国内外MAH制度对比及实施状况

国内外制度对比及实施状况MAH药品上市许可持有人（MAH）是近年来我国药品行业深化改革最突出的亮点药品的全生命周期主要包括产品批准上市前申请（MAA）和产品获批上市后持有（MAH）,而MAH既把上市许可和生产许可相分离，大大调动研发单位的积极性，并实现拥有批文所有权的持有人可以自行生产药品，也可委托其它生产厂生产，但药品的安全性、有效性和质量可控性仍由上市许可持有人最终负责，这对我国由仿制药转型到创新药强国起到了非常积极的推动作用本文主要介绍欧盟、美国、日本和我国MAH制度的发展历程，并就这几个国家MAH申请主体,申请产品范围，境外转境内管理，生产许可，上市许可，产品放行，许可转让，场地变更,药物警戒，上市后安全研究，风险管理计划，赔偿保障等进行对比介绍以期对我国实施MAH持有人制度有更多的借鉴参考意义

一、欧盟MAH制度1965年MAH制度最早由欧盟的65/65/EEC指令提出实施，形成了现在国际上普遍通行的MAH制度，规定药品批准证明文件的所有者（MAH持有人）要承担药品全生命周期的管理主体责任根据欧盟各国实际状况,可分为药品上市许可申请人（MAA）,药品上市许可持有人（MAH）,药品生产许可持有人（PLH）三种责任主体，分别承担在药品批准上市前、批准上市后批文持有者、药品生产或受托生产实体的三种责任欧盟现行上市许可持有人（MAH）注册制度，是遵循集中审批和成员国各自审批两种程序原则，成员国可就集中审批相互认可，既通过药品集中审批程序的欧盟的持有人药品上市许可在任何一个成员国中均有效，该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售，成员国审批相认程序可实现药品在成员国间的同步上市欧盟集中审批产品注册执行现行2001/83/EC指令第

8、

10、10a、10b、10c条规定，审批时限为210天，注册批准有效期5年如果药品再注册，则需要提供该药品上市后的安全、有效、质量方面和PSUR更新报告，期满前6个月需要提前申请有如下情况，则药品注册会被中止或撤销1）药品证明有害；2）无疗效；3）药品成分不符；4）风险大于获益；5）3年产品没投放市场使用；6）或曾上市，但连续近三年没有销售另外，MAH持有人主体变更，则由欧盟各成员国自行批准就可以2021年7月27日，欧盟重新更新MAH和GMP法规体系思考性文件根据欧盟委员会（EC）GMP指南和其它欧盟立法规定，上市许可持有人（MAH）是负有GMP责任，并且系统梳理了欧盟MAH的法规体系以及对应GMP文件该文件内容涵盖外包和技术协议、审计和确认活动、与受托生产厂沟通（例如MAA档案信息、变更、监管承诺等）、产品质量回顾、质量缺陷、投诉和产品召回、药品持续供应、持续质量改进活动等文件规定如下

一、再次强调MAH要承担药品全生命周期内的产品性能、安全性、有效性和质量的最终责任；

二、MAH相关工作可以委派给全球其它企业或机构，但MAH职责还是由持有人自行承担；

三、分清MAH（持有人）和MAA（申请人）在处理研究性药品的质量缺陷方面各自应承担的责任；

四、MAH持有人可以通过审查产品质量回顾（PQR）的合规性，以监督有潜在影响的变更是否得到充分有效的管理；

五、MAH可将供应存在问题的通知任务委派给成员国的当地分支机构，如出现药品短缺或潜在供应问题时，便可及时向批发商、药房和医院发出供应问题的警报，并报告主管当局；

六、MAH要主动预防药品短缺，需要制定风险管理方案，将此类风险与潜在的患者伤害联系起来，以便在药品发生供应中断时，能采取措施努力预防和减轻药品短缺带来的不可预知的风险

二、美国MAH制度美国《食品、药品和化妆品法案》使用申请人（Applicant）和申请持有人（Applicant Holder）来表示药品上市许可申请人（MAA）和药品上市许可持有人（MAH）o其中包括疫苗类和治疗用生物制品实施MAII制度也已超过30多年申请人和申请持有人均是药品申请或者产品上市的责任主体，并且规定企业负责人才是质量第一责任人应该说，美国实行的是“类MAH的要求，FDA要求申请人或申请持有人需要遵守食品、药品和化妆品法案21CFR

4.3（b）、药品登记法（生产场地）和联邦相关法规汇编，实施药品制造商注册（DMR）和药品登记制度（DL）等管理制度美国上市许可分为临床试验申请和上市申请阶段（新药上市申请、仿制药上市申请）两个阶段FDA要求提交上市申请时一并提交受托生产企业或生产场地信息，实行药品生产场地登记制度，不颁发药品生产许可证美国的临床试验，可分为以上市药品为目的的商业性IND,还有一种不以药品注册为目的的研究性IND,而新药注册上市又称为NDA,仿制药称为ANDA对药品上市许可申请中包含制造商是否遵守cGMP的审核，如果cGMP检查不通过，其药品上市注册申请也不予批准，从而实现药品注册和CGMP认证相融合的监管模式美国FDA在MAH申请人上市前需要做出一个承诺性声明，同意在根据新获得药品安全性信息时需要更新申请内容，这些信息包括药品禁忌症、警告、预防措施或不反应，并同意按要求提交安全性更新报告声明遵守FDA相关法律法规，不限于联邦食品药品化妆品法，包括变更法规的506A,21CFR

314.

71、

72、

97、99和

601.12；还有报告的21CFR

314.

80、81,

600.

