中药注射液提取生产工艺验证-

7.验证程序

7.1***********中药注射液提取处方:批量相当于制剂40万支品名物料代码质量标准每批用量当归00-008-1中国药典2010一部

40.0kg榔寄生01-001-1中国药典2010一部

40.0kg

7.2工艺流程―C按生产指令领料

7.3生产操作

8.

3.1提取浓缩:在QA监控下，将药材净料加入多能提取罐中，分别加10倍量、8倍量纯化水，提取2次，每次开启蒸汽加热，沸腾后计时提取,第一次

1.5小时，第二次1小时整个过程保持微沸状态，将提取液经滤过放入浓缩器中，将两次提取液合并浓缩；打开浓缩器的循环冷却水，开启真空泵，开启蒸汽，减压浓缩使真空控制在

0.06MPa,蒸汽压力在

0.IMPa以内，温度在80c左右，将药液浓缩至相对密度

1.

081.12（80C测），放料、称重〜

9.

3.2醇沉开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二醇冷却剂的醇沉罐内，在搅拌状态下加入85%的乙醇，使含醇量为65%,冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器

10.

3.3收醇、浓缩将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在

0.09MPa以内，回收乙醇至尽开启真空系统，并继续浓缩至相对密度

1.10±

0.02（80C测）;

11.

3.4二次醇沉:浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95%的乙醇，使含醇量为75%,冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；

7.

3.5收醇将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在

0.09MPa以内，回收乙醇至尽

8.

3.6三次醇沉浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95%的乙醇，使含醇量为80%,冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；

9.

3.7收醇将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在

0.09MPa以内，回收乙醇至尽

10.

3.8收膏开启真空系统，继续收膏至相对密度在

1.

061.08（8（T C测），料液用不锈钢快开〜式密封桶储存，称重，应在72±5kg范围内

11.艺过程风险评估

12.艺验证过程

13.1提取效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤提取浓缩DNJ多能提取浓缩机组提取浓缩工序目的和关键参数目的根据工艺确定的加水量、提取温度、提取时间、提取次数不发生变化，提取浓缩完毕后，检测其对药材的提取效果、药液质量的确认关键参数加水量8倍、6倍；提取时间

1.5小时、1小时；提取次数2次取样计划取样时间提取完毕；浓缩完毕取样位置药渣上、中、下部；浸膏取样量药渣适量；浸膏100g测试方法A.将净药材投入提取罐中，按照工艺规程要求分别加入8倍量、6倍量的纯化水提取两次，时间分别为沸腾后L5h、LOh,抽尽提取液后，将药渣放出，分别从上、中、下各部取药渣适量目测；B.用取样器，从桶中取100g浸膏，用高效液相色谱仪测定阿魏酸GoHiQ的含量，计算出总含量可接受标准A.目测提取后的残渣应无干心，应软化或形状发生变化，纤维性明显；B.每批***********中药注射液浸膏中阿魏酸C HO的总含量不低于30000mgo结果记1O1O4录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中工艺步骤主要设备批记录对应步骤提取浓缩DNJ多能提取浓缩机组提取浓缩工序

9.265%含醇量冷沉时间的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤醇沉2m3醇沉罐醇沉工序目的和关键参数目的根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中65%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性关键参数冷沉液温度4-8℃、含醇量65%取样计划取样时间冷沉24h、36h、40h、44h、48h取样量每次30nli测试方法从不同的冷沉时间段取样，每次30ml,共取样6次；A.目测观察沉淀效果B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml,3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105C干燥至恒重，计算，即得每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品可接受标准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清B.含固量不得超过

1.5mg/10mlo结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中工艺步骤主要设备批记录对应步骤

