大肠杆菌生产人胰岛素

去不治的糖尿病患者得到挽救至今用于临床的胰岛素几乎都是从猪、牛胰脏中提取的不同动物的胰岛素组成均有所差异，猪的与人的胰岛素结构最为相似，只有链竣基端的一个氨基酸不同年代初已成功地运B80用遗传工程技术由微生物大量生产人的胰岛素，并已用于临床年英国桑格小组测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路1955F.年月日，中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第一个在实验室中用人1965917工方法合成的蛋白质稍后美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作年代初期，英国和中国的科学70家又成功地用射线衍射方法测定了猪胰岛素的立体结构这些工作为深入研究胰岛素分子结构与功能关系X奠定了基础人们用化学全合成和半合成方法制备类似物，研究其结构改变对生物功能的影响；进行不同种属胰岛素的比较研究；研究异常胰岛素分子病，即由于胰岛素基因的突变使胰岛素分子中个别氨基酸改变而产生的一种分子病这些研究对于阐明某些糖尿病的病因也具有重要的实际意义胰岛细胞根据其分泌激素的功能分为以下几种

①B细胞隼细胞），约占胰岛细胞的60%〜80%,分泌胰岛素，胰岛素可以降低血糖

②A细胞（细胞），约占胰岛细胞的24%〜40%,分泌胰升糖素，胰升糖素作用同胰岛素相反，可增高血糖

③D细胞，约占胰岛细胞总数的6%〜15%,分泌生长激素抑制激素糖尿病患者，由于病毒感染、自身免疫、遗传基因等各种发病因素，其病理生理主要是由于胰岛素活性相对或绝对不足以及胰升糖素活性相对或绝对过多所致，也即和细胞双边激素功能障碍所致胰岛B A素依赖型糖尿病胰岛素分泌细胞严重损害或完全缺如，内源性胰岛素分泌极低，需用外源性胰岛素治疗非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素分泌障碍较轻，基础胰岛素浓度正常或增高，而糖刺激后胰岛素分泌则一般均较相应体重为低，即胰岛素相对不足胰岛素在胰岛细胞中合成胰岛素合成的控制基因在第对染色体短臂上基因正常则生成的胰岛B11素结构是正常的；若基因突变则生成的胰岛素结构是不正常的，为变异胰岛素在细胞的细胞核中，第B11对染色体短臂上胰岛素基因区向转录，从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成氨基酸相DNA mRNA mRNA连的长肽——前胰岛素原，前胰岛素原经过蛋白水解作用除其前肽，生成胰岛素原胰岛素原随细胞浆中的微泡进入高尔基体，由个氨基酸组成的长肽链一一胰岛素原在高尔基体中经蛋白酶水解生成胰岛素及肽，86C分泌到细胞外,进入血液循环中未经过蛋白酶水解的胰岛素原，一小部分随着胰岛素进入血液循环，胰岛B素原的生物活性仅及胰岛素的5%o胰岛素的分子量由两条氨基酸肽链组成链有个氨基酸，链有个氨基酸链之间有5700,A21B30A-B两处二硫键相连胰岛B细胞中储备胰岛素约200U,每天分泌约40LL空腹时，血浆胰岛素浓度是5〜15pU/mL进餐后血浆胰岛素水平可增加5〜10倍胰岛素的生物合成速度受血浆葡萄糖浓度的影响，当血糖浓度升高时，细胞中胰岛素原含量增加，胰岛素合成加速B胰岛素是与肽以相等分子分泌进入血液的临床上使用胰岛素治疗的病人，血清中存在胰岛素抗体，C影响放射免疫方法测定血胰岛素水平，在这种情况下可通过测定血浆肽水平，来了解内源性胰岛素分泌状C态体内对抗胰岛素的激素体内对抗胰岛素的激素主要有胰升糖素、肾上腺素及去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素、生长激素等它们都能使血糖升高⑴胰升糖素（胰高血糖素）由胰岛细胞分泌，在调节血糖浓度中对抗胰岛素胰升糖素的主要作用是迅速使肝脏中的糖元分解，促进肝脏葡萄糖的产生与输出，进入血液循环，以提高血糖水平胰升糖素还能加强肝细胞摄入氨基酸，及因能促进肝外组织中的脂解作用，增加甘油输入肝脏，提供了大量的糖异生原料而加强糖异生作用胰升糖素与胰岛素共同协调血糖水平的动态平衡进食碳水化合物时，产生大量葡萄糖，从而刺激胰岛素的分泌，同时胰升糖素的分泌受到抑制，胰岛素/胰升糖素比值明显上升，此时肝脏从生成葡萄糖为主的组织转变为将葡萄糖转化为糖元而贮存糖元的器官饥饿时，血液中胰升糖素水平显著上升而胰岛素水平下降糖异生及糖元分解加快，肝脏不断地将葡萄糖输送到血液中同时由于胰岛素水平降低，肌肉和脂肪组织利用葡萄糖的能力降低，主要是利用脂肪酸，从而节省了葡萄糖以保证大脑等组织有足够的葡萄糖供应）肾上腺素及去甲肾上腺素肾上腺素是肾上腺2髓质分泌的，去甲肾上腺素是交感神经末梢的分泌物当精神紧张或寒冷刺激使交感神经处在兴奋状态，肾上腺素及去甲肾上腺素分泌增多，使肝糖元分解输出增多，阻碍葡萄糖进入肌肉及脂肪组织细胞，使血糖升高（）生长激素及生长激素抑制激素3

