药品技术转移-实验室小试技术转移

文件类型文件名称/研究内容项目运行类1）技术包-合成工艺部分；2）技术包-分析（质量标准、杂质、分析方法及预验证等）；3）立项报告；4）开题报告；5）XMDM原料项目成本分析表；6）提供RC1数据报告和三废处理建议；

3.

2.S.2生产7）XMDM关键质量属性、关键工艺参数风险评估报告；8）XMDM项目工艺路线选择报告；9）工艺开发报告（同

3.

2.S.26工艺研究阶段总结）（可包含于技术包）；10）晶型研究（可包含于技术包）；32s.3特性鉴定11）亚硝胺类化合物潜在残留风险评估报告;12）基因毒性杂质风险评估报告；13）杂质档案；14）元素杂质评估报告01版；

1.

1.S.4原料药的质量控制15）分析方法开发（优化）报告（可包含于技术包）；16）方法预验证报告（可包含于技术包）；17）质量标准制定依据（可包含于技术包）；18）起始物料、中间体、中控、成品质量标准和操作规程（SOP要求附典型图谱）；19）色谱柱、试剂准备清单；

325.5对照品20）主成分结构以及质量标准范围内的杂质制备记录、标定报告、结构确证解析报告；21）对照品转移清单（盖章）及资质文件；

325.6包装系统+32S.722）成品的预稳定性考察，起始原料、中间体等存储时限考察，包材选择依据

1.4项目转移转移项目过程中原料药部、质量研究部等分别需获取的相关信息分别为其中，合成部负责接收常规文件的1）3）4）5）6）及32s.2,

3.

2.S.3,32s.6等相关文件,其它部分及对照品样品提供由分析部接收

2.工艺交接形式技术转移过程中，主要包括三个阶段转移前讨论，工艺交接，以及交接后的维护第一阶段，转移前讨论为进一步降低工艺交接的合规性风险以及工艺放大可行性，转移前讨论，包含了两阶段的讨论内容，第一次是发生在路线确定的时候，转出方和接收方需要完成专利评估、起始原料的选择、物料成本的评估、基毒及亚硝胺杂质的初步评估；第二次,发生在工艺确认的各过程中转出方每完成一步，对已完成的工艺与接收方进行讨论和静态交接，完成分步实施；进一步，转出方小试结束后，转出方按照本技术转移管理规程的相关文件要求，对技术包、样品对照品等进行转出第二阶段，工艺交接根据评估结果，对转出方工艺通过静态交接或者动态交接的形式，对小试确认工艺进行交接到接收方，详见

2.1及

2.2第三阶段,交接后的维护该阶段包括两部分的内容，一部分是放大实施过程中的工艺维护，另一部分是发补过程中的资料完整性的维护

2.1静态交接即书面交接，转出方根据项目风险转移项目文件和物料（对照品等），工艺和检测实施过程中，通过即时通讯或者邮件等方式对技术细节问题进行沟通适用于工艺耐用性强，包含容易实施的合成工艺工序的项目的工艺项目

2.2动态交接即现场交接，转出方和接收方约定工艺交接的时间、地点、交接人员后，做好交接前的准备工作后，进行现场交接，并强调工艺实施的关键点同时，工艺放大前，对工艺实施和检测内容存疑的部分，通过即时通讯或者邮件等方式对技术细节问题进行沟通适用于工艺耐用性差，项目推动较急或工艺窗狭窄的项目

2.3交接后维护工艺放大实施过程中，为顺利推进工艺放大过程中维护工作，遇重大异常（质量及收率风险）,转出方到接收方现场协助解决；项目完成注册申报后，遇工艺开发过程中的相关发补工作,需要转出方完成进一步的补充研究

3.风险评估接收方项目组应按照表1技术转移文件类型及文件转移清单，对项目转出方的文件进行仔细认真研读，从以下几个角度进行重点关注，做好风险评估

3.1工艺实施的风险评估1）工艺耐用性的考虑工艺需要考虑生产可操作性和工艺稳定性，工艺参数范围需包括设计空间（允许的最大参数范围）和最优范围；2）起始原料、质量标准等设置合理性、与工艺匹配性的评估起始原料应在杂质工艺清除能力的基础上，充分考虑供应商的质量保证及持续供货问题，不宜将限度定的过严；中间体至成品中存在

0.15%以上的杂质（尤其是异构体杂质和持续存在杂质等），应考虑清除其质量标准限度制定的合理性，必要时辅以加标实验证明；3）车间设备、性能匹配性确认首先需要根据确认的工艺，考虑在未来生产中可能先后用到的设备，对工艺在设备中的放大流转进行串联模拟评估，设备的生产能力、材质、运行参数应尽可能满足工艺需求考虑到溶剂的MSDS情况，设备同时还能够提供防腐、安全、环保等方面的保障

