工程项目管理-PRP项目计划书

项目编号项目计划书T050PRP25038项目名称介孔二氧化硅材料药物载体制备及药物载入研究策划人章志钺学号5110519095班级F1105104策戈1J时间2022-03-01至2022-07-31

一、项目简介项目名称lo1介孔二氧化硅材料药物载体制备及药物载入研究项目简介

1.2介孔二氧化硅因为其具有高比表面积、高孔容积、孔道的纳米尺度在2^50nm范围内均匀可调、良好的热稳定性和孔道内含有丰富的硅羟基、对于人体无毒无害等特点，在生物医药领域得到了长足的发展同时，聚乙二醇是常用于生物大份子表面共价修饰的一种聚合物，在生物医药领域得到了广泛研究在介孔二氧化硅材料孔径中加入聚乙二醇修饰的固定蛋白、吓咻、叱咤等其他的生物性药物，实现药物缓释、靶向投放等功能,提高药物疗效的持久性和有效性.

二、项目参预者信息项目负责人|2o1宋雪峰10881材料科学与工程学院项目指导教师2o2张鹏10740材料科学与工程学院参预学生|2o3材料科学与工程学院5110519095章志钺男5no5*****林火*男材料科学与工程学院***51105****胡**男材料科学与工程学院****

三、项目预算办公费办公费用、打印费用200邮电费科研活动中涉及到的邮寄费用100交通费科研活动中涉及到的市内交通100专用材料费实验所需的试剂耗材等1600实验测试费样品测试费用1500总计3500

四、项目内容立项依据

4.1药物剂型的发展普通分为四代第一代为丸、丹、散、膏剂等，第二代为机械化生产的普通制剂，第三代为缓释制剂、控释制剂，第四代为靶向给药系统进入20世纪90年代以来，药物制剂研究已进入药物传递系统（Drug DeliverySystem,DDS）时代（主要包括第

三、四代制剂）新型制剂主要指缓控释制剂与靶向制剂新型药物传递系统已成为药学领域的重要发展方向，主要包括:

①缓控释制剂；

②靶向给药系统；

③透皮给药系统；

④粘膜给药系统;

⑤智能型给药系统等介孔二氧化硅因为其具有高比表面积、高孔容积、孔道的纳米尺度在2〜50nni范围内均匀可调、良好的热稳定性和孔道内含有丰富的硅羟基、对于人体无毒无害等特点，在生物医药领域得到了长足的发展同时，聚乙二醇是常用于生物大份子表面共价修饰的一种聚合物，在生物医药领域得到了广泛研究,在介孔二氧化硅材料孔径中加入聚乙二醇修饰的固定蛋白、吓琳、毗咤等其他的生物性药物，实现药物控释、靶向投放等功能，提高药物疗效的持久性和有效性我们希翼通过研究介孔二氧化硅材料与聚乙二醇试剂，利用其特性实现药物缓释与靶向投放两种功能项目内容4o2利用介孔二氧化硅材料制备药物载体,并进行药物载入，实现药物缓释与靶向投放项目目标

4.31）通过在介孔二氧化硅材料孔径内覆盖磷酸钙涂层实现药物缓释2）利用介孔材料的多孔特性进行药物载入.3）通过在介孔二氧化硅材料表面进行修饰实现药物的靶向投放项目意义4o4实现药物缓释与靶向投放将使得药物的疗效释放的更加彻底一方面，药物将在人体循环中存在更长期；另一方面，药物靶向投放将使得药物对指定病毒发挥作用，避免伤害正常细胞这将对癌症等绝症提供更安全高效的治疗方式，有着广阔的市场前景.