9.375%含醇量冷沉时间的确认:2M3醇沉罐醇沉工序目的和关键参数目的:根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中75%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性关键参数冷沉液温度4-8℃、含醇量75%取样时间:冷沉24h、36h、40h、44h、48h取样计划取样量:每次30ml测试方法从不同的冷沉时间段取样，每次30ml,共取样6次;A.目测观察沉淀效果B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml,3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，计算，即得每批按上法取样检测，共试验3个批次,共18个样品可接受标准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清B.含固量不得超过

1.0mg/10mlo结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中工艺步骤主要设备批记录对应步骤

9.480%含醇量冷沉时间的确认:2M3醇沉罐醇沉工序目的和关键参数目的:根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中80%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性关键参数冷沉液温度4-8℃、含醇量80%取样时间:冷沉24h、36h、40h、44h、48h取样计划取样量:每次30ml测试方法从不同的冷沉时间段取样，每次30ml,共取样6次;A.目测观察沉淀效果B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml,3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，计算，即得每批按上法取样检测，共试验3个批次,共18个样品可接受标准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清B.含固量不得超过

0.5mg/10mlo结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中工艺步骤主要设备批记录对应步骤收膏1500型单效浓缩器收膏工序目的和关键参数目的确定提取、醇沉、收取膏液的数量在稳定的范围内，质量符合内控标准关键参数相对密度应在L06T.08（80℃）取样计划取样时间洁净室收膏后取样位置不锈钢快开式密封桶取样量100g/批测试方法A.称量提取浓缩收膏的数量，计算收率B.称量一次醇沉收膏的数量，计算收率C.称量二次醇沉收膏的数量，计算收率D.称量三次醇沉收膏的数量，计算收率E.料液浓缩到最后阶段，用量筒量取浓缩液适量，用波镁计测定相对密度，80℃测定，达到公司制定的内控相对密度指标后，收膏，称重，计算总出膏率F.填写中间产品请验单，QA取样送化验室检测成分指标（按质量部制定的质量标准及检测方法进行）；以上方法每批取样一次可接受标准A.提取浓缩收率135-155%；一次醇沉收率65%-75%；二次醇沉70%-82%；三次醇沉105%-120%oB.相对密度应在

1.06-

1.08（80℃测定）之间，收膏量应在72±5kg之间C.阿魏酸每1g浸膏中含阿魏酸（G OHIOO I）,应不得低于

0.lmg/gD.重金属应不得过百万分之十E.碎盐应不得过百万分之一结果记录监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证报告中

10.再验证周期

10.1正常情况下3年

10.2生产设备、工艺发生变化随时验证

10.3主要原辅材料发生变更时随时验证

11.验证中偏差/变更处理验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知质量部，启动偏差、变更程序,并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因、进行分析并提出纠正和预防措施所有偏差和变更得到有效处理后，并且已被质量部批准和关闭，验证方可进入下一步骤原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在最终的验证报告中

12.培训验证草案起草人在验证方案批准后对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中***********中药注射液提取生产工艺验证报告文件编号06Vpi2001-0文件类别验证***********药业有限公司

1.目的***********中药注射液通过风险评估，确立了提取工艺验证点，经过验证,用书面证据来证明按工艺正确运行操作，每一步都能达到可接受标准证明生产工艺的可行性、稳定性和质量可控性，确保用此工艺能生产出符合预定用途和注册要求的产品

2.验证实施情况本验证小组按照已批准的验证方案****年****月****日至*****月****日对注射剂***********中药注射液生产工艺进行了验证

2.验证所需文件序号文件名称存放地点是否有效备注01生产部是口否口***********中药注射液提取工艺规程02生产管理文件生产部是口否口03提取车间岗位操作规程生产部是口否口04验证管理文件生产部是口否口05质量标准生产部是口否口提取车间设备标准操作、维护保养、06生产部是口否口清洁操作规程

3.范围:No工艺步骤简述验证活动1前处理按原药材处理方法整理、处理、称重无2称量配料称量配料无加入热回流提取机组提取罐中，加入8倍纯化水；开启蒸汽加热，沸腾后记时提取

