：晚期肝细胞癌的系统治疗

最新晚期肝细胞癌的系统治疗肝细胞癌（）是最常见的原发性肝癌，在全球位列所有癌症发病率和HCC死亡率的前列据统计，年新发约万例，死亡约万例，202HCC9083而我国新发病例占全球尽管外科手术、局部消融和肝移植等治疗

45.3%手段可以根治部分早期患者，但由于缺乏有效的筛查手段，大多数HCC患者在诊断时已属中晚期，失去了根治性治疗的机会晚期患者HCC HCC的预后极差，年生存率不足%51近年来，随着分子生物学和肿瘤免疫学等学科的迅猛发展，以分子20靶向药物和免疫治疗为代表的新型治疗手段不断涌现，为晚期患者的HCC系统治疗带来曙光本文将对晚期系统治疗的研究现状和进展作一综HCC述，为临床实践提供参考（晚期系统治疗发展历程见图）HCC1图晚期系统治疗代表性临床研究1HCC晚期的分子靶向治疗1HCC两种联合可发挥不同机制的协同抗肿瘤作用，与单药相比疗效可能ICI更好细胞毒性淋巴细胞相关蛋白是另一个肿瘤免疫治疗T4CTLA-4的重要靶点在晚期中,单抗伊匹木单抗与纳HCC CTLA-4Ipilimumab武单抗联合应用，初步显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性研究纳入例晚期患者，接受纳武单抗和伊匹木CheckMate040148HCC单抗联合治疗，高达其中例获得完全缓解，为ORR31%,

42.7%DCR个月率为而级发生率为49%,24OS40%,3-4AE37%基于这些数据，于年批准了纳武单抗联合伊匹木单抗用于索拉FDA2020非尼治疗失败的晚期患者年月，期HCC20243DI Checkmate-9DW试验被宣布达到主要研究终点，该研究评估伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为一线治疗既往未接受过全身治疗的晚期的有效性与安全性，初步结HCC果显示在既往未经治疗的不可切除中，纳武单抗联合伊匹木单抗对比HCC单用仑伐替尼或者索拉非尼，获益具有统计学意义，并且更高，OS ORR反应持久，安全性可控这些结果支持这种组合作为不可切除潜在的HCC新一线治疗方案除前述纳武单抗联合伊匹木单抗外，度伐利尤单抗Durvahimab单抗联合替西木单抗单抗是另一PD-L1Tremelimumab,CTLA-4个备受关注的组合一项期临床试验对该组合一线治疗1/U Study22晚期进行了初步评估，结果显示度伐利尤单抗联合替西HCC1500mg木单抗每周个周期，治疗个周期后，单用度伐利尤单抗维持，取得414了的和的中位达个月随后开展的一项24%ORR64%DCR,OS

18.7全球多中心随机对照的皿期临床试验进一步验证了这一疗效HIMALAYA该研究共纳入例晚期患者，按比例随机分为1171HCC111组，分别接受单次替西木单抗联合度伐利尤单抗治疗后继续以度伐利尤单3抗维持治疗组、度伐利尤单抗单药治疗组和索拉非尼单药治疗组结果显示，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗联合替西木单抗显著延长了中位（OS

