理论计算-药物设计-化学合成一药理测试”，四个环节缺一不行，一般还要经过多次循环过程，才能达到开发新药的目的。