2023中国卵巢上皮癌靶向治疗现状及进展

中国卵巢上皮癌靶向治疗现状及进展2023卵巢上皮癌以下简称卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤年我2020国新发卵巢癌病例例新发死亡病例例川据统计占全5534237519WHO球卵巢癌新发病例的,堪称卵巢癌”大国〃由于卵巢癌发病隐匿，

17.6%

[2]诊断时的病例已为晚期年生存率徘徊在手术联合含钠70%,530%~40%方案化疗是卵巢癌治疗的基石，但近年来进展较少，卵巢癌的生存预后20无明显改善靶向药物针对肿瘤组织或细胞特异性分子靶点的改变，是肿瘤精准治疗理念的体现近年来，国内外有关卵巢癌靶向治疗的临床研究不断涌现，涉及卵巢癌的化疗后维持、复发后治疗等多个阶段，涵盖了聚腺maintenance甘二磷酸核糖聚合酶poly adenosinediphosphate ribosepolymerase,抑制剂、抗血管类药物、抗体-药物偶联体PARPantibody-drug conjugate,黏附斑激酶抑制剂及其他多种作用ADC\focal adhesionkinase,FAK机制的药物，并涉及不同作用机制药物的联合方案这些研究改变了卵巢癌的治疗模式，已被列入诊疗指南本文基于不同作用机制汇总近年来有关卵巢癌靶向治疗的临床研究，着重讨论由我国研发或在中国人群开展的临床研究

一、抑制剂PARP人体细胞内损伤修复主要有种机制，单链损伤修复和双链损伤伐珠DNA2单抗的基础上增加免疫治疗效果（研究，），IMAGYN050NCT03038100但遗憾的是，结果均提示免疫治疗的加入未能进一步提升疗效年美2023国临床肿瘤学会（）年会公布了研究抗血管生成药物+免疫检ASCO Duo-0查点抑制剂抑制剂三药一线维持治疗的效果贝伐珠单抗、贝伐珠+PARP单抗+度伐利尤单抗、贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利三种方案在HRp人群中作为晚期卵巢癌一线治疗及维持治疗的结果表明三组的中位分别PFS为、、个月与单药贝伐珠单抗相比加入免疫检查点抑制剂

17.

415.

420.9的三药联合方案的优于贝伐珠单抗单药维持（PFS HR

0.68:95%CI:

0.54~），但获益的程度仍难以满足临床需求另外，安全性结果提示，随着

0.86用药种类的增多，不良反应发生率明显升高，三药组的治疗终止率达35%临床实践中需权衡获益与风险、疗效与花费的同时为患者做出合适的选择

三、其他药物近年来，除了上述经典作用机制药物，还有很多创新机制药物，如药物、ADC抑制剂等处于临床试验阶段或已在临床中得到应用，并取得突破性进展FAK药物主要由三部分构成，一是靶向肿瘤特异性抗原的抗体ADC或配体（）,二是发挥抗肿瘤作用的有效载荷（）,三是将抗体ligand payload和有效载荷偶联的连接子（）药物可以把细胞毒药物直linker ADCo接递送到肿瘤细胞，达到高效和低毒的杀伤肿瘤作用药物还可通过ADC旁观者效应（）杀伤周围不表达特异性抗原或配体的肿by-stander effect瘤细胞索星-米妥昔单抗是抗微管药物Mirvetuximab Soravtansine,MIRV和叶酸受体抗体通过连接Maytansinoid DM4afolate receptorq FRa子成药年发表的研究［］结果提示在表达伯耐2021FORWARD117FRo®药复发卵巢癌患者中，相比单药化疗有改善和的趋势MIRV ORRPFS等［］报道了用于高表达柏耐药复发卵巢癌患者的Matulonis18MIRV FRa单臂研究结果为，中位为个月该药在我国粕耐药复QRR