①生长激素由脑垂体前叶分泌，它能促进人的生长，且能调节体内的物质代谢生长激素主要通过抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖，同时促进肝脏中的糖异生作用及糖元分解，从而使血糖升高生长激素可促进脂肪分解，使血浆游离脂肪酸升高饥饿时胰岛素分泌减少，生长激素分泌增高，于是血中葡萄糖利用减少及脂肪利用增高，此时血浆中葡萄糖及游离脂肪酸含量上升

②生长激素抑制激素由胰岛细胞分泌生长激素释放抑制激素不仅抑制垂体生长激素的分泌，而且D在生理情况下有抑制胰岛素及胰升糖素分泌作用但生长激素释放抑制激素本身对肝葡萄糖的产生或循环中葡萄糖的利用均无直接作用（）肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的（主要为皮质醇，即氢化可的松），4能促进肝外组织蛋白质分解，使氨基酸进入肝脏增多，又能诱导糖异生有关的各种关键酶的合成，因此促进糖异生，使血糖升高胰岛素受体胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位，仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合，具有高度的特异性，且分布非常广泛受体是一种糖蛋白，每个受体由、各两个亚单位组成,并由各两条亚基组成四聚体型受体亚单a B位穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点亚单位由细胞膜向胞浆延伸，是胰岛素引发B细胞膜与细胞内效应的功能单位胰岛素与亚单位结合后，亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产B生介体，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢并由各两条亚基组成四聚体型受体每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力，此二者又受血浆胰岛素浓度调节当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降，称下降调节如肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病人由于脂肪细胞膜上受体数下降，临床上呈胰岛素不敏感性，称抵抗性当肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者经饮食控制、体育锻炼后体重减轻时，脂肪细胞膜上胰岛素受体数增多，与胰岛素结合力加强而使血糖利用改善此不仅是肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病的重要发病机制，也是治疗中必须减肥的理论依据药物简介胰岛素是由脊椎动物胰腺中兰氏岛（）的细胞分泌的激素年由和所发现Yangerhans B1921F.G.Banting一名系由（岛）而来胰岛素可用酸性乙醇从胰腺中提取年已分离出胰岛素结晶，结晶insulin insula1926中含有微量锌单体的分子量为在中性溶液中可互相融合就作为牛胰岛素的蛋白质曾首次确5700,F.Sanger定了其氨基酸的排列顺序（）胰岛素的结构是，通过键在两处把链（含有末端以甘氨酸、1955S—S AN C末端以天冬酰胺结束的个氨基酸的残基）和链（由末端为苯丙氨酸和末端为丙氨酸的个氨基21B NC30酸残基构成）连结起来的结构在链内含有一个二硫键（）牛、猪、羊、马、鲸等动物的胰岛素，链A S—S中特定部位的残基并不相同，有种属差异胰岛素由于化学合成的成功结构已经清楚单独的链或链并A B不具有活性，在—键正确地将两链连结后才产生活性在细胞中最先合成的称为胰岛素原（）—S—S Bproinsulin,它是由个氨基酸残基（是人的，而牛的为个）组成的一条链的前身，在蛋白酶的作用下，去掉肽链的8681一部分便形成胰岛素分子而分泌到血液中胰岛素的分泌受葡萄糖等的刺激胰岛素对物质代谢的调节起着重要作用对葡萄糖之进入组织细胞、氧化以及由糖转变成糖元和脂肪有促进作用，其结果可使血糖含量降低此外，它还能使氨基酸进入细胞的速度加快，促进细胞内的蛋白质合成据谓胰岛素的作用是通过与靶细胞表面的受体进行特异的结合而发生的但具体的作用机制还不清楚胰岛素可用于治疗糖尿病，为了延长胰岛素在体内的持续时间，可使用与鱼精蛋白结合的鱼精蛋白胰岛素，或复与氯化锌结合的鱼精蛋白•锌•胰岛素俗称:普通胰岛素;胰激素;因苏林;正规胰岛素，短效胰岛素，胰岛素类别胰岛素及其他影响血糖药简介【药理作用】促进血循环中葡萄糖进入肝细胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成糖原使血糖降低，促进脂肪及蛋白质的合成【适应症】主要用于糖尿病，特别是胰岛素依赖型糖尿病重型、消瘦、营养不良者；,轻、中型经饮食和口服