16.4个月个月，）且级治疗发生率相当（〜VS

13.8HQ

0.78,34AE

50.5%vs）这项研究确立了度伐利尤单抗联合替西木单抗作为晚期一

52.4%HCC线治疗的新选择同时，该研究还首次证实了度伐利尤单抗单药在方面OS的疗效不劣于索拉非尼（中位个月个月，）OS

16.6vs

13.8HQ

0.86,为不适合联合治疗的患者提供了新的选择基于此项研究，年更新2023的等肝癌指南和共识，将度伐利尤单克隆抗体与替AASLD/NCCN/JSH西木单克隆抗体的联合治疗推荐为晚期的首选一线方案该方案已在HCC欧盟、美国和日本获得批准用于晚期一线治疗，其优势在于不增加由HCC门静脉高压引起的出血风险在ICI晚期一线治疗的应用总结见表HCC lo总之为晚期带来全新治疗模式,无论是一线还是二线治疗，均,ICI HCC显示出优于既往治疗标准的疗效，且毒副作用可控联合治疗更是将晚ICI期的中位提高到了将近个月，这在以往是难以想象的未来HCC OS20的方向是进一步优化的联合策略，筛选优势人群，探索有效的序贯治疗ICI模式，并将扩展到术后辅助治疗等更多的临床应用场景中ICI局部治疗与系统治疗的优化整合3异质性高，不同分子分型、不同病理分期、不同肝功能背景的患者对HCC各种治疗的应答差异很大因此，的诊疗需要多学科协作，综合运用HCC手术、介入、放疗、系统治疗等多种手段，采取个体化的治疗策略近年来，随着、肝动脉灌注化疗（）、射频消融、立体定向放疗等局部治TACE HAIC疗技术的进步，中晚期患者的预后获得明显改善HCC试验证实，对于期患者，联合索拉非尼较TACTICS BCLCB HCC TACE单纯可显著延长中位（个月个月，切？）TACE PFS

25.2vs

13.5=

0.59国内学者开展的一项随机对照临床试验（）则发现，对于初治或复LAUNCH发的晚期患者，联合仑伐替尼较单用仑伐替尼可显著延长HCCTACEOS（个月个月，）和（个月

17.8vs

11.5H7+

0.45PFS

10.6vs

6.4个月，）777^

0.43o此外，在晚期的治疗中也初露锋芒年欧洲肿瘤内HAIC HCC2023该研究是-项单臂、期临床试验，旨在评估联合度伐U FOLFOX-HAIC科学会会议中，一项名为的研究由国内学者公布了相关结果DurHope利尤单抗一线治疗合并型门静脉癌栓的患者的有效性和安全Vp3/4HCC性，患者接受每天为个周期的方案（奥沙利钳211HAIC FOLFOX130亚叶酸钙2＞氟尿嚓啜2和氟尿喀啜mg/nA200mg/m400mg/m2400mg/m2,第1〜3天进行治疗，同时在每个周期的第7天±2天静脉注射度伐利尤单抗联合治疗共进行个周期，随后进行每1120mg,8天次的度伐利尤单抗的维持治疗，直至疾病进展、不2811500mg能接受的毒性反应或死亡研究结果显示为o,ORR

47.4%9/19至缓解中位时间为个月中位缓解持续时间为L395%C/:

1.3~

2.7,

5.4个月/例患者发生了级95%

3.7〜

5.

81368.4%3/4AE2O例患者发生了级以上消化道出血这些研究为晚期治疗中

10.5%4HCC的局部治疗与系统治疗的优化整合提供了新思路此外，立体定向放疗联合系统治疗有望进一步提高疗效一项随机对照的皿期临床试验旨在比较立体定向放疗联合索拉非尼与单RTOG1112独索拉非尼治疗不可切除的但因标准治疗的变化而提前终止HCC,未来需要开展更多立体定向放疗联合联合靶向治疗的临床试验正ICL在进行的局部联合系统治疗不可切除肝癌的出期临床研究总结见表2晚期系统治疗的未来与展望4HCC随着科技的进步和生物医学的发展，未来晚期的系统治疗将会朝着更HCC个性化、精准化的方向发展生物标志物在肿瘤治疗中扮演着极为重要的角色，特别是在预测药物疗效和监测疾病进展方面对于晚期研究者正HCC,在努力找到可以预测治疗反应的标志物除了以为代表的传统外周血AFP生物标志物外，表达水平、、等在免疫治疗中PD-L1TMB MSI/dMMR与患者的反应性的相关性也是一大研究热点此外，基因表达谱、循环肿瘤、游离的变化也正在被研究，以期找到能够准确预测患者对特DNA DNA定治疗方案反应的生物标志物此外，一些新型药物也是研究热点双特异性抗体是一种新型疗法,通过同时靶向两种不同的肿瘤相关分子，如及PD-1/LAG-3等，以增强抗肿瘤免疫反应目前已有一些研究显示出了双PD-1/CTLA-4特异性抗体在晚期治疗中的有效性，并且有一些正在进行的有关双抗HCC治疗晚期的研究等待相关数据结果的披露抑制剂是免疫检查HCC TIGIT点抑制剂的另一个类别，针对淋巴细胞免疫球蛋白和域T ITIM这类抑制剂通过激活细胞和淋巴细胞，增强抗肿瘤免疫反应NK TTIGIT与协同作用，其抑制剂有望改善患者的生存率PD-L1HCC研究是一项旨在评估抑制剂替瑞利尤单抗MORPHEUS-Liver TIGIT联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除、局部晚Tiragolumab期或转移性肝癌患者的期随机研究，研究结果显示，在阿替利珠单抗I b/II联合贝伐珠单抗的基础上，加上替瑞利尤单抗可以提高显著提高ORR（）以及（个月个月）然而另外一项