32.4%PFS

6.9发卵巢癌的临床研究正在进行中联合贝伐珠单抗在粕耐药复发卵巢MIRV癌中，及其联合卡粕在粕敏感复发卵巢癌中的初步研究也取得了较好的结果，值得未来继续关注是我国企业自主研发的多肽药物偶联物，不同于CBP1008MIRV,CBP1008的导航部分有两个,且均为小分子多肽，靶向肿瘤表面的和瞬态受体电位FRa阳离子通道亚家族成员有效载荷为抗微管药物甲基奥瑞他V6TRPV6z汀年会议公布了在晚期恶性实体瘤中期研究E2022ASCO CBP1008I Bo的数据［］安全性可控，主要的级及以上不良反应为中性粒19CBP-10083细胞减少白细胞减少未发生其他药物常见的眼部不良反44%\25%,ADC应研究纳入例粕耐药复发卵巢癌患者中，例为目499PR,ORR

18.4%前该药物在表达阳性的患者中进行口期研究，期待其疗效和安全性数据FRa的进一步报道黏附斑激酶是非受体偶连细胞内酪氨酸激酶，参与肿瘤发生和转移过程的信号传导，是肿瘤发生、发展及转移过程中重要信号通路的枢纽［］据报道20约的卵巢癌患者存在高表达，且高表达与预后呈负相关［］临75%FAK21床前研究表明，抑制可克服肿瘤间质的纤维化屏障及免疫耐受微环境、FAK克服卵巢癌的原发性和获得性粕耐药［］目前全球针对这一靶点并进入临220床研究的药物只有两种，其中是我国自主研发的抑制剂,其IN10018FAK联合脂质体阿霉素应用于饴耐药复发卵巢癌患者的初步研究结果年在2022中国临床肿瘤学会年会（）年会上报道结果显示在例粕耐药复发CSCO50的高级别浆液性癌患者中，联合脂质体阿霉素的达，IN1008ORR

54.8%其相关不良事件多为级，主要为蛋白尿（）、消化道反应（恶心、1~274%42%食欲减退）、乏力（）目前尚无作用于通路的药物获批上市，28%26%FAKo期待我国能在全球范围内率先填补该项空白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员,是损伤修复WEE1DNA（）通路相关的重要激酶在细胞周期检查点发挥关键作DDR WEE1G2-M用［］增加突变型肿瘤对作用于的细胞毒药物的敏感性［］23p53DNA24o目前国外关于抑制剂的临床研究在口期阶段显示出较好的疗效但WEE1I/因毒性反应止步于田期研究由我国企业研发的抑制剂、WEE1ZN-c3等正在粕耐药复发卵巢癌中进行临床研究,期待数据的尽早发表WJB001在粕耐药复发卵巢癌领域，我国还有泛酶抑制剂联合紫杉AKT Afuresertib醇周疗、赛伐珠单抗联合化疗及第二代高选择抑制剂等多项临床研究正在进行中，希望这些研究结果PARP1HRS-1167能给卵巢癌患者更多选择随着我国整体科技、药物研发实力的提升，越来越多的卵巢癌领域新型药物将进入我们的视野，涉及卵巢癌全程管理的各个阶段有些药物已经在国际上发出了强有力的中国之声，还有更多药物处在临床试验中，相信将在不远的未来会带来更多成果，惠及广大卵巢癌患者，改善患者预后、提高生活质量修复识别单链损伤并进行修复如果单链损伤不能修复，会造PARP DNA成双链损伤，通常双链损伤可通过同源重组DNA DNA通路等机制修复，细胞可以正常存活homologous recombination,HR如果参与的单链损伤修复和修复两个通路均出现障碍，则导致细PARP HR胞死亡，这被称为协同致死[3-4]是抑制剂发synthetic lethalityPARP,挥抗肿瘤作用的主要机制其作用主要体现在以下两方面

①抑制PARP1/2酶活性，阻断单链的损伤修复,导致双链损伤；

②捕获，DNA DNA PARP即和单链断裂位点处的结合，无法从断裂位点处解离，阻碍后PARP PARP续修复目前我国上市的抑制剂有尼拉帕利、奥拉帕利及我国DNAPARP研发的氟嘤帕利和帕米帕利卵巢癌一线化疗后维持治疗研究探索了尼拉帕利作为晚期卵巢

