真实世界证据

真实世界证据的概念及应用RWE世界的本质是真实的，但是表象未必药品营销正在逐步走向合规，回归临床价值驱动这是医药商业发展的正确道路，也是广大患者乐见之事看到标题，广大医药合同销售组织从业人员CSOContract SalesOrganization,的脑中可能会立刻浮现出服务真实性，这个在国内药品营销中耳熟能详的敏感热词世界的本质是真实的，但是表象未必药品营销正在逐步走向合规，回归临床价值驱动这是医药商业发展的正确道路，也是广大患者乐见之事然而，定睛一看，我们要讲的是真实世界证据柒31-,,这是什么呢？WorldEvidence RWE/0是指通过分析真实世界数据n产生的与医疗产1RWE Real-World Data,RWD品的使用及潜在获益或风险相关的临床证据这一研究分析过程称为真实世界研究2Real-World Study,RWS是从多种来源定期收集到的与病人健康状态和/或健康护理服务相关的数3RWD据II实世界证据IReal-World EvidenceRWEReal-World StudyII实世界切8RWSRea I-World DataRWD真实世界数据01RWD真实世界数据来源广泛，可以是以特定研究目的开展的观察性研究数据，可以RWD是基于真实医疗条件开展的干预性研究数据，也可以是非研究数据数据来源包括电子病历、电子健康档案electronic medicalrecord,EMR electronichealth、医保理赔数据、药品和疾病登记record,EHR claimsdata productand个人健康设备收集的信息、出生死亡登记、公共健康监测数据、disease registry.区域化数据等数据量非常庞大，但由于数据的采集并非为某特定研究目的而设计，数据分散，异质性高，数据的完整性及准确性也存在一些问题此外，医保数据一般由各级政府机构掌握，可及性较弱类型来源观察性研究绅恚者调查observational studies登记研究registry study干预性研究数据实效性试验pragmatic clinicaltrialinterventional studies大型简至试聆large simpletrial非研究数据医院电子病历electronic medicalrecord,EMRnon-research医保claims andbilling data公共卫生调查如糖尿病，妻病率凋回I公共健康监测⑼药品安全监测真实世界研究02RWS传统临床试验的设计通常是随机、对照、双盲，即将受试者随机分配为试验组和对照组，避免个体差异对试验的影响，且调查者和受试者都不知道被给予何种试验干预因为这个特点，传统临床试验也称为随机对照临床试验传统临床试验对于受试者的选择通常有严格randomized controlledtrial,RCT的标准，且数据由专门研究人员按照标准程序收集，包括使用病例报告表case report随后进行统计分析传统临床试验在有别于临床实际的理想环境下开展，form,CRF,强调控制混杂因素和优化数据质量，不属于真实世界研究真实世界研究涉及干预性研究试验性研究和观察性研究两种类型，多数情况下是观察性研究干预性研究一般采用混合设计，即在传统临床试验严格设计的基础上，兼具贴近临床实际的实效性特点，如通过电子健康档案、医疗索赔数据等途径EHR收集真实临床场景下的医疗数据，属于真实世界研究范畴观察性研究为非干预性临床研究设计，不被视为临床试验，可以是回顾性或前瞻性观察性研究回顾性观察性研究是基于历史数据识别人群及决定暴露/治疗，在研究设计的时候即已决定变量和感兴趣的结果前瞻性观察性研究则无历史数据，在研究开始时识别感兴趣的人群，随研究进行收集暴露/治疗及产生的数据年月开始的研究即为一项可产生的实20164ADAPTABLENCT02697916RWE效性随机试验该试验比较两种常用的阿司匹林剂量pragmatic randomizedtrial0毫克和毫克的获益和长期有效性万例具有心肌梗死或已知动脉粥样硬813252化心血管病病史的患者被随机分配其中一种剂量此试验使用电子算法从全美患者中心临床研究网National Patient-Centered