制剂线灌封系统清洗灭菌验证方案

注:

1、由于本文件涉及的清洗SOP和检测SOP尚未定稿，因此在文中暂时空缺

2、本文涉及灌封系统实际只包括了灌封机，因为灌封机之前配液、除菌过滤系统均为CIP和SIP操作，另成一文

3、由于大部分灌封系统零部件外观不规则且不能深入内部（如硅胶管），无法采用25加擦拭取样，所以我们只能采用部分零部件外表擦拭取样的方法测试微生物限度

4、水平所限，做的比较粗，仅供交流使用，请多多包涵确认（验证）项目名称:制剂线灌封系统清洗灭菌验证

5、请勿转载至药智网谢谢！确认（验证）起止日期_____________________________有效期至:否需要进一步补充试验？验证记录是否完整？）

11.拟订日常监测程序及确认或验证周期根据SMP-YG-1007《清洁方法验证及再验证管理规程》文件规定，在生产系统运行一个阶段后应当进行再验证本方案规定在制剂线灌封系统清洗灭菌方法未发生变更的情况下，再验证周期为3年，其方案基本相同，若清洁或灭菌程序有重要修改，可能会影响清洁灭菌效果时；清洁剂有所改变，可能会影响残余物的可接受限度时；生产设备有有重大变化；认为有必要对清洁灭菌质量进行检查时，应进行再验证，合格后方能投入使用

12.验证证书

13.附件附件1制剂线灌封系统清洗灭菌验证风险评估附件2制剂线灌封系统清洗灭菌验证记录

14.变更历史变更前版本号变更后版本号变更原因（或内容摘要）变更批准日期附件1风险评估项目名称制剂线灌封系统清洗灭菌验证风险评估风险评估组组长参加人起草人/日期审核人/日期批准人/日期一.质量风险评估的目的运用风险管理的工具，全面评估现有制剂线灌封系统的清洗灭菌，通过质量风险管理方法评估后确定制剂线灌封系统清洗灭菌出现偏差后的风险及相应CAPA措施，以确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品二.范围评估包括灌封岗位所涉及的工艺设备、关键设施、环境控制和人员操作据此，范围主要是•安装在灌封岗位的工艺设备（包括其相关控制系统），其主要工艺设备灌封机各部件•生产产品所使用的物料药液、十二烷基苯磺酸钠、注射用水•生产产品所使用的控制系统、关键设施、环境控制如水系统•该岗位操作人员的规范操作及培训三.评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），FMEA技术包括以下几点•风险确认可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险•风险判定包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上•严重程度（S）:测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响严重程度分为四个等级，如下严重程度（S）描述直接影响灌封系统清洗灭菌效果或对灌封系统清洗灭菌效果的判断此风险可关键⑷导致灌封系统清洗灭菌无效；直接违反GMP原则，危害产品质量直接影响灌封系统清洗灭菌效果或对灌封系统清洗灭菌效果的判断此风险可高⑶导致灌封系统清洗灭菌效果不佳；不符合GMP原则，影响产品质量不直接影响灌封系统清洗灭菌效果或对灌封系统清洗灭菌效果的判断，但仍间中⑵接影响灌封系统清洗灭菌效果；此风险可能造成资源的极度浪费或影响产品的质量此类风险不影响灌封系统清洗灭菌效果或对灌封系统清洗灭菌效果的判断，但低⑴对产品质量仍产生较小影响•可能性程度（P）:测定风险产生的可能性根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值发生的可能性的评定等级表（P）可能性（L）描述极高⑷极易发生，如灌封系统各部件连接缝隙处清洁不到位高⑶偶尔发生，如灌封系统各部件连接处清洁不到位中⑵很少发生，如灌封系统各部件内表面清洁不到位低⑴发生可能性极低，如灌封系统各部件外表面清洁不到位•可检测性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性可探测性的评定等级表（D）可检测性（D）描述极低⑷不存在能够发现错误的机制低⑶通过检测也难以发现错误中⑵通过检测可能发现错误高⑴通过检测可以发现错误RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来获得风险系数，衡量可能的缺陷，以便采取可能的预防措施RPN=SPD=Severity（严重程度）XPossibility（发生的可能性）XDetection（可探测性）风险优先数量等级判定测量范围1-4RPN:风险优先数量等级判定风险分析RPN SPDRPN7低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施此风险要求米用控制措施，通过提高可检测性及（或）降162RPN28中低风险产生的可能性来降低最终风险水平所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证此为不可接受风险必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行RPN16或S=4高由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8四.制剂线灌封系统清洗灭菌操作描述新文件内容五.失效模式和效果分析FMEA对制剂线灌封系统清洗灭菌现工艺参数FMEA分析评估，及对己经确认的对中/高风险项目实施改进措施后进行重新评估制剂线灌封系统清洗灭菌验证风险分析表风险分析；项目风险评估序号起始风险水控制后的控制后剩余风险来源GMP要求源于GMP要求的潜严重程可能性可检测CAPA实施措施风险水平RPN平P值的D值RPN在GMP问题度S P性D