42.5%vs

11.1%PFS

11.1vs

4.2针对晚期患者的的研究结果显示,在替雷利珠单抗HCC AdvanTIG-206与贝伐珠单抗类似物的基础上添加抑制剂并没有提高TIGIT Ociperlimab,在总入组人群中的与因此在免疫治疗的基础上联合抑制ORR PFSTIGIT剂的获益有待进一步验证随着数据科学和计算能力的飞速发展，人工智能（）和机器学习正在变AI革的诊断和治疗可以帮助解析大量的生物信息学数据，从而识HCC AI别出新的药物靶点或预测病人对特定治疗的反应此外，机器学习模型能够通过分析历史治疗数据来优化治疗方案，实现个性化医疗晚期的治疗正在迎来多个新的研究方向和治疗策略从生物标志HCC物的发现到新型药物的开发，再到利用技术优化治疗决策，每一步都为AI患者带来了新的希望尽管面临诸多挑战，但这些创新方法预示着未来HCC治疗的广阔前景结语5晚期曾经是一个进展缓慢的诊疗领域，但近年来随着分子分型的深入HCC和新药的涌现，尤其是和的出现，晚期的系统治疗已取得了TKI ICI HCC长足进步，患者的总生存时间从年左右延长到将近年，生活质量也得12到明显改善未来，深入理解的分子机制，开发新的治疗策略和药物，HCC优化联合治疗和序贯治疗模式，发展精准医学和个体化治疗，将是推动晚期治疗不断向前的关键所在同时，积极开展前瞻性的头对头临床试验，HCC并将疗效标志物研究贯穿其中，建立规范的多学科协作诊疗体系，形成循证的诊疗指南和规范，将使越来越多的晚期患者从系统治疗中获益，最HCC终实现长期管理，甚至临床治愈这一目标需要肿瘤学、肝病学、影像学、病理学和基础研究等多学科通力合作，在临床实践中不断积累证据，优化诊疗流程相信在不久的将来，晚期将不再是“不治之症”，而是一种HCC可防可控的慢性病肝细胞发生恶性转化过程中，多条信号通路被异常激活，其中血管内皮生长因子通路、血小板源性生长因子通路、成纤维细胞生长因子VEGF PDGF通路、表皮生长因子受体通路和肝细胞生长因子FGF EGFRHGF通路的异常在的发生发展和复发转移中发挥关键作用针对/c-MET HCC这些关键通路和分子靶点，多种酪氨酸激酶抑制剂被开发出来，为晚TKI期患者带来生存获益HCC索拉非尼

1.1索拉非尼是第一个被批准用于治疗晚期的药物，能够抑制HCC TKI、、、、等多个激酶的活性年，VEGFR PDGFRc-KIT FLT-3RET2007一项名为的全球多中心随机对照临床试验首次证实，与安慰剂相比，SHARP索拉非尼可使晚期患者的中位总生存时间延长近个月HCC OS3[