五、项目可行性介孔二氧化硅材料

5.1具有许多一定大小的孔隙以及比表面积高的结构材料被称为多孔材料，其中孔径介于2-50nm的一类多孔材料被称为介孔材料,介孔材料具有极高的比表面积、规则有序的孔道结构、狭窄的孔径分布、孔径大小连续可调等特点这些特点使得它可以在不少微孔沸石份子筛难以完成的大份子的吸附、分离，特别是催化反应中发挥作用而且，这种材料的有序孔道可作为“微型反应器”，在其中组装具有纳米尺度的均匀稳定的“客体”材料后而成为“主客体材料〃，由于其主、客体间的主客体效应以及客体材料可能具有的小尺寸效应、量子尺寸效应等将使之有望在电极材料、光电器件、微电子技术、化学传感器、非线性光学材料等领域得到广泛的应用.因此介孔材料从它诞生一开始就吸引了国际上物理、化学、生物、材料及信息等多学科研究领域的广泛兴趣，目前已成为国际上跨多学科的热点前沿领域之一随后，介孔二氧化硅因为其具有高比表面积、高孔容积、孔道的纳米尺度在2〜50nni范围内均匀可调、良好的热稳定性和孔道内含有丰富的硅羟基等特点，成为催化、催化剂负载、吸附分离和其它新材料等方面关注的焦点，得到了长足的发展.生物大份子，如酶、蛋白质、核酸等，它们的相对份子质量在*106之间时，份子的尺寸小于10nm,病毒的相对份子质量约为尺寸的大小在30nm附近，孔径在2〜50nm之间的介孔二氧化硅材料因为其没有毒性，使得该材料在酶、蛋白质等物质的分解、固定上发挥了相当重要的作用，从而在生物医药领域发挥着独特的作用其中一种实际应用包括了直接包埋以及药物控释过程:在介孔二氧化硅材料孔径中加入固定蛋白、叶琳、叱咤等其他的生物性药物,实现药物控释、精确定位等功能，提高药物疗效的持久性和有效性聚乙二醇（PEG）系一种常用药用辅料，世界各国的均收载有PEG条目聚乙醇的制备十分简单.将环氧乙烷与单乙二醇（或者双乙二醇）在碱性催化剂催化之下经聚合而形成聚乙二醇,只要适当改变聚合条件即可使PEG的份子量发生变化.目前生产的PEG的份子量通常在200〜35000之间PEG的性质随份子量而变化份子量在400以下的PEG在室温中为非挥发性液体而PEG600的熔点为17〜22℃,当温度低于这一界限时PEG600呈油膏状.份子量在800〜2000的PEG通常为膏状体；份子量超过3000的PEG则为固体（片状或者粉末状物质）份子量大于35000的PEG目前在工业上暂时还无法合成随着份子量的增加，PEG的硬度也随之增加，但无论PEG份子量有多大，其熔点最多惟独60c摆布所有PEG（不论呈液体、膏状体或者固体）均有良好水溶性，即使大份子量PEG其水溶性亦能达50%摆布，故PEG在各行各业（特别医药工业）中有着广泛的用途.例如一些常用药剂如滴眼药水和栓剂均使用PEG作为药物赋形剂,使主药能更顺畅地进入眼内（或者体内）PEG对人体无毒无害，亦无致癌、致畸（胎）和基因突变等不良副作用，故PEG近几年来在医药工业中用途不断扩大在过去10年里PEG主要用作液体制剂（如眼药水）中的稠化剂以便增加其与眼粘膜的接触时间其次,PEG还可用作软膏剂的基质大份子量固体PEG与小份子量液体PEG按比例混合后可作为难溶药物的助溶剂以此提高后者的溶解度从而可增加药物的体内生物利用度.药片等固体药物制剂配方中如加入适量大份子PEG可增加打片时药物的流动性,并提高主药的胃内溶解性最终有助于增加生物利用度90年代中，欧美医药研究人员发现PEG份子末端的2个羟基可与醇类物质或者蛋白质/多肽物质耦合成为一种新型混合物此外，研究人员还发现PEG在药物制剂中的功能之一是延长药物在体内的释放时间这是因为主药与PEG组成的耦合体进入体内会因酶的作用而慢慢降解,主药从PEG的羟基上脱落进入血液循环从而可“延时释放”主药发挥缓释作用，故PEG也可视为一种缓释助剂上述新发现大大拓展了PEG在医药工业中的新用途迄今为止西方药物研究机构已研制出数以百计的“PEG-药物”的新型耦合体类制剂现将其中主要产品介绍如下1“水蛭素”这是一种优异的溶栓剂,可用于防止动脉血栓形成或者用于冠心病人动脉“搭桥”手术后预防新血管中生成血栓遗憾的是,水蛭素在使用过程中血清半衰期太短，难以发挥抗栓效果美国一研究机构将水蛭素与PEG一起加工成为耦合体制剂后可大大延长水蛭素的血清半衰期从而提高其在体内的抗血栓生成效果.2“反义药物〃寡核甘这是一种新开辟的抗病毒药物但它同样存在血清半衰期太短的缺点.