2023年2型糖尿病与缺血性中风亚型的相关性

年型糖尿病与缺血性中风亚型的相关性20232中风是全世界致残和死亡的主要原因之一［］中风的负担预计在未来1几十年将大幅增加因此，有必要制定有效的中风预防策略，这就需要更好地了解潜在的风险因素大约的中风是缺血性的山，但这个术语描述了80%一种由多种不同病理引起的综合征，可能有不同的治疗方法［］缺血性卒2中的主要病因是大动脉动脉粥样硬化（大动脉卒中）、小血管动脉粥样硬化（小血管卒中）和心脏栓塞（心脏栓塞性卒中全基因组关联研究（）X GWAS的最新数据表明，这些亚型具有独特的危险因素特征，并且具有不同的病理生理基础［］型糖尿病（）与缺血性卒中风险增加有关［］,但32T2D4其对不同缺血性卒中亚型的相对作用尚不清楚此外，与高度相关的几T2D个风险因素包括高血糖、胰岛素抵抗和体重指数）在观察性研究中与中BMI风风险相关［］然而，这些代谢因素与中风风险之间的因果关系尚不确5-6定，因为这些因素之间的相关性很高，而且不健康的饮食或其他行为或环境风险因素可能会混淆这些关联空腹血糖和胰岛素水平升高以及是否与不同的缺血性中风亚型有不BMI同的相关性尚不清楚孟德尔随机化（）技术越来越多地被用于检查可MR改变的风险因素与各种疾病之间的因果关系，特别是当混淆令人担忧时它使用遗传变异（单核苜酸多态性［］）作为工具变量来估计风险因素SNPs对疾病风险的影响由于基因型在减数分裂过程中是随机分配的,群体基因型分布应该与任何混杂因素无关［］在这方面，可以被认为是一项自然7MR的随机对照试验一项研究采用确定、葡萄糖、胰岛素和是否MR T2D BMI与所有缺血性卒中及其种主要亚型（大动脉、小血管和心栓塞性卒中）有3因果关系该研究采用逆方差加权（传统）和加权中值方法计算每种可能的危险因素与缺血性卒中亚型之间相关性的估计值，并使用回归来探MR MR Egger索多效性用作工具变量的数量为个，空腹血糖个，空腹SNPs T2D4936胰岛素个，个卒中关联的全基因组关联研究数据来源于代18BMI77SNP（谢和卒中遗传学网络例缺血性卒中病例和例对照工常规磁共5184763796振分析显示遗传预测的与大动脉卒虫）和小血管卒中T2D OR=

1.28（）之间存在关联，但与心栓塞性卒中无关（）血管卒0R=

1.21OR=

1.06中在使用加权中位数方法的敏感性分析中是一致的，并且没有多效性的证据基因预测的空腹血糖、空腹胰岛素水平和与任何缺血性中风亚型均无统BMI计学显著相关性［］7，这项磁共振研究显示的遗传易感性与大动脉卒中之间有着密切T2D的联系，但与小血管或心脏栓塞性卒中无关它没有为空腹血糖、空腹胰岛素和在任何缺血性中风亚型中的因果作用提供明确的证据关于BMI与缺血性中风病因亚型之间关系的研究很少，但有几项先前的观察性研T2D究已经调查了与所有缺血性中风或全脑卒中（缺血性和出血性中风合T2D并）风险之间的关系例如，在万人的前瞻性队列中，与所有缺血190T2D性中风风险增加有关［］此外，在一项对项观察性前瞻性研究的72%464荟萃分析中，代表例个体和例中风病例，糖尿病患者与非77538512539糖尿病患者发生总中风的总体相对风险在女性为在男性为

2.28,

1.83

[8]O与疾病早期的胰岛素抵抗和胰岛素水平升高有关T2D最终，胰腺不再能够通过分泌足够的胰岛素来补偿胰岛素抵抗，从而将血糖水平保持在正常范围内，从而导致高血糖一项对项前瞻性研究的荟14萃分析报告称，空腹血糖水平高与低相比，总中风风险增加44%,具有统计学意义⑹胰岛素抵抗与的中风风险增加有关（基于项研究），76%4高空腹胰岛素与低空腹胰岛素与的风险增加无关（基于项研究）90%2

