共线生产风险评估报告1

风险评估报告风险评估名称综合车间冻干生产线共线产品风险评估参加人起草人/日期批准人/日期

八、风险评估S PD步骤/操可能的不良事件可能原因现有的控制措施起始建议采取的措施采取措施后的风险等级工作单元RPN艺S PD RP布局N、人流、物流序号12124厂房从设计厂房墙壁有裂缝，设计缺陷自然灾工程部按厂房维护保养工程部按厂房维护保养程上易于清洁、屋顶、楼面漏水等；害程序进行维护保养；序进行维护保养；消毒、维护、灯具、管道口、风保养；口出现密封性不好厂房交叉污染2设计缺陷1242124轧盖区铝屑轧盖区与洁净走廊有缓轧盖区与洁净走廊有缓冲污染环境冲控制，对轧盖间与走控制，对轧盖间与走廓保持廓保持正压，分别在缓正压，分别在缓冲区两侧安冲区两侧安装压差计，装压差计，控制气流流控制气流流向向1,3263216称量间的设产品交叉污染设计缺陷称量间保持相对负压，1称量间保持相对负压，上抽计不利于防止上抽式吸尘，吸尘器一式吸尘，吸尘器一直处于开交叉污染；直处于开启状态，活性启状态，活性炭与原辅料进炭与原辅料进行物理隔行物理隔断，分别在抽风断，分别在抽风两个罩两个罩下称量下称量2未经授权人厂房、产品污染4设计缺陷1人工控制，14检查车间的进入控制及人3113员进入车间进入车间有批准并流记录4218326厂房、产品污染不条合SOP培训设计上只有经过更衣才检查车间的进入控制及人1人员未进行不当能进入SOP到位流；正确的更衣进洗手及消毒设施到位检查卫生更衣SOP；经过更入车间或进入衣确认与培养培养基灌装另一不同级别试验生产区人流流向在厂房、产品污染4设计控制不当，2更衣室为气锁18更衣室在人流流向采检查3216进出时在共用不符合SOP SOP到位SOP（卫生、更衣）区域交叉3非预期物料物料包装的污染4培训不到位不符1设计上只有经过过清洁283126进入车间物料导致产品污染合SOP消毒、灭菌才能进入车检查车间的进入控制及物进入车间前的间；物料进入控制；SOP流；清洁空间不足到位；检查进入洁净区的传递消毒记录;检查进入无菌区的灭菌记录；检查卫生SOP、培训到位发料、称量错产品交叉污染4不符合SOP培训1发料、称量时双人复核；14发料、称量时双人复核；QA3113误不到位检查步骤/操作单可能的不良事件S可能原因P现有的控制措施D起始RPN建议采取的措施采取措施后的风险等级共元用S PD RP设备N清洁及清洁有效性序号产品交叉污染422163261配制罐清洁不符合SOP培训在线CTP经过清洁验证引入新产品，经过清洁验1不彻底不到位SOP到位状态标识明确证QA清洁后检查清洁后增加TOC周期检查加强人员培训2产品交叉污染428326管道、过滤系不符合SOP培训11统清洁不彻底不到位引入新产品，经过清洁验滤芯品种专用经过清洁证验证SOP到位状态标识清洁后增加TOC周期检查明确QA清洁后检查加强人员培训3灌装机及灌产品交叉污染4不符合SOP培训2经过清洁验证216引入新产品，经过清洁验3126装硅胶管等不到位SOP到位证2•清洁后增加TOC周期容器具清洁状态标识明确不彻底QA清洁后检杳检查加强人员培训4产品交叉污染326326清洁方法的人员必须经培训合格后1人员必须经培训合格后方1有效性和可重人员变更、人员方能上岗操作能上岗操作现性培训不到位或未严格执行清洁程序322122216为手工清洁，参进行清洁验证加强人员操数不能设置作培训，及培训效果的考核详细的清洁程序；生产清洁后增加TOC周期设备规定了具体而完整检查的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法生产设备规定了具体而完整的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法3每次执行清洁的3QA清洁后检查确认2122214等效性检查清洁SOP进行清洁验证加强人员操作培训，及培训效果的考核清洁后增加TOC周期检查53216使用前未确产品污染与交叉没有适合的清洁规定适合的清洁检查方规定适合的清洁检查方法认设备状况污染检查方法法26设备清洁后保存规定清洁后的最长保存1规定清洁后的最长保存期—时间过期限限长导致清场失效6414清洁效果的产品污染与交叉人员经培训合格后方能人员经培训合格后方能上1—维护污染人员培训不到位上岗操作岗操作14已清洁设备存放、已清洁设备在清洁、干已清洁设备在清洁、干燥的1—处置不合适燥的条件下存放条件下存放4凡清场合格的工作室，1凡清场合格的工作室，门应未遵守清场后的门应常闭，人员不得随常闭，人员不得随意进入1管理制度意进入

