药物性肝损伤的分型、分级、诊断与治疗

药物性肝损伤的分型.分级、诊断与治疗药物性肝损伤（）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制齐传统中药、DILI h天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤DILI的发生率为

1.4%〜

8.1%,占非病毒性肝病的20%〜50%,占急性肝损伤住院患者的是较常见、较严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，20%DILI也影响着药物在临床的应用，因此应加以重视

一、药物性肝损伤的分型有多种分类方式，根据受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和DILI肝血管损伤型；根据病程可分为急性和慢性；根据肝毒性机制可分为固有型、特异质型、间接损伤型•根据受损靶细胞分型1根据受损靶细胞分型，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型详情见表1o表1肝药细物胞性损肝伤损型伤分且值型（根据受损靶细胞分型）（占）ALT23ULN.R2590%胆汁淤积型且值ALP22ULN,R W2混合型且值ALT23ULN.ALP22ULN,2VR V5肝血管损伤型发病机制尚不清楚靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干（相对少见）及门静脉等的内皮细胞注ALT为血清丙氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；R值二血清（ALT实测值/ALT的正常值上限ULN）/（ALP实测值/ALP的ULN）.根据病程分类2根据病程分型，可分为急性和慢性详情见表DILI DILI2表2药物性肝损伤分型（根据病程分型）分型诊断发生个月内,肝功能恢复正常,无明显影像学和组织学急性肝功能损伤证据一DILI6其占的以上，多发生在用药后的第〜・DILI90%590d发生个月后，、、及四谈仍持续异常,或存慢性在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据DILI6ALT ASTALP且值ALP22注ALT为血清丙氨酸U氨LN基,转移R酶；W A2LP为碱性磷酸酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶；TB为总胆红素.根据肝毒性机制分型3肝毒性机制可分为固有型、特异质型、间接损伤型详情见表3表3药物性肝损伤分型（根据肝毒性分型）分型诊断一般可预测由药物的直接肝毒性引起,疾病严重程度与药物固有型剂量密切相关，个体间无显著差异较为常见,难以预测发病机制复杂,肝损伤程度与药物剂量特异质型和疗程无关，常发生在一些过敏或代谢特异体质的患者,个体间具有显著差异是由药物作用引起,而不是由药物的固有肝毒性或免疫原性引起,通常表现为诱发或加重肝病.相比于特异质型,间接间接损伤型型是对一整类药物（如肿瘤坏死因子拮抗剂和免疫检查点DILI DILI抑制剂）产生的共同反应，而不是对某一特定药物（如吠喃妥因或他辽类药物）产生的罕见特异质反应

二、药物性肝损伤的诊断尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，的诊断是排除性DILI诊断，准确的用药史、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤是诊断的必要前提DILI诊断应至少满足以下任意条件DILI.血清丙氨酸氨基转移酶（）倍正常值上限（）；1ALT25ULN.碱性磷酸酶（）（尤其在伴有谷氨酰转肽酶升高或在排除骨骼原2ALP2xULN Y-发性病理改变时）；并且总胆红素（）停药后，肝功能指标有所改善；偶尔

3.ALT23xULN TB2xULNo再次给药，迅速激发肝损伤；肝功能化验等是诊断的重要线索DILI

三、药物性肝损伤的分级目前，国际上通常将的严重程度分为级详情见表DILI1~54表4药物性肝损伤的分级血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高,ISU多数患者可适应可有或无乏力、虚弱、恶心、1级

2.5ULN（

2.5mg/dl或

42.75・umol/L）.厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量（轻度肝损伤）且INRVL5d减轻等症状，2级■血清ALT和/或ALP升高,TBil^

2.5ULN.上述症状可有加而（中度肝损伤）或虽无Jfe飙升高但INR

21.5血清ALT和/或ALP升高，TBil25-ULN（5-症状进一步加重.需要住院治疗，或住院时间（重度肝损伤）mg/dl或

85.umol/L）,伴或不伴INR2L5延长血清ALT和/或ALP升高.TBil10ULNC104级mg/dl或171-umol/L）或每日上升

21.0可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关（急性肝衰竭）-mg/dL（

17.卜umol/L）,INRM

2.0或PTAV的其他器官功能衰竭•40%5级因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活（致注ALT为血清丙氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶；TBil为总胆红素；INR为国际标准化比值；PTA为凝血酶原活动度

四、药物性肝损伤的治疗的基本治疗原则

1.DILI及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物;1应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；2根据的临床类型选用适当的药物治疗；3DILI急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植

4.停药2及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施怀疑诊断后立即停药，约DILI患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为急性肝衰竭/亚急性95%肝衰竭出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物血清或；1ALT AST8ULN或持续周；2ALT AST5ULN,2或且或；3ALT AST3ULN,TB2ULN INR

1.5或伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发4ALT AST3ULN,热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多5%对固有型在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量DILI,.药物治疗3常用药物及适应证见表5o表5药物性肝损伤的药物选择适应证药物选择重型患者；早期急性肝衰竭；对乙酰半胱氨酸N-乙酰氨基酸引起的固有型DILI急性肝细胞损伤型或混合型异甘草酸镇DILI超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善糖皮质激素不明显或继续恶化者胆汁淤积型熊去氧胆酸、腺甘蛋氨酸DILI轻-中度肝细胞损伤型和混合型炎症较轻者水飞颠素炎症较重者双环醇、甘草酸制剂一DILI注DILI为药物性肝损伤目前无证据显示种或以上抗炎保肝药对有更好的疗效，因此不推荐种或以上2DILI2抗炎保肝药联用目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少的发生，但应在用药期间，DILI特别是用药的前个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗

3.肝移植4出现肝性脑病、严重凝血障碍的急性肝衰竭/亚急性肝衰竭及失代偿肝硬化者可考虑肝移植

五、预后•急性患者大多预后良好DILI・慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤、・胆汁淤积型DILI一般在停药3个月至3年恢复；少数患者病情迁延，可导致胆汁淤积性肝硬化，预后不良・少数药物性急性/亚急性肝衰竭病死率高。