1、与无聊或产品直对取样部位进行风险分析见接接触的附表2,并对结果加以验证

2、人员操作接触的1取样部位

3、不易清洗灭菌、不具备代表性43336高114低易藏污纳垢的不明确或效果差、不有效防止污染和交经过三个批次的验证，确认2清洗灭菌方法具有可操作性或可43224高11性低叉污染清洁方法有效操作性差产品或清洁剂残留清洗灭菌效果检不合理或确认方式经过三个批次的验证，确认3于设备中交叉污43448高测方法可操作性差清洁方法有效染、微生物滋生11低未培训或培训不到制定岗位培训计划，进行培4人员培训合格上岗32212中11|低位训效果的评估评估人:审核人:评估日期审核日期:表2直接接触药品专用器具是否确认为有风风险灌封系统各部件名可能的原验证计序号风险险验证措施实施日期称及取样点因戈IJ评估是否是否是否1灌注器V V H V2大活塞V V H V第一次验证

1、与前批产品3下活塞V VH V交叉污染的可能性4上活塞V VH V清洁方法在规定部见清洁不足够有位检查清验证方第二次验证效洁效果案5细硅胶管VH

2、不同产品交6粗硅胶管V VH V叉污染的可能性第三次验证7分配器VH V8灌针V VHV注风险评估等级小的为L,风险评估等级中的为M,风险评估等级高的为H评估人:审核人:审批人:评估日期:审核口期审批口期:七.本次风险评估结论制剂线灌封系统清洗灭菌的主要高风险点存在于取样部位不当；清洗灭菌方法不当或未遵循清洗灭菌程序引起的微生物污染和交叉污染问题，以及实验室偏差等生产中应作为检查监控的重点，车间质量检查员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在日常的生产中作为检查重点对所有已知的风险均应采取针对性的CAPA措施对取样部位进行风险分析，并对结果加以验证，通过文件规定、培训、检查监控来降低风险附件2制剂线灌封系统清洗灭菌验证记录制剂线灌封系统清洗灭菌检测结果记录表验证次数目的检验对象检测项目可接受标准检验结果检测人及日期清洗后各目视取样点表面光洁、干部件表面净、无可见污物、无前批目视生产遗留物性状应为无色的澄明液体清洗效果验证菌落总数每100ml不得过微生物限度10个最终淋洗水PH值

5.0-

7.0第一次清洁剂（十二烷基苯W

8.82xlO6mg/ml磺酸钠）残留消毒后各目视取样点表面光洁、干部件表面净、无可见污物、无前批目视生产遗留物灭菌效果无菌棉签表面应无可见目视验证污迹无菌棉签擦拭法粗硅胶管外表面分配器外表面微生物限度OCFU/25cm2备注检查人日期审核人日期附件3验证总结验证过程总结评价验证次数验证实施时间验证结果评价第一次第二次第三次验证项目各次验证结果评价验证结果评价1清洗效果231灭菌效果23备注检查人日期验证结果确认日审核人:期:制剂线灌封系统清洗灭菌验证质量风险分析二次评估表风险分析项目取样器具清洁、灭菌验证质量风险分析二次评估法降低风源于GMP方方否序风险险的方法法法生号要求的潜来源GMP要求是是确认人确认日期审核人审核日结果（符合的在GMP问否否险期GMP或解经执题理决问题）过行方了是确产认新风管

1、与物料或产品直接接触的不具备代1对各取取2^人员操表性样器具的样作接触的部取样部位

3、不易清位进行风险洗灭菌、易分析并对藏污纳垢结果加以的验证具效确经过的清有防操、果洗止三次验或有不染2灭和作作可证，确认叉菌污可性清洗灭菌方效性操法方法有效差污不交或明染差清洗经过的作理灭菌认三次验不可效果检测项目或证，确认3性方检测的参数清洗灭菌操合方法方法有效差确式制定岗未培训或位培训计培训不到培训合格划，进行4人员位上岗培训效果的评估评估人:审批人审核人:评估日期:审批日期:审核日期:制剂线灌封系统清洗灭菌验证方案文件编号:项目姓名/职位（打印）签名H期起草人审核人批准人生效日期以上签名表示您对该方案已审阅并同意执行!

