数据统计方法与临床试验方案

1数据统计方法与临床试验方案

1.1统计在新药临床试验中的重要作用医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用GCP、GMP、GLP、GRP和GVP都与统计有关统计学是一门处理来自群体或者个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并非说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿个体对疾病的敏感性变异很大要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病率和死亡率；也就是说应当进行统计学研究采集数据、并用统计图表或者简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过子细制订试验计划来提高数据质量；统计判断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段应当明白，统计学是在采集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精致都拯救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则表1可能导致临床试验失败的原因I较难控制码靛可以控制的因素样本大小研究计划数据分析方法要解决的问题结果的解释目标操作性变量目标人群入选速度缓慢研究的顺序性中途退出研究人员选择受试者的依从性试验设计执行错误试验假设不严格遵循剂量方案入选了不合格受试者试验随机化过程中合并用药测量的变异盲法编码错误惟独一个主要变量如充血性心力衰竭治疗试验中的死亡率；高血压治疗试验中的舒张试验对象的入选/排除标准压；避孕药临床试验中的妊娠率等对于主要变受试者基线值变异量在试验设计中应作限定在分析计划中要说明主要变量的测定方法、测定时间点、是否作数据转换等，以及测定程序的有效性次要变量可以是有关主要目的的辅助测定，也可以是关于次要目的的测量对次要变量的数目应当限制4统计学方法必须阐明统计显著性是采用单侧或者是双侧检验，特殊是采用单侧检验时应充分说明其理由应当说明检验假设和为满足试验主要目的需要估算的治疗效应描述要完成这些任务对于主要变量也包括次要变量所采用的统计方法基本统计模式应有清晰说明只要可能，估算治疗效应要以可信区间表示，计算可信区间的方法应予以说明使用基线数据以改善精确度或者调节潜在的基线数据的差异，如采用协方差分析,对其目的应有说明止匕外，应该说明主要和次要变量的辅助分析方法，以及其他数据的分析方法，如安全性数据在统计分析计划中并应列出相应的分析程序5缺失数据在临床试验中，各种类型的违反方案、中途退出试验和数据缺失都可能影响完满的分析在统计分析计划中应该写明发生这些问题时在数据分析中的处置办法6结果的表达可采用均数、标准差；最小值和最大值；积累百分率；各种图、表等只要可能，估算治疗效应要以可信区间表示7亚组分析列出那些预期会对主要变量有重要影响的协变量和因子，考虑为改善精度在分析时如何计算，以及如何弥补治疗组之间的不平衡应当特殊注意中心和主要变量的基线值的影响在大多数情况下，对于亚组或者相互作用的分析是探索性的，普通应当反映治疗效果总的一致性8统计分析计划的修改统计分析计划如有变更，应在报告中作出说明包括修改的时间和原因；修改的内容陈述；负责修改的人或者组；可供分析数据的性质和内容在盲法试验揭盲之后所作的变更，需要在临床和统计报告中描述并说明其合理性；对报告中将要讨论的结果的解释所产生的影响要赋予说明在揭盲之后就不能再接受下列变更主要变量、从率先确定人群中剔除受试者和处理缺失数据的原则II终点指标测定在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或者效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，于是不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那末这就是一个失败的临床试验可能导致临床试验失败的原因不少，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用试验假设（阳性对照）选择不当，随机化及盲法不规范，入选/排除标准过严或者过宽，受试者基线值变异大，药物剂量选择不当，终点指标选择及测定时间不妥，样本数太小，数据分析方法不恰当都可能导致临床试验失败（表1）GCP对生物统计学的要求包括四个方面统计学设计，统计分析计划，临床和统计学报告，以及数据处理与临床试验其他专业人员合作的临床试验统计人员的作用和责任是确保在支持新药研制的临床试验中能恰当地应用统计原则

1.2统计学与试验设计临床试验按其目的大体可分quot;“验证性（Confirmatory）”试验和“探索性ploratory）”试验，验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验验证性试验必须提供疗效和安全性的可靠证据新药临床试验中大部份是确认性试验但一个临床试验常具有验证性和探索性两方面对于每一个支持上市申请的临床试验，所有关于设计、实施和统计分析的要点应当于试验开始前在试验方案中写明试验方案中的统计学设计包括试验设计，样本大小的确定和为避免偏差而采用的技术

1.