[6]o当项随机对照试验未能显示与标准治疗相比，强化血糖控制能减少包括中2风在内的主要血管事件甚至增加死亡率时强化降糖治疗对患[9-10],

[10],T2D者心血管疾病预防的价值受到质疑目前的研究没有发现明确的支持空MR腹血糖在任何缺血性中风亚型中的因果作用在传统的分析中，基因预MR测的空腹血糖与大动脉卒中具有统计学意义,但这种相关性在回归MREgger分析中没有保留一项随机对照试验研究了叱格列酮改善胰岛素敏感性对胰岛素抵抗但无患者心血管事件的影响，T2D该试验显示，在年的中位随访中，与安慰剂相比，叱格列酮组中风和心

4.8肌梗死的复合主要转归风险降低了]在这项分析中,24%[11M R基因预测的较高空腹胰岛素与大动脉卒中的发病率无关基因预测的空腹血糖和胰岛素与大动脉卒中之间缺乏明确的关联，这表明其他途径可能解释与的关联观察性研究报告称，与动脉硬化T2D T2D增加有关［］这是中风的一个危险因素［］此外，在最近的一项12-13,14研究中发现了与动脉硬化之间的因果关系［］动脉硬化可能导MR T2D15致颈动脉粥样硬化斑块的形成［］并增加大动脉中风的风险［］该研究1617未发现遗传预测的与缺血性中风或其亚型之间存在统计学意义的相关性BMI最近在欧洲、美国和澳大利亚进行的项队列研究的荟萃分析结果显示力6MI每增加，缺血性中风风险就会增加洪例缺血性中风病例5kg/m222%14443［］由于研究在检测风险如此小的增加方面的统计能力有限，不能5MR排除与缺血性中风之间存在因果关系的可能性先前的一项研究包BMI MR括例参与者和例中风病例，观察到包含个相关23782381314BMI SNPs的遗传工具与所有中风风险之间没有关联;每增加OR=

1.03,BMI1kg/m2［］然而,另一项包括例参与者和例缺血性卒中病例的18200551500MR研究发现，通过包括个相关的遗传工具评估，遗传预测的较32BMI SNPs高与缺血性卒中风险增加之间存在统计学上显著的相关性增加BMI BMI

4.5［］kg/m2,HR=

1.8319o这项研究的主要优势包括大量的缺血性脑卒中病例和缺血性脑卒中病因亚型的数据止矽卜，由于基因变异与可能影响观察性研究结果的自选饮食和生活方式因素无关，因此设计防止了反向因果偏差，并减少了潜在的MR混淆方法也有局限性首先，多效性即与结果的遗传关联是通过不同MR的因果途径，而不是通过感兴趣的风险因素可能会影响我们的结果然而，作者对和大动脉卒中的主要发现在使用加权中位数和T2D MR方法的敏感性分析中是一致的，并且在排除与脂质相关的多效性Egger SNPs后仍然存在在独立于直接效应假设的工具强度下，回归提供了MR-Egger方向多效性的有效检验和因果零假设的有效检验，即遗传变异对结果的直接多效性效应独立于与暴露的遗传关联而分布［］其次，无法评估渠道化20（即补偿机制）［］是否影响了研究的结果血管化倾向于减弱估计，因21此不能解释与大动脉卒中之间的关联，但可能导致其他风险因素与缺血T2D性卒中缺乏关联第三，不能完全排除人口分层是本研究中的一个偏见来源尽管如此，将数据限制在主要是欧洲血统的个人身上,减少了由于人口分层而产生的潜在偏见第四，对于二元曝光（如）,假设比连续曝光更T2D MR严格对于二元曝光的分析，单调性假设必须成立［］在的背MR22MR景下，单调性假设意味着遗传工具对暴露的任何影响对所有人来说都是相同的不能排除对的结果可能由于单调性违反而有偏差的可能性另一个T2D限制是，与所研究的风险因素相关的基因变异只能解释风险因素变异的一小部分例如，与相关的占变化的［］这种低变异性，BMI SNPsBMI3%23O加上缺血性中风亚型分析的样本量相对较小，导致精度较低因此，不能排除空腹血糖、空腹胰岛素和与缺血性中风亚型缺乏显著相关性是由于统BMI计能力不足另一个局限性是，在没有糖尿病的个体中估计了对空腹血糖和胰岛素的遗传影响，而分析包括糖尿病患者和非糖尿病患者最后，无法检验连续风险因素的潜在非线性结论这项研究表明，可能是大动脉卒中的一个因果风险因素，但没MR T2D有证实观察性研究的结果，即较高的空腹血糖、空腹胰岛素和与缺血性BMI卒中风险增加有关需要进一步进行更大样本量的研究，以确定葡萄糖、MR胰岛素和是否与任何缺血性中风亚型有因果关系BMI参考文献:略。