1.基本情况

32.验证目的

33.验证范围

34.验证小组成员名单及主要职责

35.相关支持文件

36.验证内容

47.取样计划和方法

58.漏项及偏差处理

59.变更控制

510.验证结果评价与结论

511.拟订日常监测程序及确认或验证周期512•验证证书

513.附件6附件1制剂线灌封系统清洗灭菌验证风险评估附件5制剂线灌封系统清洗灭菌验证质量风险分析二次评估表制剂线灌封系统清洗灭菌验证方案

1、基本情况制剂线灌封系统主要涵盖灌封机及连接的管道其清洗灭菌是指从灌封机及连接的管道到灌针端口，去除可见和不可见物质的过程，这些物质包括清洁剂残留、微生物及环境污染物等制剂线是XXXX注射液生产线，本次验证以XXXX注射液作为目标，清洗时主要考查该品种生产结束后的灌封系统的清洗效果

2、验证的目的目的是通过连续三个生产批次的监测，证明目前采用的清洗方法能避免污染和交叉污染，从而消除由于设备清洗灭菌不彻底而对药品产生污染的发生，有效地保证药品质量

3、验证范围制剂线灌封系统

4、验证成员名单及主要职责:部门姓名/职务（打印）在验证中担任的职责签名日期

5、相关支持文件:规程名称规程编号XXXX小容量注射剂灌装岗位标准操作规程XXXX小容量注射剂灌装岗位清场标准操作规程安甑灌封机清洁标准操作规程XXXX备注检查人日期

6、验证内容

6.1验证项目名称制剂线灌封系统清洗消毒验证方案

6.

1.1操作方法、测试方法及测试所用仪器仪表

6.LL1操作方法新文件内容

6.

1.

1.2测试方法活性成分残留新文件内容微生物限度新文件内容测试所用仪器仪表序号名称用途编号是否在校验期内1是口否口2是口否口3是口否口4是口否口5是口否口结论检查人:日期:审核人日期:

6.2可接受标准:目的取样点检测项目可接受标准标准的出处取样方法目视取样点表面光洁、干净、无可见污目视/物、无前批生产遗留物《中国药典》2010年版注应为无色的澄明液体性状射用水项下性状检测法检灌注器、大活塞、下活塞、上测照《中国药典》2010年版清洗效活塞、细硅胶最终淋洗菌落总数每100ml不微生物限度注射用水项下微生物限度果验证管、粗硅胶管、水得过10个检查法检查分配器、按《中国药典》2010年版灌针PH值

5.0~

7.0注射用水项下PH值检测法检测清洁剂（十二烷根据《药品GMP指南》质W

8.82xlO6mg/ml基苯磺酸钠）残量管理体系P1U公式计算留得出目视取样点表面光洁、干净、无可见污目视/物、无前批生产遗留物灭菌效粗硅胶管、分配无菌棉签无菌棉签表面应无可目视/果验证器外表面擦拭法见污迹《药品GMP指南》无菌药微生物限度OCFU/25cm2品P321其中，清洁剂十二烷基苯磺酸钠的残留计算如下:基于毒性数据的计算标准最大允许携带量［Maximum Allowable（Acceptable/Allowed）Carryover,MACO］可通过清洁剂的安全量（也可称为无作用量）［No Observable（Observed）Effect Level,NOEL］和可接受的每日涉入量（Acceptable DailyIntake,ADI）计算LD50（十二烷基苯磺酸钠）x701260mg/kg x70kgNOEL===

44.1mg20002000NOEL［mg］安全量LD50（十二烷基苯磺酸钠）［mg/kg］十二烷基苯磺酸钠的半数致死量7070kg,成人平均体重2000安全参数基于NOEL,计算十二烷基苯磺酸钠的可接受的每日涉人量Acceptable DailyIntake,ADI NOEL

44.1mgADI=----------=----------------------=

44.1xlO4SF10000ADI［十二烷基苯磺酸钠mg］可接受的每日涉入量SF安全因子如后一产品Y最大日剂量MDD已知，后一产品Y最大日服用量MDD中允许携带的十二烷基苯磺酸钠的最大量MACO按以下公式计算—46ADI X

100000044.1xlO mgxlOMACO===

44.1xlO3mg/kg=

8.82xlO6mg/mlMDD Y20mlMACO［mg/kg］最大允许携带量ADI［十二烷基苯磺酸钠mg］可接受的每日涉入量1000000mg与kg的换算因子MDD Y［mg］,最大日服用量用于计算ADI的安全因子应根据参考文献分别制定如果参考文献中没有相关数据，也可以使用下列推荐值注射剂列00-

100007、取样计划和方法

7.1取样点确定取样点选择判断标准灌封系统各部件表面，以最差取样区域作为取样点，具体见取样点详细分布表

7.