如按常规加工方法加工成制剂病人需每天服5%次药，不仅麻烦还会增加医疗成本国外已将“反义寡核首”antisense oligonu-cleotide与PEG一起加工成为耦合体药物该新型药物具有较长的血清半衰期,可用于治疗疱疹等常见病毒性疾病.3高效低毒的PEG—肿瘤药物耦合体制剂众所周知，不少抗肿瘤药物如阿霉素、丝裂霉素，博来霉素、喜树碱、长春新碱等等对人体有强烈毒性但这些药物在临床上又大多为常用药西方研究人员发现如将PEG与阿霉素之类毒性很大的抗肿瘤药一起加工成耦合体制剂不仅可减少抗肿瘤药的临床用量，还能提高其生物利用度，降低体内毒性这一新发现具有重要意义，因为PEG的“减毒作用〃可使大量有毒抗肿瘤药成为常用化疗用药可以肯定,今后将会有更多有毒的其它药物被加工成PEG耦合体新制剂以减轻其对人体的伤害.4PEG与生物工程药品的耦合体新制剂包括a干扰素、白间素、人胰岛素、第八因子凝血因子和单克隆抗体等在内的生物工程药品大多为价格昂贵的蛋白质/多肽类药物.如将它们与PEG一起加工成为耦合体类制剂不仅能提高药物的水溶性，增加其生物利用度，还可相应降低药物剂量，最终可减少病人的医药费用美国一些公司已开辟上市了a干扰素-PEG耦合体新制剂.今后几年内还将有若干只单克隆抗体PEG耦合体新型制剂上市.据药理研究，蛋白质类生物工程药品的PEG耦合体新制剂可大大延长其体内作用时间并同样有助于减少药物的副作用.PEG在医药行业的其它新用途包括1PEG作为新型高效乳化剂辅料许多难溶性药物如加工成常规口服制剂片剂或者胶囊由于其体内溶解度小而影响药物的生物利用度.如若将难溶药物与PEG一起加工成乳化剂可大大增加药物的生物利用度,最终可提高药效并相应减少用药剂量2PEG水凝胶剂水凝胶剂hydrogel是90年代初新开辟的一种药物新制剂.以PEG为基质加入主药及其它一些药物赋形剂可加工成为“水凝胶剂”特别一些常用消炎止痛药物如口那朵美辛、蔡普生与布洛芬等等均可加工成为水凝胶剂将其擦在皮肤痛处或者关节肿胀处可促使药物加速透过皮肤（关节）从而发挥止痛效果国外研制中的另一新型PEG水凝胶为“氯硝西泮〃（抗惊厥药物）水凝胶当病人因癫痫大发作不省人事（通常牙关紧咬）无法服药之时，医护人员将“氯硝西泮水凝胶”擦在其身体上可使药物快速透过皮内进入血液循环从而发挥抗惊厥作用据药理研究,由PEG为基质加工成的水凝胶剂实际上是一种良好的“药物渗透泵可将难溶或者低溶药物顺利送进体内从而发挥其药效综上所述,聚乙二醇是一种用途极其广泛的药用辅料.其令人感兴趣的新用途是如将一些沿用已久的老药与PEG加工成耦合体制剂不仅能提高其药效，还可减轻药物的毒性、增加生物利用度，降低药物剂量可以相信，今后将会有更多的PEG耦合体新型制剂问世，其市场前景无限广阔实验方案5o31）利用浸渍法在介孔材料微孔内表面覆盖磷酸钙层使用前驱体为五氧化二磷中2以和硝酸钙（CalNO），溶剂为无水乙醇前驱体制备主要采用了浸渍法浸渍法是创造固体催化剂的方法之一，即将一种或者几种活性组分通过浸渍载体负载在载体上的方法通常是用载体与金属盐类的水溶液接触，使金属盐类溶液吸附或者贮存在载体毛细管中，除去过剩的溶液，再经干燥、煨烧和活化制得催化剂浸渍方式有过量溶液浸泡与等体积吸附等有时加入竞争吸附剂使活性组分均匀吸附在整个载体上常用的溶剂有:（按照溶剂极性从小到大罗列）石油酸V苯V氯仿V乙醛〈乙酸乙酯V正丁醇V丙酮〈乙醇〈甲醇〈水V含盐水（本次主要采用乙醇溶液）浸渍法的原理普通原理是通过毛细管压力使液体（活性组分）渗透到载体空隙内部；但如果有使用真空的话，那末内外压力差也是活性组分进入的一个因素真空的好处可以清除孔里面的杂质和水分，于是相对能使更多的活性相进入，增加负载量图浸渍法制备前驱体示意图在乙醇溶液中，介孔材料发生内部水解P0可以很容易地溶解在乙醇中，25并发生酯化反应，通过P-O-P键的断裂形成磷酸酯，即PO（OR）「PO（OR）OH和PO（OR）（OH）,而在有水存在时，P205进行水解形成H P0（含看P-OH麻）前234驱体在毛细作用下，在缺水的情况下，缓慢进入介孔材料孔径中在40C,通过溶胶凝胶过程在介孔材料内孔径表面形成Ca-0-P键.最后，通过在500下于空气中煨烧样品获得试样此事发生成核现象，磷酸钙趋向于在Si-OH官能团上锚定形成涂层2）前驱体mPEG-SS—pyridine制备为实现药物的靶向投放，提高药物使用效果，查阅文献后，确定需要在叱咤类药物上通过二硫键与聚乙二醇（mPEG）连接聚乙二醇（mPEG）是常用于生物大份子表面共价修饰的一种聚合物，在生物医药领域得到了广泛研究在生物大份子表面修饰方面，肽和蛋白质是极其重要的因素原因在于聚乙二醇可以连接的肽和蛋白质种类不少，它们的选择直接影响到能否有效屏蔽抗原和可能产生免疫反应的基因，受体介导能否被网状内皮系统（RES）摄取，能否防止被蛋白水解酶识别而发生降解利用聚乙二醇修饰也增加了多肽的表观大小，从而降低肾滤并改变生物分布估计制备方法

