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特应性皮炎靶向药物治疗进展2023摘要特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤病，atopic dermatitis,AD发病机制复杂，临床表型具有异质性目前治疗仍面临极大挑战基于AD对其发病机制研究的不断深入，目前发现越来越多新的治疗靶点及候选药物继白介素抑制剂度普利尤年获批以来单抗曲罗芦、IL-4Ra2017JL-13抑制剂巴瑞替尼先后在欧洲获批用于中重度，迄今已有超过JAK1/2AD70种新型化合物处于研发或临床应用阶段文章综述了基于不同策略研发的靶向药物的最新进展，以期为实现精准个体化治疗和长期有效控制AD AD提供可能特应性皮炎是儿童最常见的慢性炎症性皮肤病，高atopic dermatitis,AD达的儿童受到影响［］,且具有高度异质性，严重影响患儿及家30%1AD庭的生活质量，已成为全球公共卫生问题，更为家庭和社会带来严重的经济负担［］发病机制复杂，皮肤微生物群失调、免疫应答失衡、表皮屏2AD0障破坏以及遗传和环境等多种因素参与其中［近年来，随着对发病机制11研究的不断深入，越来越多的治疗靶点被发现本文从皮肤微生物菌群、固有免疫应答、适应免疫应答、瘙痒搔抓循环、通路等方面综述靶JAK-STAT向的最新治疗进展AD调节皮肤微生物菌群1NCT03175354,NCT04992546][47-48L综上所述，随着基础和临床研究对发病机制的深入了解，靶向药物的开AD发与运用日益完善，其安全性与长期控制的稳定性愈加得到认识未来,基于对的不同内外表型的精确分型，将有更多针对不同靶点的新型药物被AD研发及应用于儿童的预防与治疗,精准医疗将为带来新的治疗契机AD AD参考文献（略）患者皮肤菌群失衡，其特征表现为金黄色葡萄球菌丰度增加，菌群多样性AD降低，并与疾病严重程度呈正相关［是由种共生的黏液玫3L ForteB-4013瑰单胞菌组成，其期、期临床研究表明,可改善经皮失水率瘙I HaTEWL1痒和减少局部类固醇激素用量、促进组织修复和抗炎，抑制金黄色葡萄球菌从而改善症状［人葡萄球菌可直接杀死金黄色葡萄球菌AD4L A9ShA9减轻皮肤炎症，在期试验中，治疗后局部湿疹面积及严重程度指数I7d EASI和评分均有所改善［］更多调节微生物菌群的药物例如亚AD SCORAD5硝化单胞菌、等仍处于探索阶段［靶向DB-001,CLS-001ATx2016-7L2s天然免疫通路多种天然免疫细胞、受体及相关细胞因子在发生发展中均起到重要作用，AD包括天然芳香煌受体、角质形成细胞产生的警报素、白介素AhRTSLP、促炎细胞因子、、等［］IL-33IL-2IL-1a IL-368是一种激动剂，能激活信号，提高角质形成
2.1AhR tapinarofAhR AhR细胞屏障基因的表达，降低型细胞因子的水平［在CYP1A129I RDBVCT试验中，组在第周时比对照组达到比例更高tapinarof12IGA0/153%超过的患者达到改善，不良事件主要为轻度毛囊炎vs.28%,50%EASI75［］10o抗体可特异性结合阻止与其受体复合物结
2.2TSLP tezepelumabTSLP,合，从而抑制炎症反应在一项研究中周时不同剂量组达到11b,16EASI50的比例均高于安慰剂组
31.0%〜
36.2%vs.