1.PRIME

[5]癌一线化疗有效后维持治疗在中国人中的有效性及安全性，研究结果在2022年美国妇科肿瘤学会年会上首次报道和年在新英格兰杂志发SGO2019表的研究⑹结果基本一致,尼拉帕利维持治疗显著延长了患者的无进PRIMA展生存作为研究的主要终点,在意向性治progression-free survival,PFS\疗人群，尼拉帕利组和对照组中位分别为intention totreat,ITTPFS

24.8个月和个月亚组分析显示，相比安慰剂，尼拉帕

8.3HR=

0.45,P

0.0010利组患者无论在突变人群未达到个月，PFS gBRCAvs

10.8HR=

0.40,P非突变人群个月个月，

0.001\gBRCA/HRD

24.8vs

11.1HR=

0.58,P、人群=

0.022HRphomologous recombinationproficient,HRp（个月个月＜）均获显著延长除突

14.0vs

5.5,HR=

0.41,P

0.001BRCA变状态外，无论还是人群尼拉帕利均较安慰剂延长提示可能HRD HRpPFS,需要探索更佳的疗效预测标志物，进一步筛选出一线尼拉帕利维持治疗的获益人群研究并非在中国人群中复制研究与研究相比,PRIME PRIMAPRIMA PRIME研究增加了初始肿瘤细胞减灭术达到无肉眼残存肿瘤的期患者,另外尼拉m帕利的起始剂量选择更加个体化，根据患者基线血小板和体重分为两个剂量水平（基线血小板＜或基线体重＜给予基线150x109/L77kg200mg,qd,血小板＞且基线体重＞给予）,结果表明个体150x109/L77kg300mg,qd化起始剂量降低了血液学不良反应发生率，更适合我国卵巢癌患者基于研究结果，尼拉帕利已被国内多个学会指南推荐用于晚期卵巢癌一线PRIME化疗达完全缓解（）或部分缓解（）后的维持治疗选择，并被CR PRNMPA纳入医保适应证奥拉帕利的研究在全球范围内开展，我国共纳入例患者，中位随SOLO164访约个月的结果表明，奥拉帕利作为突变的晚期卵巢癌一线化疗30BRCA有效者的维持治疗药物，较安慰剂的明显延长（未达到个月）,疾PFS vs

9.3病进展或死亡风险降低奥拉帕利用于突变的晚期卵巢癌一线54%

[7]BRCA0维持治疗被纳入医保适应证NMPA.箱敏感复发2platinum-sensitive recurrenceovarian cancer,PSROC卵巢癌化疗后维持治疗年发表的氟嘤帕利用于柏敏感复发卵巢癌患者2022含粕化疗后维持治疗研究（）［］的结果研究显示，氟理帕利对比FZOCUS-28安慰剂可延长患者的在人群中，氟理帕利组和安慰剂组分别PFS ITT PFS为个月和个月（截止文章发表时，突

12.

95.5HR=

0.25,P

0.0001\gBRCA变人群和非突变人群氟嘤帕利组的中位数据尚未成熟，但对比gBRCA PFS安慰剂组均显示出显著获益（突变人群PFS gBRCA HR=

0.14,95%CI:非人群〜亚组分析表明，无

0.07-

0.28;gBRCAHR=

0.46,95%Q:

0.

290.74\论患者既往化疗线数（线线）、末次化疗疗效（）、倒数第2vs2CR vsPR二线化疗结束至末次复发时间（〜个月个月），氟理帕利组均显612vs12示出优于安慰剂对照组的获益年月，氟嘤帕利在我国获批铀PFS20217敏感复发卵巢癌化疗后维持治疗适应证研究［］是在我国人群开展的尼拉帕利用于粕敏感复发卵巢癌患者化NORA9疗后维持治疗的研究，与研究类似,也采取了个体化起始剂量结果PRIME显示尼拉帕利显著延长人群的（个月个月，ITTPFS183vs