10.7个月个月，风险比HR此后，一项在亚太地区进行的随vs

7.9=

0.69]机对照试验进一步验证了索拉非尼的生存获益中位个月OS

6.5vs

4.2个月，基于这两项里程碑式的研究，索拉非尼被批准成为治疗HQ

0.68晚期的标准一线治疗方案HCC仑伐替尼

1.2仑伐替尼是一种新型的多靶点药物，除抑制和外，TKI VEGFR PDGFR还能抑制通路年，一项名为的全球多中心随机对FGF2018REFLECT照临床试验在晚期患者中对比了仑伐替尼和索拉非尼的疗效和安全性HCC结果显示，仑伐替尼在方面不劣于索拉非尼中位OS OS个月个月，HR=

0.92）,且无进展生存时间（）（中位

13.6vs

12.3PFS PFS个月个月，石及）和客观缓解率（）（

7.4vs

3.7=

0.66ORR

24.1%vs

9.2%,尺）显著提高基于这一研究，仑伐替尼被批准用于晚期=

3.13FDA HCC的一线治疗卡博替尼

1.3卡博替尼是一种口服多靶点药物，能够抑制、和TKI VEGFRc-MET等激酶活性试验纳入了例既往接受索拉非尼和/或AXL CELESTIAL707其他全身治疗后进展的晚期患者，按随机分配接受卡博替尼HCC21或安慰剂治疗结果显示，与安慰剂组相比，卡博替尼组的中位（个OS

10.2月个月，）和中位（个月个月，印+）vs

8.0HQ

0.76PFS

5.2vs

1.

90.44均显著延长，也显著提高（）基于这一研究，卡博替尼ORR4%vs

0.4%被批准用于索拉非尼治疗失败的晚期二线治疗HCC瑞戈非尼

1.4瑞戈非尼是一种索拉非尼的类似化合物，也是一种多靶点药物，对TKI、、、和等激酶有抑制作用VEGFRPDGFRFGFR TIE2KIT RESORCE试验在例索拉非尼治疗期间或停药后进展的晚期患者中，比较了573HCC瑞戈非尼和安慰剂的疗效和安全性结果显示，瑞戈非尼组的中位os（个月个月，印已）、中位、疾病控制率（）

10.6vs

7.

80.63PFS DCR和均显著优于安慰剂组这一研究使瑞戈非尼成为索拉非尼治疗进展ORR后二线治疗的重要选择由于篇幅所限，其他一些针对的小分子靶向药物，如阿帕替尼、多HCC纳非尼等的临床研究不再赘述总之，分子靶向治疗显著改善了晚期HCC患者的长期预后，从研究的个月到研究序贯治SHARP

10.6RESORCE疗的个月，靶向治疗在晚期治疗中占据着重要地位然而，分子26HCC靶向治疗的缓解率偏低，获益人群有限，耐药是难以回避的问题，临床上亟需新的治疗手段晚期的免疫治疗2HCC肿瘤免疫治疗近年来异军突起，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫ICI治疗药物在多种实体瘤中展现出显著的抗肿瘤活性和持久的疗效，在一定程度上改变了肿瘤的治疗模式和预后是一种免疫原性较高的肿瘤,其肿HCC瘤微环境中免疫细胞成分丰富，表达增高，提示免疫治疗可能获益PD-L1目前，单药、联合治疗以及与靶向治疗联合等多种策略ICI ICIICI已在的诸多临床试验中得到评估HCC程序性死亡受体及其配体单抗

2.11PD-11PD-L1在肿瘤免疫逃逸中起关键作用抗单克PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1隆抗体通过阻断通路，恢复淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能，PD-1/PD-L1T在多种恶性肿瘤中显示出良好疗效目前针对开展了多项单药的HCC ICI临床试验是一项纳入晚期患者的多队列、开放标签的CheckMate040HCC I/期临床试验，旨在评估抑制剂（药）的抗肿瘤活性U PD-1Nivolumab,和安全性结果显示，接受纳武单抗治疗的患者为〜ORR15%20%,DCR为中位缓解持续时间为个月，中位为个月〜58%64%,17OS15-16基于该研究，纳武单抗于年被批准用于索拉非尼治疗失败后2017FDA的晚期此外,有研究首次在级肝硬化的患者中HCC Child-Pugh BHCC评估了纳武单抗的疗效和安全性，发现为其药物毒性可控这ORR12%,一发现拓展了在肝功能受损患者中的应用前景ICI是一项替雷利珠单抗单药对比索拉非尼一线治疗RATIONALE-301不可切除的全球多中心随机对照期临床研究，研究纳入例晚HCC DI674期患者，按照比例随机分配至替雷利珠单抗治疗组或索拉非尼HCC11治疗组结果显示，替雷利珠单抗的中位为个月，索拉非尼的中OS