1.2降血糖药治疗无效者；.合并严重代谢紊乱（如酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸酸中毒）、重度感染、消耗3性疾病（如肺结核、肝硬变）和进行性视网膜、肾、神经等病变以及急性心肌梗塞、脑血管意外者；.合并4妊娠、分娩及大手术者也可用于纠正细胞内缺钾【用量用法】一般为皮下注射，1日3〜4次早餐前的1次用量最多午餐前次之，晚餐前又次之，夜宵前用量最少有时肌注静注只有在急症时（如糖尿病性昏迷）才用因病人的胰岛素需要量受饮食热量和成分、病情轻重和稳定性、体型胖瘦、体力活动强度、胰岛素抗体和受体的数目和亲和力等因素影响，使用剂量应个体化可按病人尿糖多少确定剂量，一般24小时尿中每2〜4g糖需注射1个单位中型糖尿病人，每日需要量约为5〜40单位，于每次餐前30分钟注射（以免给药后发生血糖过低症）较重病人用量在40单位以上对糖尿病性昏迷，用量在100单位左右，与葡萄糖（50〜100g）一同静脉注射此外，小量（5〜10单位）尚可用于营养不良、消瘦、顽固性妊娠呕吐、肝硬变初期（同时注射葡萄糖）【注意事项】胰岛素过量可使血糖过低其症状视血糖降低的程度和速度而定，可出现饥饿感、精神不安、脉搏加

1.快、瞳孔散大、焦虑、头晕、共济失调、震颤、昏迷，甚至惊厥必须及时给予食用糖类出现低血糖休克时，静注%葡萄糖溶液必要时，再静滴%葡萄糖液注意必须将低血糖性昏迷与严重酮体血症相鉴5050m1O5别有时在低血糖后可出现反跳性高血糖，即反应若睡前尿糖阴性，而次晨尿糖强阳性，参考S omg yi使用胰岛素剂量，应想到夜间可能有低血糖症，此时应试行减少胰岛素剂量，切勿再加大胰岛素剂量,为2了防止血糖突然下降，来不及呼救而失去知觉，应给每一病人随身记有病情及用胰岛素情况的卡片，以便不失时机及时抢救处理.注射部位可有皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部反应故需经常更换注射3部位.少数可发生尊麻疹等，偶有过敏性休克（可用肾上腺素抢救）

4.极少数病人可产生胰岛素耐受性即在没有酮症酸中毒的情况下，每日胰岛素需用量高于单位其主5200要原因可能为感染、使用皮质激素或体内存在有胰岛素抗体，能和胰岛素结合此时可更换用不同动物种属的制剂或加服口服降血糖药,低血糖、肝硬变、溶血性黄疸、胰腺炎、肾炎等病人忌用.注射液中多含有67防腐剂，一般不宜用于静注静注宜用针剂安甑胰岛素制剂胰岛素的主要生理作用是调节代谢过程对糖代谢促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制糖异生，使血糖降低；对脂肪代谢；促进脂肪酸合成和脂肪贮存，减少脂肪分解；对蛋白质；促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质合成的各个环节以增加蛋白质合成总的作用是促进合成代谢胰岛素的存放方法胰岛素须保存在10C以下的冷藏器内，在2c〜8c温度的冰箱中可保持活性不变2〜3年，即使已部分抽吸使用的胰岛素也是如此使用时，温度不超过℃和大于℃的地方均可，但必须避开阳光，以防失效302正在使用中的胰岛素，只要放在室内阴凉处就可以了开瓶使用中的瓶装胰岛素可以放在冰箱的冷藏室中，保存约个月使用中的胰岛素笔芯不要和胰岛素笔一起放回冷藏室中，可随身携带保存周34混浊型胰岛素若是被震摇几个小时或是没有适当保存时便可能会形成团块，这时胰岛素就应该丢弃胰岛素制剂的纯度与其抗原性密切相关年公司制成了单峰胰岛素和单组成胰岛素1972Eli Lilly1973年公司和公司,开发研制成单组分胰岛素这些胰岛素制剂的抗原性大大低于一般胰岛素制剂Novo Nordisk迄今为止，关于高纯度胰岛素制剂的研究,在我国还未见报导作者应用离子交换凝胶柱层析技术，通过将一根阳离子——葡聚糖凝胶柱和另一根阴离子——葡聚糖凝胶CM-Sephadex C—50QAE—Sephadex A—50柱串联，并将层析收集液进一步纯化，从粗品胰岛素制成了高纯胰岛素用酸、碱二种不连续体系的聚丙烯酰胺凝胶电泳，对制成的产品进行检测，结果证实电泳谱只显出单一的染色区带这证明本产品的纯度达到了丹麦单峰胰岛素的水平由于方法简便有效，适宜在生化制药厂推广应用重组人胰岛素样生长因子■I工程菌高密度发酵工艺优化目的优化表达重组人胰岛素样生长因子・工程茵的高密度发酵条件.方法考察培养基以及诱导时机、-IIGF I诱导剂量和诱导时间对蛋白表达的影响;用自控发酵罐进行分批补料培养实验,确定优化工艺条件.结果以葡萄糖为发酵培养基，经异丙基一硫代半乳糖昔诱导通过反2xYT+