2.1平行组设计（Parallel design）验证性试验的最常见设计是平行组设计受试者被随机分配到两个（或者多个）组中的一个，每一个组接受不同的治疗治疗包括一个或者几个剂量的研究产品，以及一个或者多个对照（如安慰剂和/或者阳性对照）这种设计最有效，其假定比其他设计简单，有明确的有效性结果，完成研究时间较短但是，这种设计需要较大的样本,有较大的受试者变异，比较复杂试验的某些特点会使结果的分析和解释复杂化，如协变量问题、在一段时间内的重复多次测定、设计因子之间的相互作用、违反设计等等

1.

2.2交互设计Crossover design在交叉设计中，每例受试者被随机分配到两个或者多个治疗序列中的一个，其自身在治疗比较中作为对照这个简单设计的吸引力在于它减少了受试者例数在最简单的2x交叉设计中，受试者按随机顺序在两个连续的治疗周期（间隔一个洗脱期）中分别接受两种治疗这种设计可以扩大到对象在n02）个周期接受n种不同治疗交叉设计的优点是所需受试者数较小，消除了受试者间变异但是，除了试验时间较长、序列效应和周期效应需作分析以外，交叉设计存在许多可能会使其结果无效的问题，主要是可能带入延期（Carryover）效应在2x2设计中，由于缺少把握度（power）,统计学上不能从治X周期相互作用项来鉴别延期效应使用交叉设计时很重要的是避免延期效应要做到这一点，在设计时必须对疾病和新药有足够的认识所研究的疾病应当是慢性病且病情稳定；药物的作用在治疗周期内应当充分展现洗脱期要足够长，以使药物的作用彻底消退交叉设计要注意的其他问题还有受试者出组造成的分析和解释的复杂性；潜在的延期效应可导致对发生在后一治疗周期的不良事件认定的难度通常2x2交叉设计用于证明同一药物两种制剂的生物等效性试验在这一特例中，受试者是健康志愿者只要洗脱期足够长，延期效应不可能发生但是，在试验中仍要在每一个治疗周期开始时进行测定，没有检测到药物即可确认没有延期效应

1.

2.3析因设计（Factorial design）析因设计通过不同的治疗组合可同时评价两个或者多个治疗最简单的例子是2x2析因设计，受试者被随机分配到两种治疗（A,B）的4种可能组合中的一个A,B,AB,无A无B这一设计在多数情况下系用于检查A与B的相互作用的特殊目的如果根据主效应计算样本数，统计检验可能缺乏把握度检测相互作用如果该设计用来检查A和B的联合作用，特殊是一起使用两种治疗时，要特殊注意样本数的问题析因设计的另一重要用途是确定同时使用治疗C和D的剂量-反应特征设C有m个剂量水平（通常包括零剂量、安慰剂），治疗D有n个剂量水平，那末彻底析因设计包含了m xn个治疗组，每一个接受不同剂量的C、D组合反应面（response surface）的结果估算有助于鉴别合适的临床使用剂量组合

1.

2.4多中心临床试验多中心临床试验是一种实践上可被接受、且更加有效地评价新药的方法它的优点是可以在合理的时间内招募足够多的受试者，而且多中心临床试验为其研究结论的普遍性提供了良好的基础一个多中心临床试验要成功，必须采用同样的试验方案并严格按此实施临床试验，需要有尽可能完善的实施临床试验的标准化操作程序（SOP）样本大握度的计算通常是假定各中心所比较的治疗差异是同样数量的无偏差估计，多中心试验应当避免各中心招募的受试者人群特征变化过大以及样本量过小的中心，以降低治疗效果的不同权重估算的差异每一个中心必须有一个主要研究人员负责本中心的研究工作符合设计要求，嘘前集中对各中心人员进行必要的培训，实施献过程中的质量控制多中心研究中，研究人员可能从一个医院入选对象，也可能一个研究人员从几个协作医院入选受试者因此诩佥方案中应该对中心有明确的定义（如指研究人员、医院或者地区），多数场合中心以研究人员来限定如果每一个中心有相当数量的受试者，在分析多中心研究的主要治疗效应时，要考虑中心间的均匀性

1.3临床试验中的有关考虑

1.