1.5h,整个过程控制蒸汽压力使提取罐保持微沸状态将提取液放入外循环浓缩器；在提取罐中加入6倍量纯化水，按上法提取

1.Oh,将提取液放入3提取浓缩提取效果的确认外循环浓缩器与第一次提取液合并；关闭提取罐出料阀门，开启外循环蒸汽加热阀门，开启冷却循环水阀门，打开真空泵，控制真空在

0.08Mpa左右，浓缩温度在80c左右，待浓缩至相对密度为

1.10时80℃,开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二醇冷却4醇沉剂的醇沉罐内，在搅拌状态下加入85%的乙醇，醇沉效果的确认使含醇量为65%,冷沉48小时;真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，5浓缩无打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在

0.09MPa左右，回收乙醇至尽，并继续浓缩至相对密度

1.10±

0.0280-C；No工艺步骤简述验证活动浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95%的乙醇，使含醇量为6醇沉醇沉效果的确认75%,冷沉48小时，真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系7浓缩统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在

0.09MPa无左右，回收乙醇至尽浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，在搅拌状态下加入95%的乙醇，使含醇量为8醇沉醇沉效果的确认80%,冷沉48小时，真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系9浓缩无统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力在

0.09MPa左右，回收乙醇至尽开启真空系统，继续收膏至相对密度在10收膏

1.06-

1.08（80℃测），料液用不锈钢快开收膏数量和质量的确认密封桶储存，称重，应在72±5公斤范围内

4.结果总结:

4.1提取效果的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤提取浓缩DNJ多能提取浓缩机组2号提取浓缩岗位A.药材残渣检查:号检查项目残渣应无干心软化或形状发生变化纤维性明显检查结果提取车间QA QA主管结论QA主管日期B.浸膏质量:匕号检查项目出膏量阿魏酸总含量提取车间QA、QC QA主管结论QA主管日期偏差:风险评定:QA主管日期:质量部经理日期:醇沉2M3醇沉罐醇沉工序冷沉试验产品批号24h36h40h44h48h批号、澄清度含固量％澄清度含固量%澄清度含固量外检验人复核人结论QA主管日期工艺步骤主要设备批记录对应步骤偏差:风险评定:QA主管:日期:日期:质量部经理:醇沉2M3醇沉罐醇沉工序冷沉试验产品批号24h36h40h44h48h批号、澄清度含固量％澄清度含固量%澄清度含固量外检验人复核人结论QA主管日期工艺步骤主要设备批记录对应步骤偏差:风险评定:QA主管:日期:日期:质量部经理:***********药业有限公司验证立项申请表***********中药注射液提验证立项题目立项编号06VP12001-0取工艺验证验证原因工艺首次验证验证形式验证立项部门生产部申请日期年月日20120502验证对象***********中药注射液提取工艺规程通过***********中药注射液提取生产工艺的验证，确验证目的立生产工艺规程；证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数及验证内容的可行性，证明现行的工艺的可控性、重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品同意对***********中药注射液提取工艺进行验证主管部门审核意见签字年月日验证方案编制通过工艺关键性分析，识别出验证过程中验证方案的编制及实施需要注意的高风险区域经科学，合理、切实可行的编制，要求实施必须按照方案进行经审核同意对***********中药注射液提取工艺进行验验证负责人证批准签字年月日醇沉2M3醇沉罐醇沉工序冷沉试验产品批号24h36h40h44h48h批号、澄清度含固量澄清度含固量澄清度含固量检验人复核人结论QA主管日期工艺步骤主要设备批记录对应步骤偏差:风险评定:QA主管:日期:日期:质量部经理:

4.5提取、醇沉的收率、收膏数量和质量的确认:工艺步骤主要设备批记录对应步骤收膏1500型单效浓缩器收膏平均收率投入量产出量收率投入量产出量收率投入量产出量收率项z提取一次醇沉二次醇沉三次醇沉阿魏酸含量目相对密度收膏量kg重金属碎盐出膏率批4V ug/g检验人复核人结论QA主管日期偏差风险评定QA主管日期质量部经理日期