19.6%，但因未达到目标疗效而终止了试验单抗可抑制中性粒细胞直接迁移以及IL-33etokimab CXCR1迁移趋化在一项针对中重度患者的概念验证研究中,周时的患AD1633%者达到主要终点达到另一种单抗EASI75,83%EASI50
[11]IL-33虽耐受性良好，但未发现显著疗效[其他单抗如astegolimab12L IL-33等仍处于临床试验阶段REGN
3500.MEDI3506抗抗体娓角质形成细胞损伤后释放的促炎细胞因子
2.3IL-1a IL-1抗单抗可抑制炎症反应中抗原呈递和炎症级联反应IL-1a BermekimabAD一项期研究结果提示每周次用药，皮下注射周Ua Bermekimab400mg17后的患者达到,瘙痒明显减轻，不良反应发生率为主39%IGA0/
121.43%,要是注射部位疼痛、腹股沟淋巴结肿大、恶心、面部肿胀后续两项更大规模的临床试验因缺乏疗效而终止[NCT03496974]o[NCT04791319,NCT04990440\抗抗体参与多种炎症反应，金黄色葡萄菌的定植会诱导
2.4IL-36R IL-36表皮勺表达上调抗抗体与结合，下IL-36M IL-36R SpesolimabIL-36R调下游促炎信号通路和促纤维化信号通路，减少细胞炎症因子释放期研究提示治疗周后，较基线改善但无统计
[13]na Spesolimab16EASI0学意义（）P
0.05[14L靶向适应免疫通路3适应性免疫应答过程包括抗原提呈和淋巴细胞活化各个阶段抗原提呈细T胞（）受抗原刺激成熟并摄取提呈抗原是型炎症发生的重要APCs Th2环节[81抗抗体是一种共刺激分子，活化后在细胞上瞬时表达,
3.10X400X40T有助于克隆扩增、存活和记忆形成靶向和0X40GBR830Rocatinlimab或树突状细胞上其配体的初步研究显示高剂量DC0X40LAmlitelimab每周用药，皮下注射周时达到的比率高于安600mg2GBR83016EASI75慰剂组另一项期试验结果表明，与安慰剂组
25.3%vs.
11.3%[15111b相比，组患者周达到的比例
10.5%Rocatinlimab16EASI
7553.8%,NRS评分较基线改善周时每周用药组达到,24300mg2EASI
7565.4%[15L皮下注射周的临床试验提示，随访至周时，不同剂量组amlitelimab1216达到比率均高于安慰齐」组每周用药EASI75I100mg
451.9%;250mg每周用药，评分显著改善，且未发现不良事件
459.3%vs.
25.0%,NRS[151抗抗体是一种抗抗体，通过结合受体的
3.2IL-4/13dupilumab IL-4Ro IL-4和亚基的共同琏连来阻断信号通路，从而抑制下游R IL-13R1IL-4/-13通路它是首个被美国食品和药品管理局批准用于治疗中JAK-STAT FDA重度的青少年和成人患者的生物制剂目前，在中国已被批AD dupilumab准用于岁以上儿童期试验中周时治疗组达至」6AD,m16I IGA0/1和在国内一项针对岁中重28%vs.4%EASI7553%vs.11%
[16];6~17度患者的前瞻性研究中，治疗周后，达到的患者比例AD16EASI50/75/90为和应答率为月龄至岁组
86.5%.
71.2%173%,IGA0/
136.5%[17L66的疗效与安全性也在期研究中】其不良反应包括注射部位反应、结膜m[18炎、上呼吸道感染、疱疹和增加等，均较轻微其他抗抗体如Eos IL-4R
0、仍处于临床研究阶段种抗的单抗中CBP-201AK1203IL-13,tralokinumab主要通过阻止与和结合在期试验中,与安慰剂IL-13IL-13R a1IL-13Ro2HI,相比，tralokinumab治疗16周后12〜18岁患有中重度AD的患者达到比例更高;与相EASI
7528.6%vs.
6.4%
[19],lebrikizumab tralokinumab比亲和力更高，主要阻止碍二聚体受体信号复合物的形成IL-13Red/IL-4R一项期临床试验提示,每周皮下注射，周后，m lebrikizumab250mg216比例高于安慰剂组并且安全性与先前报道的临EASI
7569.5%vs.