3.1避免偏差的技术

（1）育法采用盲法技术是为了防止由于对于治疗的了解而引起的故意识和无意识的在实施和评价临床试验中的偏差因此，盲法的基本目的是在发生偏差的机会过去之前防止识别接受的是何种治疗

①单盲试验受试者或者研究人员/工作人员一方不知道所接受治疗

②双盲试验受试者和参加临床试验或者临床评价的研究人员或者申办者方工作人员均不知道也不能识别对象接受了何种治疗的称为双盲试验在试验实施过程中向来保持盲态惟独在试验结束、完成数据清理、数据已达到可以接受水平并且锁定后方可由指定人员揭盲要达到理想的双盲会遇到一些问题如彻底不同的治疗（手术和药物）；两种药物剂型不同，而改变剂型如胶囊可能会引起药代动力学和/或者药效动力学特征的改变，从而需要确定制剂的生物等效性；两种制剂的给药方案可能不同，等等在这种情况下,可采用双摹拟（double-dummy）技术即为每一种制剂，如A、B,准备一个一模一样的安剂，受试者接受A（活性）+B（安慰剂）或者A（安慰剂）+B（活性）但是，由于明显的治疗效应，某些双盲临床试验仍会遇到问题在这种情况下，对研究人员和有关人员加盲可改善盲法，即所谓三盲试验

（2）随机化随机化为在临床试验中受试者接受某种治疗引入了审慎的机遇成份它为以后的数据分析提供了一个坚实的统计基础随机化所产生的治疗组，基线中已知和未知预后因子（Prognosticfactor）的分布相仿随机化与盲法相结合，会大大有助于避免在指定治时由于可预见性所引起的选择和分配受试者的可能偏差与无限制的随机相比，区组随机有两个优点有助于增加治疗组间的可比性（特别是受试者特征随时间可能变化时），和保证治疗组有几乎相同的受试者数但要注意区组长度不宜过长也不宜过短，过长可能会产生不平衡，过短则会使区组末段的分配有可预见性多中心试验的随机化程序应当以中心为单位各个中心有各自的随机表，但应该是完整的区组表2影响样本大小的因素对样本大小的影响因素治疗组数目公式计算的是每一个组所需要的例数结果变量的测定连续变量或者（转化为）两分变量随访时间长则事件发生率高，对给定的（X、0,所需例数较预期受试者随访时间少备择假设双侧或者单侧可检测到的治疗差异必须符合实际差异大则所需例数少通常取仁仇合用于对照治疗已经广泛应用且安全有效；所定的I类n类错误试验药物为新药a与0越小，所需例数越多通常取各组例数相同当有其他目的时，或者为了提高精确度（降低方差）时，取组间例数不等同如r个治疗组受试者分配比与一个对照组比较时，可取对照组例数为治疗组的（r）1/2［上标］倍预期的失访率样本数应根据失访率相应扩大药物暴露不足或者过量；受试者/医生不遵循设计方案规定，预期的治疗不依从率例数应增加基线变量的分层程度分层后亚组的受试者数减少多重比较按多个治疗组比较多个终点有一个主要结果、多个次要结果样本大小通常按主要变量计算有时对每一个结果变量计算所需样本数，取最大样本数

1.

3.2试验样本量的确定临床试验应当有足够功效把握度检测不同治疗之间的差异样本应当足够大才可以对所提出的问题做出可靠的回答一个临床试验的样本大小是由研究目的、反映研究目的的研究假设和由此导出的统计检验所确定的样本量通常是根据试验的主要目的计算的如果样本大小根据其他变量，如安全性变量或者次要目的计算，应当在设计书中有清晰说明并给出理由1影响样本大小的因素在计算所需样本量之前，下列各项应有明确的定义主要变量；试验数据的统计检验；零假设和备择假设；I类和H类错误；计量数据的差值、标准差和参考值；计数数据的率下面介绍3种常用的计算临床试验样本大小的方法计算所得的是每组所需受试者例数考虑到试验中受试者因不良事件退出的比例，实际筛选受试者数还需根据估算的比例增加在计算临床试验样本大小时要考虑的因素和它们的影响简列于表2o2样本大小的计算

①试验的结果变量为定性的两分值变量pPl C1-P1+P l-p22P2-P12式中，Pl:为对照标准治疗的成功率P2为试验治疗的成功率a为检测治疗差异的c2显著性检验水平，通常取

0.05o1-8如果差异P2-P1存在，检测到这种差异的把握度或者功效a通常又称I类错误，即当实际上两种治疗同样有效时，检测到有显著差异的概率，相当于假阳性率B通常又称II类错误，即当差异P2-P1确实存在时没有检测到这种差异的概率，相当于假阴性率f a,B:a和B的函数其常用值列于表3表3用于计算所需受试者数公式中的f（a,B）值0（II类错误）

0.