ClinicalResearch健康系统合作者识别潜在参与者该试验以最低入/排标准整合Network,PCORnet入日常临床护理，并且除其中一种剂量的阿司匹林没有额外的治疗方案试验使用从获取的电子健康档案和医保数据来抓取主要终点，如死亡，因非致死心肌PCORnet梗死或非致命卒中住院；以及次要终点，如冠脉动脉血管再生过程，因严重出血住院，和其他患者报告结果真实世界研究是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集RWS RWD并进行分析，与随机对照临床试验是互补的关系，并不对立两者都需要RCT科学合理的研究设计，试验方案，统计方法区分真实世界研究和随机对照临床试验的标准是研究实施的场景真实世界研究数据来自医疗机构、家庭、社区等，而不是存在诸多严格限制的理想环境两者的比较见下表传统临床试第真实世界研究研究目的以效力研究为主目的多样，包括效果研究研究用途通常作为药物宦评审批的由请资料用于药品上市后的临床医疗/宏观失策研兖设计随机对照；前瞻性研究实效性随机对照试验或观察性研究研究环境理想.世界高度标准化的环境真实世界医疗机构、社区、家庭研究对象人能相无单一，纳入用E除标准多且严格人能多样性，纳入律E除标准tg无宽松严格设定，可肓倒1临床常规有差异，强通常与临床实际吻合，在条件允许的情化随访远期结局，如心血告事件、生活m量、临床中间指标终点，如血压、糖化血红蛋结局指标再次入3E临床指京，如成本、资•白等源使用手段控制失访况下,尽量降低失访专为研究收集.爹据收集过程常为前婚蹈来源多样，前瞻性或回峰收集,性收集,严格规范可基于现有数据库或专为研究收集评估上市前新医疗产品和比蛟不同干预式验―措施疗效和常见不良反应的标准方案’高内在真实性试脸条牛和环境源于日常的临床实践优点防止选择性偏倚试验结性广组间基浅可比性好及统计分析方法简单专门用于试验的若用不高高度选择同质患者试脸条件欠严格试脸样本量偏小测孽期效果，如替代终点/生物标志物试脸设计比较简单试脸环境通常与日常的临床环境相差蛟试脸结果容易产生偏倚大，且需要大量专门经费支持监管机构决策药品审评审批03RWE为治疗重大疾病或满足临床需求，监管机构需要加快药物审评审批，相应地建立了一些新药特殊审批途径，如突破性疗法认定Breakthrough Therapy、快速通道、加速批准Designation,BTD FastTrackAccelerated适应性路径为缩短研发时间，前三种途径Approval.adaptive pathwayo或者使用了临床替代终点，或者基于期临床试验数据即可获批适应性路径是指药n物最初被批准用于可能受益最大的小部分患者群体，然后通过临床使用获得的数据，扩大到更广泛的患者人群这些途径的批准包含了不确定性，因此需要上市后数据来验证初始评估能在日常临床实践中获取患者数据，使其成为监管机构判定药RWE物安全性和有效性的首选证据欧洲药品管理局European Medicines适应性途径试点项目的最终报告强调，Agency,EMA试点第二阶段接受的项提案均包括计划使用来补充随机临床试验18RWE长期以来,美国通过开展上市后研究来监测和评价药物安全性执行药物FDA FDA流行病学查询和研究的主要来源是前哨系统中的电子健康数据，Sentinel System包括医保数据和药房调剂数据年月此系统包含一个有家数据合作方和2018818合作研究所的网络，涵盖超过亿人的数据，通常可查询多种来源的数据以分析药物1的使用情况并评估安全问题的药物评估研究中心和生物制品评估研究FDA CDER中心通过哨点行动下的药物流行病学研究项目来进行CBER SentinelInitiative安全监控研究在药品批准前，基于识别的安全隐患，可设计能被前哨系统FDA数据合作者执行的查询来提供关于安全性问题的信息此外，可设计研究检查药FDA品上市后识别的安全性问题例如，使用前哨系统评估使用抗精神病药物后的FDA中风风险,使用雷诺嗪后的癫痫风险,延长或持续周Taylor2017Eworuke2017期性口服避孕药后的静脉栓塞风险Meony2017目前主要在肿瘤和罕见病领域，利用来支持药品有效性决策当批FDA