42.2%,床研究一致，不良事件包括结膜炎、头痛等[与20L ASLAN004IL-13Ra1亚基结合，并阻断和信号通路,一项期研究的中期数据分析显IL-4IL-13lb示，每周次皮下注射治疗周时且其耐受性100mg18EASI7567%vs.0,良好[NCT040902291抗抗体可通过结合高亲和受体促使细胞、肥大细胞
3.3IgE IgEFcsRI T及嗜碱性粒细胞活化奥马珠是一种人源化抗抗体，与omalizumabIgE分子结合，显著降低血清中游离并降低包括肥大细胞和嗜碱性粒细IgE IgE,胞在内的多种细胞上的表达研究显示奥马珠单抗治疗周FcsRI ADAPT24时，治疗组改善较安慰剂组明显，降低差值为SCORAD SCORAD
6.9,这提示奥马珠可能是一种治疗儿童顽固难治95%CI,-
12.2--
1.5;P=
0.01性的选择[是结合在抗体类别转换细AD21L anti-CsmXFB825IgE B胞的膜结合分解表达的淋巴细胞，进而阻止产生的IgEmIgE±,mlgE BIgE浆细胞活化，为靶向干预炎症通路提供可能一项开放性口期研究表明IgE时与基线相比，降低了85d EASI
41.88%[NCT03758716L血清循环中的与的严重程度相关抗单抗
3.4IL-22IL-22AD IL-22fezakinumab治疗12周时仅在重度AD缄SCORAD50井3SCORAD较基线降低明显，且优于安慰剂组[差值SCORAD
21.6±
3.8vs.
9.6±
4.2][221磷酸二酯酶抑制剂活性增加和细胞内环磷酸腺
3.54PDE4PDE4H减少导致促炎介质增强和炎症细胞因子转录增加年批CAMP2016FDA准克立硼罗用于岁及以上的轻中度患者crisaborole2AD试验证实其在至月龄以下轻中度患儿的疗效与CrisADe CARE1324AD安全性、均为新型的外用抑制剂,
[23]difamilast.E6005roflumilast PDE4目前在临床试验中都取得了较好的疗效[近年有望投入临床使用24-26],靶向拮抗剂属蛋白偶联受体家族，是调节白细胞免疫活
3.6H4R H4R G性的重要靶点,在周较基线改善比安慰剂组明显JNJ-397589796EASI
3.0但另一种拮抗齐」的期研究报告vs.
1.3[27L H4R Iadriforant HaSCORAD显示出部分改善，但瘙痒改善并不显著，期研究已经终止[Hb281,是另一种口服拮抗剂，目前处于期研究中LE0152020H4R I[NCT051170601靶向细胞迁移抑制剂前歹」腺素及其受体在
3.7T ID2PGDR2/CRTH2细胞的趋化和迁移中发挥重要作用，但在期研究中,拮抗剂T IICRTH2和均未能显著改善趋化因子受体fevipiprant temapprantAD
[29]C-C4是记忆细胞的标志,能结合、CCR4/CD194Th2RANTES.MCP1及等趋化因子，靶向是有潜力的治疗策CCL22/MDC CCL17/TARC CCR4略，小分子拮抗剂动物模型显示与抗单抗相似活性，CCR4RPT193IL-13口期研究正在进行［另一策略是阻断活化细胞从淋巴迁I/NCT04271514L T移和表皮向淋巴结迁移，这可以通过调节磷酸鞘氨醇受体来实DC1-S1P现是激动剂，可诱导受体持续内化,试etrasimod S1PR S1PR1ADVISE验提示对疗效不显著，耐受性良好［其他选择性激动齐」AD30L S1PR1I、和仍处于临床试验阶段SCD-
044.LC51-0255BMS-986166KT-474靶向瘙痒搔抓循环4瘙痒发生机制十分复杂，包括外周及中枢机制，、嗜酸性粒细胞、中AD Th2性粒细胞和肥大细胞释放促炎细胞因子和多肽，激活瘙痒感觉通路［11抗抗体是细胞产生的强致痒介质，也可引起表皮屏障
4.1IL-31IL-31Th2破坏在期试验中，周时抗抗体奈莫珠百UI16IL-31Ro nemolizumab联合使用较安慰剂组瘙痒降低明显但其注射TCS VAS-
42.8%vs.-
21.4%,相关反应发生率高于安慰剂组［另一种针对受体亚基的31L IL-31OSMR0在期研究中，可以快速持续减轻瘙痒，但和vixarelimumab lbEASI SCORAD无显著改变［NCT03858634L神经激肽受体拮抗剂和广泛表达于中枢神经系统和各