0.5%

0.8mmol/L IPTG-B-D5h,pH-stat馈补料方式实现工程菌高密度发酵与目的蛋白高效表达，每发酵液收获干菌体含量达•1L

50.1g,IGF-

15.25g/L结论建立了工程菌优化的高密度发酵工艺，为的下游纯化和工业化生产奠定了基础IGF-I IGF-I陈蔚青陈虹胡文浪张建芬CHEN Wei-qing CHENHong HU浙江树人大学性物与环境工程学院，浙江，杭州Wen-lang,310015胰岛素前体发酵过程补料优化方法申请号/专利号200710026683本发明的胰岛素前体发酵过程的补料优化方法，基于微生物生长动力学基础，采用首先通过分批补加甲醇来确定最初甲醇流加速率，然后通过最终发酵菌体密度与实时测样菌体密度的差值以及发酵周期来进行比生长速率的计算和调整，最后计算出实时待调整的甲醇流加速率的方法，实现了根据菌体生长状况及时调整实时甲醇流加速率的变比生长速率控制，将比生长速率与菌体生长、产物表达进行参数相关，这种变比生长速率调控策略能够及时地调整菌体的生长，使之与产物表达相协调，可以明显地提高蛋白的浓度，重组猪胰岛素前体的浓度和总产量较现有技术酵母发酵手册酵母发酵的方法提高了%I nv it rg en50申请日年月日20070202公开日年月日20070905授权公告日申请人/专利权7广东东阳光药业有限公司人申请人地址广东省东莞市松山湖北部科技工业园工业北路发明设计人朱志钢;郑强;张富权;谢俊杰;唐新发专利代理机构东莞市华南专利事务所代理人张明专利类型发明专利分类号C12P21/O2;C12R1/84胰岛素有哪些种类根据胰岛素的来源不同，可分两大类，即动物胰岛素和人胰岛素动物胰岛素主要有猪胰岛素和牛胰岛素动物胰岛素主要是从动物（猪或牛）的胰腺提取并纯化，由于与人体自身生产的胰岛素在结构上有不同程度的差别，因而当注射进人体后，人体的”防御系统”即医学上所称的免疫系统会发生排斥反应（医学上称为免疫反应），产生一种称为“抗体”的物质、和注射进体内的胰岛素结合，因而导致胰岛素不能发挥降低血糖的功效，导致某些病人，注射的胰岛素不能发挥降低血糖的功效，注射的胰岛素剂量会越来越大，久而久之导致胰岛素逐渐失效，少数病人免疫反应较严重，可出现皮疹、发热，全身发痒，甚至血压下降，休克等，这些病人就不能继续用这种胰岛素治疗由于动物胰岛素存在以上不足，目前已逐渐被一种新型的胰岛素一人胰岛素（人工基因工程合成人胰岛素）取代人胰岛素并非是在人体内提取的，而是借助先进的人工基因高科技生产技术合成的，其结构、功能与人胰岛素相似，主要的生产方法有*将动物胰岛素进行化学处理，而使其转变成人胰岛素*重组技术是一种可以无限制合成胰岛素的化学过程具体说，就是一种在实验室培养的特DNA殊类型的细菌（大肠杆菌），并在这种大肠杆菌内加入含有人胰岛素基因的片段，通过复制、发酵等一系列化学过程，最终合成人胰岛素这是目前最常用的合成人胰岛素的方法胰岛素规格为了适应各种病人的不同需要，研制出了许多不同规格的胰岛素并大量生产，不同规格胰岛素的区分方法主要根据作用时间而定*起效时间即胰岛素注射后至进入血液发挥降糖作用的时间*峰值时间即胰岛素作用最强时间*