九、结论:上述风险要素在采取相应的预防措施后，生产安全的剩余风险降低到可以接受的水平在综合考虑药品的特性、工艺、清洁验证的结果和有效性和国家相关法规的前提下，该车间采用多品种共用厂房、设施和设备的方式进行生产，生产安全的剩余风险是可以接受的

一、前言我公司综合车间建于2009年，为了降低污染和交叉污染的风险，并根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求，对厂房、生产设施和设备进行了合理设计、选型和布局，于2010年3月取得药品GMP证书本报告拟对生产共线产品安全进行风险评估，以期对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险预见的控制措施，使生产质量的风险降低到可以接受的水平

二、目的本报告是对公司多品种共线生产的安全性进行风险管理的报告，报告对多品种共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进行分析判定对于每种风险可能产生损害的严重度（S）和危害的发生概率（P）进行估计在某一风险水平不可接受时，提出降低风险预见的控制措施,以期将剩余风险降低到可以接受的水平本报告适用于综合生产车间冻干线的产品生产

四、引用资料药品生产质量管理规范2010（国家食品药品监督管理局）

五、共线产品说明

1.共线产品情况综合车间冻干线粉针线1,注射用哌拉西林钠

1.注射用美洛西林钠

2、注射用哌拉西林钠他建巴坦钠8:

12.注射用阿洛西林钠

3、注射用哌拉西林钠他喋巴坦钠4:

13.注射用氨茉西林钠舒巴坦钠

4、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠4:

14.注射用氨苇西林钠氯喋西林钠

5.注射用替卡西林钠克拉维酸钾共冻共线产品名称共线产品性质产线榭线序品生号干1注射用哌拉西林钠高致敏性化学药品、内酰氨类主要成分哌拉西林钠、白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温2度升高溶解度增加主要成分哌拉西林钠、白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加主要成分哌拉西林钠、白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加2注射用哌拉西林钠他高致敏性化学药品、B-内酰氨类唾巴坦钠8:1主要成分1,哌拉西林钠白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加

2、他哇巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加

2、他噪巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加I

2.他噗巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加

2、他唾巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加3注射用哌拉西林钠他高致敏性化学药品、B-内酰氨类喋巴坦钠4:1主要成分1,哌拉西林钠白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加

2、他唾巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加

2、他理巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加

2.他喋巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加

2、他唾巴坦钠白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解，随温度升高溶解度增加4注射用哌拉西林钠舒主要成分

1.哌拉西林钠白色，无臭极易引湿、该品在水中或甲巴坦钠4:1醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，随温度升高溶解度增加

2、舒巴坦钠白色，微有特臭、在水中易溶，本甲醇中略溶，随温度升高溶解度增加

2、舒巴坦钠白色，微有特臭、在水中易溶，本甲醇中略溶，随温度升高溶解度增加I

2.舒巴坦钠白色，微有特臭、在水中易溶，本甲醇中略溶，随温度升高溶解度增加

2、舒巴坦钠白色，微有特臭、在水中易溶，本甲醇中略溶，随温度升高溶解度增加共共线产品名称共线产品生产工艺产生线工品产

3.艺及预期用途序号1注射用哌拉西林钠非最终灭菌产品，原辅料哌拉西林、碳酸氢钠、活性炭肌注、静注2注射用哌拉西林钠他噗巴坦钠8:1非最终灭菌产品，原辅料哌拉西林、他唾巴坦、碳酸氢钠、活性炭肌注、静注3注射用哌拉西林钠他非最终灭菌产品，原辅料哌拉西林钠、他唾巴坦钠、碳酸氢哇巴坦钠4:1钠、活性炭肌注、静注4注射用哌拉西林钠舒非最终灭菌产品，原辅料哌拉西林钠、舒巴坦钠、碳酸氢钠、活性巴坦钠4:1炭肌注、静注

4.公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明本公司生产厂房一综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑，易清洗的彩钢板防火材料，为青霉素专用生产车间内设的两条生产线，分别为冻干粉针剂生产线和粉针剂生产线，所有产品均为青霉素类空调系统两条生产线，共有5条HVAC系统，相互独立的送风系统，每条系统均有一台独立的中央空调箱，初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气其中冻干生产线有组空气净化系统JK1T,额定风量31000m3/h,为冻干十万级与万级有菌区域提供净化空气；JK1-2,额定风量28000m3/h,为冻干万级无菌区域提供净化空气；JK2T额定风量30000m3/h,为粉针十万级与万级有菌区域提供净化空气；JK2-3额定风量3500m3/h,为粉针万级无菌区域（分装室）提供净化空气；JK2-2额定风量30000m3/h,为粉针万级无菌区域（混合、称量、辅助等）提供净化空气新风风口位于本综合车间南侧，冻干线排风位于厂房东侧，粉针线排风位于厂房西侧，排风均经过NaOH及高效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰纯化水系统采用一级反渗透+二级反渗透，产水量为5吨/小时原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、•级反渗透、二级反渗透后进入贮罐贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为C1支路（冻干）、C2支路（粉针）与C3（在线清洗支路）贮罐和循环管道均采用内壁抛光的316L不锈钢，贮罐的通气口安装