15.9位为个月，达到了非劣效性的主要研究终点肿OS

14.1HQ

0.85,OS瘤缓解方面，替雷利珠单抗的为而对照组索拉非尼的ORR

14.3%,ORR为中位持续缓解时间则分别为个月与个月接受替雷利

5.4%,

36.

111.0珠单抗治疗的患者中例（）有级或更高级别的治疗相关不良事

7522.2%3件（）基于此项研究，中国国家药品监督管理局于年月批准了AE o20241替雷利珠单抗单药用于不可切除或转移性患者的一线治疗适应证HCC是一项评估抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期Keynote-224PD-1疗效和安全性期临床研究该研究纳入例接受过索拉非尼治疗HCC II14的晚期患者，给予帕博利珠单抗单药治疗，为为HCC ORR17%,DCR中位和分别为个月和个月级以上发生62%,PFS OS

4.

912.93AE率为基于该研究，帕博利珠单抗获得批准用于索拉非尼治疗24%FDA进展的晚期二线治疗随后的期试验纳入了HCC Keynote-24HI413例接受过索拉非尼治疗的晚期患者结果显示，与安慰剂组相比，帕HCC博利珠单抗组的HR=Q78和均有改善趋势，但未达到OS PFSM+

0.72预设的统计学标准，但帕博利珠单抗组的ORR

18.3%vs

4.4%,R

0.001显著高于安慰剂组基于研究与研究，双盲期研究Keynote-224Keynote-240m研究应运而生该研究在亚洲患者中开展，共纳入例既Keynote-394453往接受索拉非尼或奥沙利钳治疗进展或治疗不耐受的晚期患者，以HCC2随机分配到帕博利珠单抗联合最佳支持治疗组，或安慰剂联合最佳支持治1疗组结果显示，主要研究终点帕博利珠单抗组的中位较安慰剂组更长OS个月.个月；帕博利珠单抗组的中位为个月，

14.6vs13PFS

2.6ORR为安全性方面，帕博利珠单抗组的治疗相关

12.7%AE发生率为其中级或更高级别的治疗相关发生率为基

66.9%,3AE

14.3%o于这项期研究，中国国家药品监督管理局批准了帕博利珠单抗单药用于H既往接受过索拉非尼或含奥沙利钳化疗的患者的适应证HCC联合分子靶向治疗

2.2ICI既往大量研究表明，通路在肿瘤免疫逃逸中起重要作用，抑制VEGF通路可增强的抗肿瘤免疫效应因此，将与抗血管生成药物VEGF ICIICI联合有望产生协同增效作用是一项开创性的全球多中心、开IMbrave150放标签的期临床试验，旨在评估单抗阿替利珠单抗m PD-L1联合抗单抗贝伐珠单抗一线治疗Atezolizumab VEGFBevacizumab晚期的疗效和安全性该研究共纳入例未接受全身治疗的晚期HCC501患者，按随机分配至阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组或索拉非HCC21尼组结果显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著延长了患者的中位个月个月，印和中位个OS

19.2vs

13.4+

0.66PFS

6.9月个月，切提高了和完全vs

4.