作用维持时间即胰岛素作用开始后至作用消失时间在胰岛素瓶的标签上有胰岛素规格的明显标记，如正规胰岛素R=半慢胰岛素S=胰岛素，即中性鱼精蛋白胰岛素N=NPH慢效胰岛素L=特慢胰岛素U=胰岛素和正规胰岛素的混合液50R50/50=50%NPH50%胰岛素和正规胰岛素的混合液70R70/30=70%NPH30%正规和半慢胰岛素皆属于短效胰岛素，起效快，而作用时间较短和慢效胰岛素皆属于中效胰岛素，这类胰岛素的起效时间、峰值和作用时间皆较短效胰岛素长NPH特慢胰岛素是一种长效胰岛素，其作用时间更长，但没有峰值出现即鱼精蛋白锌胰岛素，也是一种长效胰岛素PZL、皆为混合胰岛素，是中效胰岛素和短效胰岛素的混合物，因而在注射前无需病人再自50/5070/30行混合人胰岛素国产化陷入困局点击数发布时间来源中国发酵工业网进入论坛交流336由于治疗糖尿病药物没有取得根本性的突破，使得胰岛素在经过余年的发展后，仍然是医药领域80的“常青树”随着糖尿病患病人数的不断增多以及胰岛素新剂型的不断上市,胰岛素类产品市场还将会继续扩大国内胰岛素医药市场巨大,而且潜力十足，然而，国内基因工程人胰岛素产业化基本可以认为还处于起步阶段，生产成本居高不下，生产规模甚小,国际竞争力弱，造成了进口胰岛素垄断国内医药市场的现象，而且可以肯定，这种国外垄断的局面短期内很难改变胰岛素自年由加拿大大学的发现后，使得糖尿病的治疗成为可能,这是人类历1921Toranto Banting史上最伟大的医学发现之一，该研究也因此于年获得了诺贝尔奖之后，诺贝尔奖又先后次授予了与19233胰岛素相关的研究人员,胰岛素因此也成为了上个世纪科技界最为耀眼的“明星”我国科学家于年首次人工合成胰岛素而举世瞩目，也是中国离诺贝尔奖距离最近的一次科技成就1965在这之后，国内在胰岛素研究领域获得院士称号的约有人然而年后的今天,尽管国内一些生物制药企1040业信誓旦旦表示自己的基因工程胰岛素产业化赶上了国际先进水平,但中国人目前所用的人胰岛素儿乎全部依赖进口这个事实无法改变，这无疑表明，我国人胰岛素科技产业化是一场败局胰岛素类似物为增长引擎业界周知，基因工程生产人胰岛素的工业化要求相当高其一,胰岛素是一个比较复杂的小分子,生产过程复杂，现在上市的基因工程胰岛素有种生产方法,分别为礼来公司的大肠杆菌表达与诺和诺德公司的酵2母表达这种方法都需要将表达的前体进行酶切转肽，以及高效液相色谱纯化，生产成本和复杂程度远高于2像干扰素等普通的基因工程产品其二，该药品使用剂量较大,大约是干扰素临床使用剂量的倍其三,300作为第一个上市的基因工程产品已经问世多年,而从动物胰脏提取的胰岛素上市已有年的历史事实上由2080于长期的技术和价格的竞争，胰岛素已经成为国际上最便宜、用量最大的基因工程药品（见表）这使得该产1品的工业化生产要达到规模大、成本低、工艺非常成熟才能实现盈利目前，国际上胰岛素类产品的生产商主要有丹麦诺和诺德、美国礼来、法国赛诺菲巴斯德家公司，3这家公司占有了绝大部分市场份额上市的胰岛素品种有重组人胰岛素及胰岛素的类似物，包括常规人胰岛3素及速效胰岛素、长效胰岛素年，三大公司胰岛素类产品销售总额达到亿美元，其中个品牌