1.2主要取样器具概况及取样点见下表序号名称总数量用途1灌装，用以控制装量灌注器2分配器药液供给控制大活塞3下活塞单支药液供给控制4上活塞单支药液供给控制5细硅胶管药液输送6粗硅胶管药液输送7分配器药液分装8灌针药液灌装

7.2取样计划

7.

2.1清洗效果取样计划按照新厂房SOP进行清洗对各部件各取样点及最终淋洗水进行目视外观检测，取最终淋洗水（为灌注器、大活塞、下活塞、上活塞、细硅胶管、粗硅胶管、分配器、灌针最终淋洗水的混合水样）500ml,检测其性状、微生物限度及清洗剂十二烷基苯磺酸钠残留

7.

2.2灭菌效果取样计划清洗后将待验证的灌封机各可拆卸部件用洁净布包好进行灭菌（在消毒柜中以121℃灭菌30分钟），灭菌完毕后，在A级区内通过RABS将灌封机部件组装完毕分别对各部件各取样点进行目视外观检测，考虑到大多数部件表面积较小，因此此次擦拭法取样点为分配器和粗硅胶管外表面采用其它方法擦拭进行外观检测对其后的微生物限度取样影响较大，且无菌棉签白色洁净便于目测观察，故本次验证采用无菌棉签擦拭进行擦拭法外观检测及微生物限度检测取样

7.3取样方法

7.

3.1清洗效果取样方法

7.

3.

1.1目检法目视灌封机各部件取样点表面及最终林洗水，目视合格后方可进行取样

7.

3.

1.2最终淋洗水法取样部位灌注器、大活塞、下活塞、上活塞、细硅胶管、粗硅胶管、分配器、灌针最终淋洗水的混合水样

7.

3.

1.

2.2取样器具无菌取样瓶

7.

3.

1.

2.3取样步骤清洗完毕，先目视观察灌封机各部件表面，若目视灌封机各部件表面不合格、有可见污物可直接判为不合格，不必进行下步验证若目视灌封机各部件表面均合格，则取最终淋洗水（为灌注器、大活塞、下活塞、上活塞、细硅胶管、粗硅胶管、分配器、灌针最终淋洗水的混合水样）500ml,检测其性状、微生物限度及清洗剂十二烷基苯磺酸钠残留

7.

3.

1.

2.4空白对照品取最终淋洗用水注射用水500ml作为空白对照

7.

3.

1.

2.4贴上标签，标明取样日期、样品名称与批号，送至质检中心检验

7.

3.2灭菌效果取样方法

7.

3.

2.1目检法目视灭菌后灌封机各部件取样点表面及擦拭取样后的无菌棉签，目视合格后方可进行取样棉签擦拭法用于微生物限度检查

7.

3.

2.

2.1取样部位以分配器和粗硅胶管表面作为取样点

7.

3.

2.

2.2取样器具无菌棉球、无菌试管、镣子

7.

3.

2.

2.3取样步骤:

7.

3.

2.

2.

3.1棉签擦拭取样点部位，确定擦拭面积共为25cm%

7.

3.

2.

2.

3.2将棉签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程覆盖整个表面翻转棉签，让棉签从另一面进行擦拭，但与前次移动方向垂直棉签擦拭取样示意图

7.

3.

2.

2.4样品处理

7.

3.

4.1用棉签擦拭完成后，若目视不合格有可见污物可直接判为不合格，不必进行下步验证，若目视合格，则将擦拭后棉签放入25ml试管中作为微生物限度检查样品，贴上标签，标明取样日期、样品名称与批号，送至质检中心检验

8.

3.

4.2空白对照品将润湿未擦拭的棉签直接放入25nli试管中，密封，作为空白对照所有检验结果见附件

29.漏项及偏差处理确认过程中应对整个确认过程中发现的问题和存在的缺陷进行记录，并对其严重性进行分析评估，对于风险较小，对系统性能不能会造成影响的缺陷，可以不予处理，对较大缺陷，并可能对系统性能造成影响的应限期改正在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价；对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估检测无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验10变更控制

10.1证方案在实施过程中，有时会出现需要进行补充和修改的情况，此时比较妥善的办法是起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由，作为原方案附件执行；

10.2次验证过程中，发现有的验证项目有偏差，不符合公司需求标准需要进行变更或公司需求标准本身有变更，应按下列程序处理

9.

2.1公司需求标准变更应通过验证委员会审核后方可进行；

9.

2.2其他变更应对变更内容重新进行风险分析和验证，变更方案以及验证方案均应通过验证委员会审核后进行；

10.

2.3本次验证方案所列内容全部完成后，按照《变更管理规程》，以使那些可能影响产品质量、安全性或效能的主要变更符合GMP要求，并根据风险评估确定是否需要重新验证

11.确认或验证结果评价与结论（应包括验证试验是否有遗漏？验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是。