①将mPEG5g,1mmol溶于26mL毗咤中，加入对甲苯磺酰氯PTSC9g,50mmol,在65℃下水浴搅拌3小时，静置一夜后真空蒸发至干，凝胶过滤获得PEG-TosyL

②将上者溶于6mL毗咤中，与硫代乙酸钾1o2g,

10.5mmol,三乙胺500u L混合，敞口反应一夜后真空蒸发至干，凝胶过滤获得PEG-Thioacetateo

③将上者溶于16mL甲醇中，与羟胺、甲醇钠/甲醇混合，在60℃下水浴搅拌1小时，静置一夜

④加入醋酸中和，加入DTT155mg,在65℃下反应40分钟,凝胶过滤获得mPEG—SHo

⑤将上者溶于水中，与二毗咤基二硫化物245mg,

1.1mmol的甲醇溶液混合，加入三羟甲基氨基甲烷/氯化钠缓释剂，在65c下间歇搅拌30分钟,冷却，凝胶过滤获得前驱体3药物载体MSNs—SS—mPEG制备基于如下反应，将药物载体完成

①将介孔二氧化硅材料MSNs90哨加入甲醇20mL、筑丙基三氧乙基硅烷MPTES

1.8mL,在50℃下搅拌24小时将所得溶液离心分离10krpa,20min,用甲醇洗涤3次，获得MSNs-SHo制备多组，作为参照组

②将上者与无水二甲基甲酰胺DMF20mL,前驱体mPEG—SS—pyridine40mg混合，在50℃下搅拌24小时将所得溶液离心分离10krpa,20min,用甲醇洗涤3次，获得载体4药理分析将无药物载入的药物载体与载入药物的药物载体对照分析.结论

5.4可以通过在介孔二氧化硅材料上覆盖磷酸钙涂层，使得药物能够适应人体的酸碱度环境,起到药物缓释作用同时，介孔二氧化硅材料作为一种多孔材料，其有序的介孔孔道有利于小份子的进入，从而使得材料能快速高效的吸附药物而通过在介孔二氧化硅材料的表面进行聚乙二醇修饰也可以实现药物的靶向投放.因此,该实验具有较高的可行性.

六、项目进度计划计划进度表6o12022—03—选题确定具体研究方向12022-03-01152022—03—2022-03—方案制定确定具体研究方案215312022-04—载体制备载体制备32022-06-15012022—05—2022-06—药物载入药物载入与药理分析40115数据处理并撰写总结处理实验数据并撰写总结报2022—06—2022—06—5报告告,为发表论文做准备1530处理实验数据、总结结果，发2022—07—论文发表62022-07-01表论文31甘特图6o2

七、项目质量控制质量指标7o1I1）成功制备具有药物缓释和靶向投放功能的药物；2）PRP项目顺利通过中期审查、结项审查；3）主要参预者的实验技能得到提升，综合科研能力提高，得到指导老师的认可教师控制721）每周进行进度汇报,主要采用小组讨论的形式2）阶段总结，主要采用PPT演示和小组讨论的形式指导教师解答实验疑问，控制实验进程，并对下一步实验进行指导，必要时前期准备文献阅读成果与实验方案初论2022-03-15方案制定2022—讨论并确定实验方案04-01中期评定讨论实验发展2022-05-152022—实验总结总结子验过程并对讨论对样品进行何种测定06-152022—数据处理讨论数据分析结果并补充、修正数据07-152022-07—项目结题总结子验成果

307.32022—中期检查报告项目发展报告05-15项目总结2022-08-30报告项目成果总结结项评定2022—10-15答辩项目评定项目管理改进在实际进行PRP的过程中,实际情况不可能彻底与计划相同，可能会遇到各种各样的情况，比如说1）计划推进受到一些突发事件的妨碍，如实验室药品用完、仪器损坏需要维修等，导致项目无法严格按照进度完成改进措施:在计划制定时考虑更精密，并且预留出相应的时间以应对突发状况I2）实验室里进行的其他科研内容会干扰实验进度，比如其他科研活动占用了实验设备导致项目无法继续进行.改进措施加强与其它项目人员的沟通,并在制定计划时做好应对这种情况的预案总而言之，预留出一些时间会比把时间表安排的满满当当更好。