4.21NK1R NK1R种细胞的相关蛋白偶联受体参与瘙痒产生与传递种MAS GMRGPRS2拮抗齐和分另!］在研究和NK1R ijserlopitant tradipitantATOMIK EPIONE研究中都未达到瘙痒的主要终点［瞟吟受体32-331P2X3也是瘙痒通路中的重要靶点之一，其抑制剂正在开P2XR3BLU5937发中靶向通路5JAK-STAT酪氨酸激酶家族包括个成员从、皿、必和丁丫JAKs411121312段庆丁是多种型或口型细胞因子信号通路的上游调节靶点，介导一系15T I列细胞内免疫效应，包括许多参与发病的细胞因子通路［具有AD34L JAKi剂量依赖性和高选择性，已批准用于的可分为大类泛抑制剂、AD JAKi3双重抑制剂和选择性抑制剂JAK1泛抑制剂迪高替尼是一种局部泛抑制剂，对、
5.1delgocitinibJAK JAK
1、和具有抑制作用，可阻断多种细胞因子信号级联通路，JAK2JAK3TYK2通过促进终末分化蛋白包括丝聚蛋白的产生改善因皮肤屏障功能障碍和抑制所致瘙痒［一项期研究发现，或迪高替尼周IL-3135L m
0.25%
0.5%56长期治疗可改善且耐受性良好［其他的AD mEASI
7537.7%vs.
4.4%361泛抑制剂也都在临床试验中展现了对JAK cerdulatinib.CEE
321.jaktinib的治疗潜力［AD37-38L双重抑制剂芦可替尼和巴瑞替尼均为
5.2ruxolitinibbaricitinibJAK1和的选择性抑制剂，前者已被批准用于治疗年龄岁的轻中度JAK2FDA212患儿期研究中芦可替尼表现出卓越的抗炎作用,第周AD II
1.5%4EASI评分与基线相比［近期期临床试验
71.6%vs.
15.5%391DI和提示芦可替尼长期用药安全且耐受性良妞印期TRuE-ADI TRuE-AD240L研究中，巴瑞替尼高剂量联合组比安慰剂BREEZE-AD74mg TCS31%组达到比例更高，且安全性良好［］是一种小15%IGA0/141brepocitinibo分子抑制剂，可抑制和信号通路，从而抑制TYK2/JAK1IL-12IL-23Th17和细胞分化在一项试验中，研究表明外用周对Th2211b brepocitinib6轻度至中度患者有效且耐受性良好AD（总分最小二乘平均百分比）［EASI-
70.1vs.-
44.442L选择性抑制剂乌帕替尼（）和阿布昔替尼
5.3JAK1upadaciti-nib（）是口服小分子抑制剂，对的抑制效力大于对abrocitinib JAK1JAK
1、的抑制效力在期试验（周JAK2JAK3m MeasureUp1/252,EASI75:15组组）和（周，组mg
84.9%;30mg
84.3%AD Up1630mg+TCS vs.安慰剂组，）中，乌帕替尼治疗持续疗效良好，并具有长期安全77%vs.26%性且呈剂量依赖关系［阿布昔替尼已于年月获美国食品药品43-44120182管理局（）认证用于治疗中重度患者在一项期试验（FDA ADm JADE）中，阿布昔替尼被证实疗效佳且耐受性良好（MONO-1JADE MONO-212s周组）［］在期临床试验200mg EASI7563%vs.12%45m JADETEEN中,与安慰剂组对比,周时阿布昔替尼联合治疗的患者达到12TCS EASI75远超安慰剂组（、安慰剂组），证实200mg
72.0%100mg
68.5%vs.
41.5%了其在青少年人群中的治疗潜力［也是一种高选择性抑461SHR0302JAK1制剂，目前仍处于临床研究阶段其他靶向抑制剂6靶向其他途径的药物如原肌球蛋白受体激酶（）抑制剂靶向TRK BEN2293,的、肝脏受侬激动剂、NF-B HY209AMTX100X LXR0VTP38543ALXK酪氨酸激酶（）抑制剂等正在开发和临床研究阶101,Bruton BTKPRN473段［NCT04737304,NCT04530643,NCT04313400,。
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