①材质与工艺介质之间适应关系充分对溶剂在工艺和性能上的特征考虑，通过各单元所呈现出的反应，对传热要求，以及腐蚀实验结果进行确认，依据物料具体特性和在强酸碱上的特点，对相应的设备器材进行选择，以PP耐腐蚀设备、搪瓷设备、不锈钢设备为主

②输送、热传导工艺注意要点需明确各操作单元如投料单元、出料单元的具体输送方法与工艺之间的适用性，依据不同工艺单元自身需求，对热传导予以设置，对相应的设备与适宜的制冷剂加热剂类型选择，如可经内置蛇管或排管来对传热面进行调整，也可对反应条件进行调节，通过对搅拌温度、反应条件调整，来达到将上述需求满足的目标

③反应系数依据放大系数和生产设备特征，对各单元型号以及容量进行确定，结合物料所表现出来的反应特点，以及具体的性质，适宜选择搅拌器

④时空效应热量及物质的传递，以及化学反应在速率上的变化，均存在程度不等的差别,此类差别的积累，即可按时空效应定义另外受空间变化影响，在传递速率上也存在明显差异，反应时间也有一定不同，在空间和时间所产生的双重作用下，造成放大环节有多种问题出现，故需对工艺参数进行合理的调整

3.2EHS风险评估1）OEB等级的评估，评估共线风险API,溶试剂，辅料，中间体，需要考虑的其它化合物，如杂质、副产物、降解杂质；2）三废污染的评估；3）RC1量热反应评估其中，2-3）详见表1中RC1数据报告和三废处理建议

3.3分析检测方法风险评估1）系统适用性评估，杂质检出能力的确认（含分析方法的多模型确认）；2）质量标准与工艺匹配性的确认

3.4法规符合性评估1）ICH Q11起始原料的选择是否科学合理；2）ICHQ6A质量标准设置合理性的评估；3）2021年03月08日，CDE发布的《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》的通告（2021年第21号）起始原料的选择与质量控制是否科学合理，生产工艺的开发过程是否逻辑严密，工艺过程控制中的关键工艺步骤及其关键工艺工艺参数和中间体控制是否严谨全面等等4）ICH Q2分析方法预验证报告的全面性和合规性；5）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则项目组可通过多种形式（如NAS系统、腾讯文档等）对发现问题进行在线汇总，由研发负责人和项目转出方的负责人进行统一书面对接确认

4.项目转移启动会

4.1组建项目转移小组

4.

1.1由转出方和接收方共同组建项目技术转移项目组，建立项目组通讯录（应至少包括姓名，项目角色，电话以及邮箱等，见下表），项目负责人应由接收方担任交接负责人为接收方原料药部，转移小组的人员构成还应包括但不限于下列方面SU合成部，SU分析部，SU项目管理部（转出方）等RU合成部，RU分析部，RU-DQA（接收方）等姓名职位手机号电子邮箱备注接收方RU合成部门负责人RU合成负责人RU分析部门负责人RU分析负责人RU研发副总转出方SU项目经理（如有）SU合成负责人SU分析负责人SU分管副总

4.2建立项目计划和进度表转移过程中首先由项目负责人建立进度表和各项转移任务的职责（明确责任人和完成时限）;协调并跟踪项目的进程▲表2•项目进度计划跟踪表工作事项姓名接收方负责人转出方负责人完成时限备注技术包交接对照品交接工艺接收确认工艺放大验证类别姓名/职务职责接收方原料药部负责人模块方面的形式审查；主导风险评估；工艺、物料部分的全面亩查，完成技术项目负责人方面的风险评估；对技术转移过程中的技术存疑对接转出方的项目负责人；质量模块方面的形式亩查；主导质量部分的风险评估；质量分析部负责人分析负责人质量部分的全面审查，完成技术方面的风险评估；对技术转移过程中的质量控制的存疑对接转出方的分析负责人；对部门及以下评估出来的转移过程中的研发负责人实施困难，进行主导解决，资源调配转出方项目经理（如有）对流程、进度、质量进行全面把控，按需组织会议，项目沟通管理项目负责人对工艺、物料部分资料进行亩核，务必保证不要有数据错误、科学逻辑性方面的问题；对质量控制部分资料进行审核，务必保分析负责人证不要有数据错误、科学逻辑性方面的问题；斫发负责人对转出资料进行全面亩核

4.3关于接收方工艺交接过程中沟通管理的的要求技术细节内容的沟通由接收方的项目负责人直接对接转出方的项目负责人，无需通过其上级领导部门负责人负责形式审查以及核心技术、层面性内容的沟通。