5.结论:

6.偏差和变更情况:

7.附件:验证方案批准方案起草卷名日期生产部方案审核签名日期质量部方案批准#名B期验证领导小组负责人验证小组人员名单组长姓名职务职称Z签字日期1蜜字副组长姓名职务/职称Z签字日期签完成员姓名职务/职称Z签字日期妻完***********中药注射液提取工艺验证方案

1.目的通过***********中药注射液提取生产工艺的验证，确立生产工艺规程，证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可行性，证明现行工艺的可控性、重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品

2.职责生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案的执行，验证领导小组与质量部负责验证结果的评估车间操作人员负责按照工艺验证方案的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和工艺验证报告的记录表中QA负责验证现场执行的监控

3.适用范围适用于梆********51s中药注射液提取生产工艺的验证

4.验证背景

4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、压缩空气、设备等系统、检验仪器的验证、计量器具的校验已完成了全面的验证，操作人员已得到培训，并培训考核合格

4.2本次工艺验证采用与设备性能确认同步验证方法；

4.3利用风险评估工具失效模式与影响分析，采用前瞻方式，对***********中药注射液工艺过程中的质量风险进行评估根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验证证明，风险是否达到可接受水平

5.验证所需文件:序号文件名称存放地点是否有效备注***********中药注射液提取工艺规01生产部是口否口程02生产管理文件生产部是口否口03提取车间岗位操作规程生产部是口否口04验证管理文件生产部是口否口05质量标准生产部是口否口提取车间设备标准操作、维护保养、06生产部是口否口清洁操作规程

6.工艺风险分析:

6.1注射剂提取工艺过程质量风险评估汇总表风险分析起始风险质量风险发风险控制/降低的措风险识别验证活动S PD可接受水平评估可能性的生地施可能的后果RPN水平程度杂质未拣净检查不合严格执行工艺规程、拣选无可能性较小1212低可接受格QA现场监控清洗无清洗不彻底可能性较小1111低加大水量、适量投料前处理可接受切制无片形不规整可能性较小1212低调整刀距严格执行工艺规程、烘干无水分超出标准限度可能性较小1212低可接受QA现场监控计量器具未校正无计量不准确可能性较小2112低加强独立复核工作可接受加强人员培训实行双人无人复核无称量容易出错可能性较小2112低可接受称量配料独立复核严格执行工艺规程各加水量、温度、提取效果确认影响有效成分的提取可能性较大32212中参数时间提取、加强QA现场监控可接受严格执行工艺规程加强真空度无影响浓缩时间可能性较小1212低可接受浓缩QA现场监控严格执行工艺规程加强蒸汽压力无影响浓缩时间可能性较小1212低可接受QA现场监控工艺验证风险分析起始风险质量风险发风险控制/降低的措风险识别验证活动S PD可接受水平评估可能性的程生地施可能的后果RPN水平度乙醇浓度、用量、静醇沉效果的确认影响药液澄明度可能性较大32212中严格执行醇沉工艺可接受65%醇沉置时间、温度搅拌速度无影响沉淀效果可能性较小2124低加强设备巡查可接受蒸汽压力无影响收醇量可能性较小2124低严格控制工艺参数可接受收醉、减压浓缩真空度无影响浓缩时间可能性较小1122低严格控制工艺参数可接受乙醇浓度、用量、静75%醇沉醇沉效果的确认影响药液澄明度可能性较大32212中严格执行醇沉工艺可接受置时间、温度蒸汽压力无影响收醇量可能性较小1122低严格控制工艺参数可接受收醇、加强洁净区的管理出膏环境浸膏的质量与数量的收膏影响药品质量可能性较大32212中可接受确认微生物数量、质量加强生产过程控制。