050.

10.

20.

50.

110.

88.

66.

2270.

0513.

010.

57.

93.8（类错误）a I

0.

0215.

813.

010.

05.

40.

0117.

814.

911.

76.6例观察（降血胆固醇药）预防胆固醇升高者的缺血性心脏病的随机临床试验，安慰剂对照根据资料，对照组的缺血性心脏病的年发病率为1虬研究希翼检测5年中用稳妥明组的缺血性心脏病发生率比对照组降低1/3,设定I、II类错误水平分别为a=

0.01和0=

0.1,求所需受试者例数例中由于该研究没有可能重复，因此选定的显著性水平比较严格（P

0.01）是必要的对照组缺血性心脏病的年发生率1%,因此5年中为5肌即Pl=5%；P2=

3.3%o5%x1-5%+

3.3%x1-

3.3%例/每组X

14.914276・产5%—33%

②试验的结果变量为定量（连续）变量式中，ul对照标准治疗的均值U2另一治疗的期待均值s标准差f（a,B）为a和B的函数例评价孕妇补充Vit D防止婴儿低血钙的临床研究从以前未用药妇女资料中可得血清钙均值为

9.0mg/100ml,标准差为

1.8mg/100ml选择显著性水平a=

0.05,1-P=

0.95o考虑被Vit D后孕妇血清钙水平提高到

9.5mg/100ml,求所需受试者例数户益考黑■（例/每组）（

13.0=

3379.5-

9.Or注意，以上两个临床试验目的都是希翼确证一种治疗（试验组）明显好于另一种治疗（对照）

③生物等效性研究中交叉设计的受试者例数计算我国新药审批办法规定，四类新药需进行生物等效性研究生物等效性研究的试验目的是比较一种产品的两种制剂（试验制剂和参考制剂）的生物利用度，并根据吸收速率和吸收程度判断其生物等效性试验的主要假设是两种制剂的平均生物利用度的差异是否有一定把握落在参考制剂均值的±2算范围之内为此目的，根据试验药物的性质，普通采用交叉设计，在某些情况下亦可以采用平行设计，如当受试者间变异小于受试者内变异药物有潜在毒性和/或者消除半衰期长，研究人群包括重病人，增加受试者例数的花费远低于增加一个治疗周期的费用时可考虑下面介绍生物等效性研究中交叉设计的受试者例数计算，并且试验假设为Ho生物等效；Ha生物不等效根据生物等效性的双向单侧统计检验程度，每一个序列所需受试者数为【

25.Znf+S.2[CV/V-e]n式中，r/Alj；MSE；生物等效限即e=--—-xioo CV=^^—X1QQ v=20%CV由先前的研究或者参考资料获得当a=

0.05,l-B=

0.90时，根据上述公式计算的双单侧检验程度所需受试者例数列于表4O表4双单侧检验所需受试者例数（a=

0.05,1-3=

0.90）0=|iT-|iR/pRcv%0%5%15%10%r20101010701210141002814141813636I161162217846201285822418202432702762240863342824344610039640265411846644]

286213654030527015661832588017870434669020079436721002248903880112250992409012427610981.

3.3统计学分析计划根据ICH的要求，一个临床试验方案中应该有专门的统计段落描述数据的主要统计分析方法随后，统计分析计划可写成一个独立的文件它是对试验方案中描述的分析原则的更加技术性和详细的说明，包括关于主要变量、次要变量和其他数据的详细的可执行的分析程序临床试验结果应当依据方案中规定的分析计划进行分析；如果试验方案有所修改，应该在报告中说明对于盲法试验，在揭盲之后所作的任何变更都要在临床和统计报告中说明变更的理由统计分析计划的内容应包括分析研究的人群，疗效与安全性评价的主要变量、次要变量，统计学方法，缺失数据的处理，结果的表达，亚组分析如果有等1分析研究人群•所有进入随机化分组的受试者intent—to—treat•接受试验药物治疗的所有随机化受试者,遵循研究设计方案的受试者Per-protocol•安全性/耐受性分析的受试者2要比较的治疗组3主要变量和次要变量主要变量是；临床意义上最重要的变量，其与试验的主要目的直接相关普通应该。