0.22um的疏水性除菌滤器纯化水储罐和输送管道定期用纯蒸汽消毒，炭滤器定期用巴氏消毒注射用水采用纯化水为原水，经过六效蒸储水机蒸储，产水量为1吨/小时注射用水循环管道分别分为Z1支路（冻干）、Z2支路（粉针）与Z3（在线清洗支路）贮罐和循环管道均采用内壁抛光的316L不锈钢，贮罐的通气口安装

0.22u m的疏水性除菌滤器注射用水采用70℃以上循环，80c以上保温，储罐和输送管道定期用纯蒸汽消毒压缩空气为采用空气一螺杆空压机一冷却储气罐一油水分离器一冷干机一F1781G常规保护过滤器-Fl781H精密过滤器一F1781A活性炭过滤器一各压缩空气使用岗位一

0.22聚四氟过滤一使用点进入洁净车间的管道采用304不锈钢冻干线共用的生产设备主要有洗瓶机、隧道、配制系统、无菌过滤系统、灌装机、轧盖机、包装贴标机车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区（洗瓶），万级有菌区（配料、轧盖、容器具清洗、辅助），万级无菌区（无菌灌装），各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志生产用的设备、容器、输送药液的管道等用后均立即按规定进行清洁各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录质量管理部派专职质监员（QA）到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序配备兼职质检员对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量

六、多品种共线生产风险识别

（1）4个品种均为青霉素类冻干制剂，功能主治相近，基本工艺流程相同，因此确定了产品共线的可行性

（2）沿工艺路线，产品的共线生产从配制开始，配制罐、配制管路等为产品共用，存在残留超标风险；洗瓶阶段有10ml、20ml、30ml三种规格西林瓶，存在清场不彻底不同规格相混的风险;贮液桶、管路、陶瓷泵、分液器、灌装针等器具共用，存在残留超标风险；胶塞为同一规格，经超声波清洗、注射用水漂洗后送灭菌烘干箱中灭菌干燥后使用，暂无因共线生产导致的风险；轧盖过程中产生的铝屑造成产品污染粒子的风险；灯检存在清场不彻底混批的风险；包装存在清场不彻底混批的风险

七、风险分析根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线产品引起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析

1.多品种共用生产厂房情况厂房从设计上易于清洁、维护、保养；符合特殊药品生产要求

2.工艺布局、人流、物流情况工艺布局设计合理；人流、物流分开，各操作区域能得到有效控制

3、共用设备清洁不彻底，及清洁的有效性

①洗瓶机将西林瓶用超声波清洗后，用注射用水和压缩空气交替冲洗，再送入隧道烘箱中经一定温度灭菌一定时间送入分装区使用不接触产品，交叉污染的风险可以接受规格不同，瓶大、小不同，清场易辨识

②胶塞清洗灭菌胶塞经超声波清洗、注射用水漂洗后送灭菌烘干箱中灭菌干燥，送入分装区使用不接触产品，交叉污染的风险可以接受

③称量分别按指令称量原辅料在称量过程可能存在交叉污染的风险

④配料不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大

⑤无菌过滤滤芯专用，滤壳、管路产品共用，因清洁不彻底风险较大

⑥灌装贮液桶、管路、陶瓷泵产品共用，因清洁不彻底风险较大

⑦轧盖轧盖过程中产生的铝屑造成产品污染粒子的风险

⑧灯检人工目检，独立生产线，产品已密闭，产生交叉污染的风险可以接受

⑨包装一条独立包装生产线,QA清场检查，产生混淆的风险可以接受

4、物料管理暴露状态从物料在贮存、使用、加工过程中因物料管理及暴露可能产生污染与交叉污染的风险

七、风险等级评估方法FMEA说明

1.1风险确认:描述

1.进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术失效模式与影响分析，它包括以下几点:可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险

1.2风险判定:包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上

1.3严重程度S测定风险的潜在后果,主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响严重程度分为四个等级，如下严重程度（S）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性此风险可导致产品不能使用关键

（4）直接影响GMP原则，危害生产厂区活动直接影响GMP原则，危害生产厂区活动直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性此风险可导致产品召回或退回高⑶未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺中2与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与低1质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响

1.4可能性程描述度（P）测定风险产生的可能性根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值为建立统一基线，建立以下等级可能性（P）极高

（4）极易发生，如复杂手工操作中的人为失误高

（3）偶尔发生，如简单手工操作中因习惯造成的人为失误中2很少发生，如需要初始配置或调整的自动化操作失败低1发生可能性极低，如标准设备进行的自动化操作失败描述

1.5可检测性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下可检测性（D）极低

（4）不存在能够检测到错误的机制低3通过周期性手动控制可检测到错误通过中2应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误自动控制装置到位，监测错误（例警报）或错误明显（例错误导致高1不能继续进入下一阶段工艺）

1.6RPN（定量分级值）计算，将各不同因素相乘严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN=SPD）高风险水平RPN16或严重程度=4由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大=8中等风险水平16三RPN三8低风险水平RPN W7。