5.5HR=

0.32,亚组分析结果提示无论是否携带突变，尼拉帕利均可P

0.00011gBRCA改善患者PFS随着国际上抑制剂用于粕敏感复发卵巢癌维持治疗研究的总生存数据PARP的公布，对于非突变的粕敏感复发患者是否能够从抑制剂的维BRCA PARP持治疗中获益成为争论问题基于及研究的数据，非NOVA ARIEL3gBRCA突变人群中尼拉帕利或卢卡帕利维持治疗的较安慰剂组未延长，即OS PFS的获益没有转化为的获益，年美国撤回了尼拉帕利、卢卡帕利OS2022FDA用于非突变卵巢癌患者粕敏感复发化疗有效后维持治疗的适应证gBRCA但欧盟仍保留了这一适应证，原因在于研究对照组的受试者后EMA NOVA线接受抑制剂（网影响数据结果，而且并非主要终PARP cross-over OSOS点指标，统计学效力有限，不足以作为撤销适应证的理由目前我国三种PARP抑制剂获批适应证仍包括粕敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗，并为国内多个学会指南推荐仍需指出的是，在一线维持治疗阶段已经接受过PARP抑制剂的患者而言，再次抑制剂维持的疗效会受影响，如何选择维持PARP治疗方案仍需探讨抑制剂用于卵巢癌后线复发的治疗研究［］是一项单臂

3.PARP:FZOCUS-310口期研究，纳入了例携带突变、既往接受过线含粕化疗、113BRCA1/22~4柏敏感复发卵巢癌患者，使用氟嗖帕利作为复发后的治疗作为研究的主要终点，独立评审委员会评估的客观缓解率（）达objective responserate,ORR到了例患者达到患者的缓解持续时间（

69.9%,5CR durationof response,）为个月进一步分析部分粕敏感复发（复发距离末次含粕化疗DOR

10.2个月）和完全粕敏感复发（复发距离末次含粕化疗个月）患者6~1222ORR分别为和分别为个月和个月，提示氟嘤帕利对于部

73.2%63%,PFS

129.3分粕敏感复发的突变患者也有较好的疗效基于研究BRCA1/2FZOCUS-3结果，氟嗖帕利于年月获批用于治疗既往经二线及以上化疗、伴有胚系202012突变的粕敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌BRCA1/2帕米帕利在携带胚系突变、复发卵巢癌患者治疗的口期单臂研究BRCA1/2结果于年发表在《》杂志该研究除了2022Clinical CancerResearch

[11]900例粕敏感复发卵巢癌患者外，还纳入了例粕耐药复发23患者队platinum-resistant recurrentovarian cancer,PRROCPSROC列的为队列的为对于次要研究终点ORR

64.6%,PRROC ORR

31.6%DOR和，在队列分别为个月和个月，在队列分PFS PSROC

14.

515.2PRROC别为个月和个月年帕米帕利在我国获批上市，用于既往经

11.

16.22021过二线及以上化疗的伴有胚系突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管BRCA1/2癌或原发性腹膜癌患者的治疗值得注意的是，上述两个研究纳入的受试者经过了严格筛选，既往均未接受过抑制剂随着抑制剂在卵巢癌一线及二线维持治疗应用的推PARP PARP广，研究表明后再临床获益有限，卵巢癌后线治疗中单药PARPi PARPiPARP抑制剂使用的临床场景会受到限制对于既往接受过抑制剂的患者，PARP需要探索抑制剂联合抗血管药物、联合免疫检查点抑制剂等药物的方PARP案既往未曾应用抑制剂且化疗耐受性较差的突变粕敏感复发PARP BRCA卵巢癌患者，单药抑制剂仍不失为治疗选择之一PARP抑制剂在给卵巢癌患者的治疗带来希望的同时，不良反应也是不能PARP忽视的问题影响抑制剂服药连续性的主要不良反应为血液毒性反应PARP级及以上的血液毒性反应的发生率约用药期间均应关注，尤330%~50%,其是用药开始阶段更需重视按时复查血常规，在发生级贫血或血小板1~2减少时能及时发现并予以处理，是防止严重并发症发生的有效办法另外，各种抑制剂的临床研究中均有个别患者发生血液系统恶性肿瘤（急性PARP髓性白血病和骨髓增生异常综合征）的报道，也应予以关注，一旦发生终身停药