RWE准基于单臂干预性试验，经常是使用平行对照组不合伦理或不可行，并且通常是基于初步数据预计效果强烈支持性包含从图表审查、扩展访问及其他操作设定中RWE提取的历史响应率数据博纳吐单抗最初通过加速批准获批治疗费blinatumomab城染色体阴性的复发或难治性细胞前体急性淋巴性白血病该项批准基于一B ALL项单臂试验的完全缓解和完全缓解持NCT01466179complete remission,CR续时间这些数据与从美国和欧洲家研究中心和医疗机构超过份的CRD132000患者档案中选取例患者的历史数据具有可比较性基于这项研究产生的真实世界694证据，加速批准了该药的上市申请，但同时也要求开展传统随机对照临床研究FDA以进一步证实|缶床受益NCT02013167方便市场准入的早期沟通04RWE的应用正在扩展到与卫生技术评估机RWE heathtechnology assessment,HTA构和支付方的早期沟通中提交给英国国家卫生与临床优化研究所National的初始申报资料中,占Institute forHealth andClinical Excellence,NICE RWE比从年的至」年的再至」年的多数欧洲的20159%,I201622%,I201737%卫生技术评估机构都针对真实世界数据的来源制定了建议，并发布实用性指南同时，支付方逐渐意识到真实世界数据在消除新疗法的不确定性，和减少成本方面的价值例如在一个关于癌症新疗法的例子中，药企在早期与当地的卫生技术评估机构合作，已了解其全球临床试验项目产生的数据与当地卫生技术评估要求之间的差异在没有总体生存数据的情况下，卫生技术评估机构认可通过研究无进展生存对生OS PFS活质量的影响，以推断药物对延缓病情发展的价值药企通过了解支付方对特定患者群的结果的期望，制定针对性的策略来缩小证据差距，包括前瞻性的收集真实世OS界数据、嵌入患者报告结果以及与相关数据源所有patient reportoutcome,PRO,者合作，例如从专科癌症中心收集电子病历数据辅助制定临床实践指南05RWE真实世界证据是来自于真实世界的临床实践，克服了高度控制的随机对照试验RWE在代表真实世界中患者群体和治疗方案的局限性真实世界证据根植于真实的临床实践，具有效率高、无需严格设定、研究易于开展等优势药企可通过真实世界证据与医疗卫生利益相关方制定临床指南，从而为公司产品创造市场机会欧洲呼吸学会特发性肺纤维化治疗指南、欧洲克罗恩病和结肠炎组织的治疗指南等均参考了真实世界证据在制定临床实践指南时同样也会纳入真实世界证据英国来自国HTA NHS家医疗服务体系临床实践研究数据链的真实世界数据已用于确认麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗的安全使用、为国家卫生与临床优化研究所癌症指南提供信MMR NICE息，以及用于改善糖尿病患者的高血压管理描述疾病负担、显示产品符合当前治疗标准麻域病自量化未满足人器当前治疗模式和需求；目标然“患者规之处，识^未确怜的恚者，呈模流行病学现未满足的医疗需求上市前模拟预算影响确定当前治疗的和成本效益，费用和医疗负担说明治疗价值证明与对照产证明药物在真实证明真实世界莪益与相关:鲁y符合有条件品或在更广泛霆:的批准要求当地对照品相比，在相关子的人群中的获的疗效相兰一益群体中的获益证明药物使用方厚朴“的市式与标签一致满足上市后屋龙篙.向医疗从业人员展现产品安上市后证明药物在真头云已承右全性世界中的安全性”患者报告资料证支持设计和使明在真实世界用基于价值的产生可信的恚者价值信息新中，治疗可增加型支付健康生活质量证明药物在未批产品关准适用的患者能为产品浅扩支持更广泛的让医生甘恚者群体中放心•扩展体U的有效性和晟提供支持应用使用此产品结语06世纪是由大数据引导决策的时代图像识别，文本识别，语音识别等技术的发展，21可以实现异质化的真实世界数据的快速结构化大数据分析方法，云储存，云RWD计算等技术的进步，使分散的海量真实世界数据整合及快速分析成为可能这些技术进而给通过分析真实世界数据产生真实世界证据带来了前所未有的便利真实RWE世界证据目前已被证明可以帮助监管机构决策药品审评审批，方便市场准入利益相关方的早期沟通，还可以帮助医疗卫生利益RWES用场悬监管机构HTA/支付方相关方制定临床实践指南相信在新技术的推动下，真实世界证据一定能得到更加广泛和深入的应用。