320.59,ORR27%vs12%,R

0.001缓解率在阳性肿瘤比例评分的患者中，联合治6%vsl%o PD-L11%疗组的更是高达两组级发生率相当ORR41%3〜4AE57%vs55%,但联合治疗组因不良反应停药的比例更低最常见的16%vs10%o3〜4级不良反应是高血压和蛋白尿基于该研究，阿替利珠单抗联15%6%o合贝伐珠单抗于年获得批准，成为级、2020FDA Child-Pugh AECOG评分为的晚期患者的一线治疗新标准但需要注意的是，贝〜PS1HCC伐珠单抗有导致出血的风险，而胃食管静脉曲张出血是肝硬化和肝癌患者常见并且可能危及生命的并发症，因此在用药前需要接受胃镜检查，评估是否存在胃食管静脉曲张以及其他胃肠道出血风险根据《原发性肝癌诊疗指南年版〉〉,如用药前个月内发生胃肠道出血和内镜检查显示高危20246出血的患者，则应在贝伐珠单抗或其类似物治疗前充分治疗胃食管静脉曲张，或使用其他治疗方案年更新的肝癌指南和共识均将阿替利珠单克隆抗体作为系统2023抗肿瘤治疗的首选一线方案进行推荐研究是我国学者开展的一项期临床试验〜ORIENT-32U m旨在评估单抗信迪利单抗联合贝NCT03794440,PD-1Sintilimab伐珠单抗生物仿制药一线治疗晚期的有效性与安全性结果IBI305HCC表明，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合出在中期分析时即显著延1305长了尚未达到个月，HjR=b.57和个月个OS vs

10.4PFS

4.6vs

2.8月，HQ

0.56提示联合抗血管生成治疗可能是晚期的普遍适合的ICIHCC治疗模式是一项开放标签、国际多中心的川期随机对照研究，旨在CARES-310评价单抗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼PD-1Camrelizumab Apatinib或一线治疗不可切除的有效性与安全性总计例Rivoceranib HCC543不可切除或转移性患者，按照随机分配至卡瑞利珠单抗联合阿HCC11帕替尼治疗组或者索拉非尼治疗组结果显示，联合方案在与两PFS OS方面均显示出了改善的优势，其中位为个月，中位为PFS

5.6OS

22.1个月安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组中级或以上治疗相关3发生率为基于此项研究，中国国家药品监督管理局批准了卡瑞AE81%利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性患者的一线治疗适应证HCC研究是一项全球多中心期双盲随机对照试验，旨在评估Leap-002DI帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼一线治疗晚期的有效性与安HCC全性研究纳入例晚期患者，按照随机分配至帕博利794HCC1:1珠单抗联合仑伐替尼或仑伐替尼联合安慰剂进行治疗研究采纳与OS双终点设置结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位为PFS OS2L2个月，仑伐替尼组为个月（分层检验,斤

19.07/7^

0.84,Log-rank）帕博利珠单抗联合仑伐替尼组中位为个月，仑伐替尼组

0.023,PFS

8.2为个月（分层检验，尸）与均

8.0EQ

0.87,log-rank=

0.047,PFS OS未达到优效性临界值本研究虽未达到主要研究终点，但是是唯一对照组为仑伐替尼的研究（其他研究对照组均为索拉非尼），且为双盲对照的期m研究（其他研究均为开放标签）年，亚太肝病学会2024患者（）公布了本项研究的中国亚组的数据在总计例中APASL150中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的中位为个月，仑伐替尼组为OS

32.3个月，为两组的中位均显示出改善的趋势

26.0HR

0.76OS是一项全球多中心、开放标签的皿期临床研究，主要评COSMIC-312估卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼在晚期患者中的疗效与安全HCC性试验共纳入例患者，随机分配至卡博替尼联合阿替利珠单抗组、837索拉非尼组或单药卡博替尼组结果显示，卡博替尼联合阿替利珠单抗组的中位为个月，而索拉非尼组为个月（近）PFS

6.

84.

20.63,7^

0.0012,表明联合治疗显著延缓了疾病进展然而，联合治疗在方面与索拉非尼OS组差异不显著（个月个月，加）该研究表明，

15.4vs

15.

50.90,F=

0.44卡博替尼与阿替利珠单抗联合治疗在延长疾病控制方面具有潜力，但对总体生存期的影响仍需进一步研究和评估双免治疗

2.3。