200572.544进入重磅炸弹药物行列除了以上家主要生产商外,近几年还出现了几家新兴生产商，他们分另是印度的3II、共家公司以及波兰的Wockhardt BioconHuman Mixactof USVMixulin ofCadila Pharmaceuticals4Bioton公司，这5家公司的胰岛素目前的销售额并不大，但印度的公司生产的胰岛素是世界上零售价最便宜Biocon的，在第三世界国家销售很有价格优势,已经成为了胰岛素市场的强有力挑战者,目前正在美国及欧盟进FDA行认证，而且该公司胰岛素将在不久后进入中国市场波兰的公司也正在合肥建立工厂，将在中国销售Bioton胰岛素近年胰岛素及其类似物的销售增长迅速，与年相比年的胰岛素类产品销售额增长了倍，2000,20051平均年增长率接近由此可以认为，国外胰岛素市场处于成长期虽然胰岛素类产品销售额迅速增长，但20%,是人胰岛素已经达到了平台期年至年的销售额波动不大，甚至略微有所下降，从年开始，胰,200020052000岛素类市场主要是由胰岛素类似物的迅速增长所推动，而胰岛素类似物年的销售额首次超过了人胰岛素，2005预计今后胰岛素类似物的市场还会快速增长国产化举步维艰我国目前使用的胰岛素类产品有猪胰岛素、重组人胰岛素及胰岛素类似物自从年以来,我国胰2000岛素市场不断放大,特别是重组胰岛素类产品增长迅速，与此同时,国内的猪胰岛素市场占有率在不断下滑,猪胰岛素作为低端产品主要供消费能力低的患者使用在国家提高猪胰岛素标准后，江苏一家公司由于拥有较先进的猪胰岛素纯化技术而成为国内猪胰岛素及原料的主要供应商年，该公司的净利润达到了万元,20052255但其他猪胰岛素生产商市场将逐渐萎缩面对国外主要的胰岛素生产商大举进入我国市场，国内不少生产商抓紧开发重组人胰岛素类产品1998年，我国基因重组人胰岛素由东北一家公司及其属下的北京公司研究成功并推出市场，两公司也由此成为国内较大的胰岛素产业化生产基地据其公司年报披露,东北公司已经建成了吨胰岛素生产线，预计在年底投产1吨的期工程胰岛素生产线相比之下,广东与江苏的生产厂虽然已经取得重组人胰岛素的新药证书，但还都3II只有中试规模生产能力在年，江苏厂家曾公开招募研究人员攻克胰岛素的生产工艺，并透露今年将建2005设一条发酵规模达吨的重组胰岛素生产线，年产胰岛素预计为公斤120国内厂家也在开发胰岛素类似物，主要为甘精胰岛素及赖脯胰岛素，北京一家公司研发的甘精胰岛素（）已经获得新药证书，预计在近期将上市销售但是，由于在发达国家有专利保护,因此，该品Lantus Lantus种在专利过期前不能进入发达国家市场；同时，其开发的赖脯胰岛素引发了美国礼来的专利诉讼国内也有企业在开发新型分子结构的速效胰岛素，但是从国外胰岛素类似物开发经历来看，其风险较大，而且目前在国内可以仿制无专利保护的速效胰岛素，因此，在国内开发全新分子结构的速效胰岛素已经没有任何实际意义市场由“舶来品”主导国内胰岛素医药市场巨大,而且潜力十足预计年，国内胰岛素年销售额估计可达亿元虽201020然国内有几家企业在开发胰岛素类产品，但目前胰岛素国产化状况远非人们想象的那样乐观根据调IMS研年，我国重组人胰岛素市场基本由进口厂商占有，诺和诺德、礼来、安万特占据了国内人胰岛素市场,2004左右的份额，进口量在急剧增长年进口胰岛素销售金额与年相比激增了达到亿元，95%

2005200472.1%,

9.8估计年国内胰岛素市场约为亿元左右（以出厂价计算），而国内胰岛素生产商基本上打不开本土市场200515国内胰岛素厂家未能占有本国市场，很大的原因在于国产人胰岛素价格与进口胰岛素差距不大,使得低端的猪胰岛素还有足够的生存空间，这很可能是国内人胰岛素生产成本过高，不能将零售价格降到足以压倒进口胰岛素的地步正是看到了这点，拥有人胰岛素生产批文的江苏某公司在年扩建了其猪胰岛素生产线2004但有一个很深刻的例子值得我们重视在印度，自从年其本国的重组人胰岛素上市后，其价格迅速降低2003到美元（该价格与我国猪胰岛素价格相近，远低于国内销售的进口人胰岛素价格），这个价格与印

2.8/400U度销售的动物胰岛素相近，使得印度国内的动物胰岛素市场迅速消亡目前，印度最大的胰岛素生产商Biocon公司已经建成了年产公斤胰岛素生产线，在年与拜耳签署协议，由拜耳公司在中国销售该公司的胰5002004岛素产品可以预计，该公司的产品进入我国后，国内人胰岛素生产商将面临更大的生存压力国外胰岛素市场很大，但是由于国内人胰岛素生产成本过高，出口不容乐观虽然国内某公司的年报公布，其2002〜2005年合计共出口胰岛素类产品2177万美元，但这一数据还有待考究因为，在此期间，我国海关统计共出口胰岛素类产品万美元就算出口胰岛素产品全都来自该公司,扣除出口退税，总额