二、抗血管生成药物血管生成在恶性肿瘤的发生、发展、转移过程中发挥重要作用抗血管生

[12],成药物抑制肿瘤新生血管，包括以贝伐珠单抗为代表的大分子单克隆抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（贝伐珠单tyrosine-kinase inhibitor,TKI\抗是靶向血管内皮生长因子（）的单克隆抗体；小分子类药物A VEGF-A TKI包括西地尼布、帕嘤帕尼以及我国自主研发的阿帕替尼、安罗替尼等药物多项随机对照研究表明，在化疗期间联合及化疗后序贯应用抗血管生成类药物有助于延长,部分高复发风险患者还可改善总生存贝伐珠单抗加入PFS一线治疗的经典研究为和研究，加入复发卵巢癌的研究包GOG218ICON7括研究、研究等，但均无我国卵巢癌患者数据OCEANS AURILIA近年来，我国学者开展了多项在粕耐药复发卵巢癌的治疗中加入小分子TKI类药物的临床研究，包括联合化疗、联合抑制剂等,一些研究TKI TKIPARP结果已在知名期刊发表或在国际大会交流研究［］是一项探索了阿AEROC13帕替尼联合口服依托泊昔用于粕耐药复发卵巢癌患者的单臂口期研究在31例可评价疗效患者中为，患者为个月，为个月QRR61%PFS

8.1DOR

7.4常见的级及以上不良反应包括中性粒细胞减少（贫血（）、乏350%129%力（）和口腔黏膜炎（）高血压和蛋白尿为抗血管类药物常见的不32%24%良反应，该研究中发生率分别为和,可能和阿帕替尼剂量较高（38%41%500）有关该研究为粕耐药复发卵巢癌提供了一种有效的口服治疗方案，mg,qd有望提高患者依从性年发表的研究是一项随机对照研究，共纳入例患者，2022APPROVE152随机分为多柔比星脂质体联合阿帕替尼组和多柔比星脂质体单药治疗组1:1联合治疗组为单药组为中位分别为个月和ORR

43.1%,

10.9%PFS

5.8个月（%中位分别为个月和个月，联合

3.3HR=

0.44,P

0.001OS

2314.4组有延长的趋势该研究中阿帕替尼采用研究中高血压250mg,qd,（）和蛋白尿（）发生率相对较低［］与研究仅纳

17.6%

14.9%14AURELIA入既往化疗不超过线患者相比，研究纳入的一部分既往接受2APPROVE3线及以上化疗的患者，允许合并腹水的患者入组，并且研究中两APPROVE组分别有和的患者非第一次钳耐药复发，提示多柔比星脂质体

21.8%

24.3%联合阿帕替尼在相对后线PRROC患者中有效抗血管药物导致肿瘤组织乏氧，下调同源重组修复通路基因表达，理论上和抑制剂有协同作用［］研究［］结果表明，尼拉帕利联合PARP15ANNIE16安罗替尼用于粕耐药复发卵巢癌患者初步取得较好的疗效该研究纳入了40例患者，既往未用过抑制剂，但的患者既往曾接受过抗PRROC PARP68%血管治疗,的患者非突变总为,中位为个88%gBRCA ORR50%PFS

9.2月，值得扩大样本量研究这一联合治疗方案在既往应用过抑制剂的PARP复发卵巢癌患者中的疗效也在探索中贝伐珠单抗联合奥拉帕利的研究证实,对于突变及阳PAOLA-1BRCA HRD性的患者一线维持治疗中双药联合优于贝伐珠单抗但双药联合在晚期卵巢癌的一线治疗中尚缺乏我国研究数据，正在进行中的研究分为三FZOCUS-1组氟理帕利联合阿帕替尼组、氟嘤帕利单药组、安慰剂对照组，其研究结果将有助于解答一线维持治疗中抑制剂联合抗血管生成药物是否优于PARP单药抑制剂的关键问题目前该研究已完成入组，正在进行疗效和安PARP全性随访中，初步结果预计年公布2023人群一线维持治疗药物选择尚有争议，无论尼拉帕利或者抑制剂HRp PARP联合贝伐珠单抗，其疗效仍不尽人意既往有研究探讨一线化疗联合免疫检查点抑制剂（研究，诉口在化疗+贝JAVELIN100NCT02603432。