712.14也仅为万美元，远远低于这家公司近几年年报公布的数额800胰岛素年消费量估算根据表估计，全世界胰岛素及其类似物的产量约为吨,由于表中是根据美国市场的价格估算，

45.58因此，产量会稍微偏低，考虑到胰岛素类产品主要是在发达国家消费，而且即使在第三世界国家，如中国，这些品牌价格也在发达国家的左右，因此，表的产量估算误差不会太大根据诺和诺德公司的文献报道，1/24目前全世界的胰岛素消费量约为吨，因此，可以认为去年全世界胰岛素共消费了吨左右,其中人胰岛素约77为吨

4.5国内有报道称，江苏某公司猪胰岛素的年产量为公斤，国内猪胰岛素原料成以上由该公司供1509应年开始扩建其猪胰岛素生产线，达到公斤产能考虑到该公司年销售额与年差距不大,,200430020052004估计其年产猪胰岛素略多于公斤由此，去年全国消费猪胰岛素公斤根据海关进口人胰岛素金额，150200可以估计到去年进口了约公斤左右的人胰岛素，因此，去年国内胰岛素年消费量预计在公斤，销售额300500估计约为亿元（以出厂价计算）15近期，东北某公司也宣布建设其胰岛素期工程，达到年产吨人胰岛素的规模,并将于年正式H32007投产从上述的分析看,国内目前胰岛素市场虽然扩张较快，但是年消费仅为公斤左右,全世界人胰2005500岛素消费量约仅为吨由于进入发达国家技术门槛非常之高，目前国内生物制品类成品制剂很难获得

4.5FDA及欧盟认证,国内胰岛素类产品进入发达国家市场的道路还很漫长考虑到国内目前药物只要能制造的，基本都是产能严重过剩,但是由于缺乏进入国外特别是发达国家的通行证，国内的产能都没有对世界同种药物市场造成冲击，因此，国内厂家扩张产能须慎重考虑相关数据据发布的信息表明，目前全球共有糖尿病患者亿人,预测到年将增加倍，达到WHO

1.

75203013.5亿人我国是仅次于印度的糖尿病人口大国，估计目前国内的糖尿病患者在万万人左右4000〜5000根据文献报道，我国糖尿病发病率从年的升至年的在同一个国家不同的经济

19780.6%

20002.4%发展时间糖尿病的发病率也不同,根据新加坡、韩国、中国等的经验，作为较贫穷的国家，经济发展越快，糖尿病的发病率上升越快，如新加坡，糖尿病发病率从年的升至年的

19751.19%

19928.6%在发达国家及经济较发达地区，糖尿病的发病率很高,如日本新加坡太平洋岛、美国为

7.5%,

8.6%,6%〜8%与这些国家相比，即使我国糖尿病患者有5000万之多，但发病率也仅为

3.8%,还处于很低水平随着我国经济的快速发展和人们生活水平的提高，以及我国逐渐步入老年化社会，预计我国糖尿病患者群还将会有较大的增加胰岛素胰岛素是由胰岛细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的B一种蛋白质激素胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素英文K HInsulin化学本质蛋白质K X分子式K IC257H383N65077S6分子量』K

5807.69性状白色或类白色的结晶粉末K I熔点》℃（分解）K233比旋度（）K I-64°±8°C=

20.003mol/L NaOH5溶解性在水、乙醇、氯仿或乙醛中几乎不溶；在矿酸（无机酸）或氢氧化碱溶液中易溶K II酸碱性两性，等电点K I英文缩写K1INS.胰岛素的来源胰岛素合成的控制基因在第对染色体短臂上基因正常则生成的胰岛素结构是正常的；若基因突变则生成11的胰岛素结构是不正常的，为变异胰岛素在细胞的细胞核中，第对染色体短臂上胰岛素基因区B11DNA向转录，从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成由个氨基酸残基构成的前胰岛素原前胰mRNAmRNA105岛素原经过蛋白水解作用除其前肽，生成个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原（）胰岛素原随细86Proinsulin胞浆中的微泡进入高尔基体，经蛋白水解酶的作用，切去、、三个精氨酸连接的链，断链生成没有作313260用的肽，同时生成胰岛素，分泌到细胞外，进入血液循环中未经过蛋白酶水解的胰岛素原，一小部分C B随着胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5%o胰岛素半衰期为分钟在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的链，再在胰岛素5—15AB酶作用下水解成为氨基酸而灭活胰岛B细胞中储备胰岛素约200U,每天分泌约40U空腹时，血浆胰岛素浓度是5〜15MU/mLo进餐后血浆胰岛素水平可增加5〜10倍体内胰岛素的生物合成速度主要受以下因素影响

（一）血浆葡萄糖浓度是影响胰岛素分泌的最重要因素口服或静脉注射葡萄糖后，胰岛素释放呈两相反应早期快速相，门静脉血浆中胰岛素在分钟内即达到最高值，随即迅速下降；延迟缓慢相，分210钟后血浆胰岛素水平又逐渐上升，一直延续小时以上早期快速相显示葡萄糖促使储存的胰岛素释放，1延迟缓慢相显示胰岛素的合成和胰岛素原转变的胰岛素

（二）进食含蛋白质较多的食物后，血液中氨基酸浓度升高，胰岛素分泌也增加精氨酸、赖氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有较强的刺激胰岛素分泌的作用

（三）进餐后胃肠道激素增加，可促进胰岛素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、肠血管活性肽都刺激胰岛素分泌

（四）自由神经功能状态可影响胰岛素分泌迷走神经兴奋时促进胰岛素分泌；交感神经兴奋时则抑制胰岛素分泌胰岛素是与肽以相等分子分泌进入血液的临床上使用胰岛素治疗的病人，血清中存在胰岛素抗C体，影响放射免疫方法测定血胰岛素水平，在这种情况下可通过测定血浆肽水平，来了解内源性胰岛素分泌C状态不同种族动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素功能大体相同，成分稍有差异图中为人胰岛素化学结构胰岛素由、两个肽链组成人胰岛素（）链有种个氨基酸，链有种个氨基酸，A BInsulin HumanA1121B1530共种个氨基酸组成其中（）（）、（）・（）四个半胱氨酸中的筑基形成两个二2651A7Cys-B7Cys A20Cys B19Cys硫键，使、两链连接起来此外链中（）与（）之间也存在一个二硫键A BA A6Cys A11Cys胰岛素有几个品种一）按来源不同分类、动物胰岛素从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有个氨基酸11不同，牛胰岛素中有个氨基酸不同，因而易产生抗体

3、半合成人胰岛素将猪胰岛素第位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛230素、生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成3人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同

（二）按药效时间长短分类

1、超短效注射后15分钟起作用，高峰浓度1〜2小时

2、短效（速效）注射后30分钟起作用，高峰浓度2〜4小时，持续5〜8小时

3、中效（低鱼精蛋白锌胰岛素）注射后2〜4小时起效，高峰浓度6〜12小时，持续24〜28小时

4、长效（鱼精蛋白锌胰岛素）注射后4〜6小时起效，高峰浓度4〜20小时，持续24〜36小时

5、预混即将短效与中效预先混合，可一次注射，且起效快（30分钟），持续时间长达16〜20小时o市场常见的有短效和中效预混，和短、中效各占的预混两种30%70%50%胰岛素的作用治疗糖尿病、消耗性疾病生理作用胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素作用机理属于受体酪氨酸激酶机制-调节糖代谢胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的作用胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变含有过量的葡萄糖，亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变胰岛素降血糖是多方面作用的结果促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞1通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低水平、升高浓度，从而使糖原合成酶活性增2CAMP cGMP加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶加快糖的有氧氧3A,化通过抑制竣激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生4PEP抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加5二调节脂肪代谢胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒三调节蛋白质代谢胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来因止匕,对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一四其它功能胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸、核糖核酸DNA RNA及三磷酸腺甘的合成ATP影响胰岛素分泌的因素体内胰岛素的分泌主要受以下因素影响血糖浓度是影响胰岛素分泌的最重要因素口服或静脉注射葡萄糖后，胰岛素释放呈两相反应早期1快速相，门静脉血浆中胰岛素在分钟内即达到最高值，随即迅速下降；延迟缓慢相，分钟后血浆胰岛素水210平又逐渐上升，一直延续小时以上早期快速相显示葡萄糖促使储存的胰岛素释放，延迟缓慢相显示胰岛素1的合成和胰岛素原转变的胰岛素进食含蛋白质较多的食物后，血液中氨基酸浓度升高，胰岛素分泌也增加精氨酸、赖氨酸、亮氨酸2和苯丙氨酸均有较强的刺激胰岛素分泌的作用进餐后胃肠道激素增加，可促进胰岛素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、肠血管活性肽都刺激胰岛素3分泌自由神经功能状态可影响胰岛素分泌迷走神经兴奋时促进胰岛素分泌；交感神经兴奋时则抑制4胰岛素分泌胰岛素于1921年由加拿大人EG.班廷和C.H・贝斯特首先发现1922年开始用于临床，使过。