80、81；还有GMP法规，21CFR

210、

211、

606、802条款；生物制品场地标准，21CFR600；标识管理法规，21CFR20K

606、

660、809；处方药广告法，21CFR202；还有本地、州、联邦的环境影响法律承诺如果申请中药品被FDA建议纳入“管制药品法”，同意在美国禁毒署作出最终规划决定前不上市销售该药品承诺保证数据的真实准确并经过认真复核，警告蓄意虚假陈述违反USC18第1001条款的犯罪行为

三、日本MAH制度2005年4月1日日本修订生效《药事法》才正式引入MAH制度，但其却是亚洲第一个实施MAH制度的国家MAH必须是境内机构，又分为制造销售厂商（符合GQP和GVP,申领MAH执照，是药品上市申请前置资格）和制造厂商（符合GMP）两种企业日本的原料（API）、中间体、制剂原料实施Master File制度，不需上市许可审评，不执行MAH制度MAH生产规定，同一药品生产工序不允许拆分为两个场地进行生产，对中间体转移会增加污染风险;另和和中国MAH规定相同，受托生产企业是不得再次转委托生产的另外，根据药品风险管理等级，日本MAH制造销售厂商在申领MAH执照时，需要执行所谓有“三人管理制度”，既药品上市持有人包括制造销售统管总经理（也称为上市合规总负责人）、质量保证负责人（GQP部门）和上市后安全管理负责人（QVP部门）至少三名有资质的全职管理者，其中，企业负责人（类似总经理，统管制造和销售）通过监督GQP负责人和GVP负责人，确保良好营销和质量、安全相关要求；质量保证负责人（GQP部门）需要具备GMP管理能力；上市后药品安全管理负责人（GVP部门）需要具备上市后药品安全管理能力，从而实现MAH制造销售厂商（MAH持有人）对药品的安全性、有效性和质量管理控制进行全面的负责下面重点说说日本的GQP（又称为药品质量管理规范）日本GQP共有五章21条，总则包括目的、定义、制造者、上市产品、批次、细胞类产品，医药品类质量管理要求包括医药品类制造销售总负责人职责、质量保证部职责、质量管理业务程序文件、与制造商合作关系、上市放行管理（包括委托上市放行）、合适的生产管理和质量管理、不良反应的投诉处理等，还有类药品（介于药品与化妆品之间）和化妆品质量管理要求、医疗类产品质量管理要求，总之GQP是医药产品、化妆品统一的质量通用管理规范日本GQP相当于衔接MAH和GMP的桥梁,基本内容包括委托合同签订、生产控制和质量控制、产品放行、产品贮运、质量保证文件、记录与保存、质量信息沟通与处理、自检和培训、产品投诉及召回等GQP与GMP相辅相成，共同保障MAII制度下的药品生产质量管理GQP的质量管理业务程序文件方面包括产品上市放行管理程序，合适的生产管理和质量管理的相关程序，质量信息和质量缺陷处理等相关程序，召回处理相关程序，医药品贮存管理等相关程序，文件和记录控制相关程序，自检相关程序，培训相关程序，安全管理部门（GVP）与其它相关业务部门协作程序，及其它必要的管理程序等具体到实操层面上，GQP的MAH持有人与制造商的业务包括双方签订的质量协议，委托双方的沟通计划；制造商CMO的变更控制（包括处方、工艺及参数、原材料、质量标准，其它系统的变更），变更要通知到MAH委托方GQP同意；验证变更，包括工艺验证、清洁验证、计算机系统验证，检验方法学验证，其它系统验证，再验证等，也要获得MAH委托方GQP同意；偏差报告、变更报告等质量管理体系报告同样要获得MAII委托方批准

四、中国MAH制度中国的MAH虽然起步和实施较晚，基本参照欧盟和日本MAH制度制订，符合中国特色的国情要求，也是全球MAH发展最快的国家2015年8月国务院提出开始MAH制度试点，同年11月4日第十二届全国人民代大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》批准授权实施MAH,2016年5月国务院印发在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个省、市的试点方案，2018年11月试点三年结束决定再延长一年，2019年12月1日新《药品管理法》颁布出台，MAH在中国全面实施随着新《药品管理法》、新《药品生产监督管理办法》、新《药品注册管理办法》相继颁布及其配套操作细则和指南（指导原则）纷纷出台，MAH成了政府顶层设计制药业法律法规修订中最为灵魂核心的组成部分4年的MAII试点工作应该说来是相当成功的，在很多方面为全面实施MAII制度积累了如试点产品的范围包括试点后批准的新药，一致性评价的仿制药，部分实施前批准的药品，在持有人的申请条件也放宽到符合条件的药品研发机构和个人（但个人因没能力承担MAH三大能力最终取消），受托生产企业也放天可多点委托生产，允许申请有通过补充申请成为持有人并可进行变更申请，也探索持有人和受托方的权利和义务，跨省监管和法律责任的承担及追究等通过试点，一些企业通过申请也得到“红利”，如批件获得转让，委托生产顺利过渡到MAH场地变更，集团内部批件的相互转让持有等总之，试点稳定推进、成效显著MAH实施以来，中国制药业态出现了很多新制度、新模式、新变化，如委托生产变为场地变更，技术转让变为持有人批文许可转让（包括集团内互相持有，生产厂整体搬迁或不建设仍可持有批文或整体委托生产），原共同持有新药批文现转变为单一持有主体（承担主体责任）,ABCD等生产许可证，各种医药外包CX0空前繁荣，委托协议和质量协议，药品全生命周期管理，原辅包关联审评，药品追溯制度，产品档案建立，药物警戒制度，出厂放行与上市放行，药品安全信用档案管理，商业保险，首负责任和连带责任，上市后风险管理，上市后化药、中药、生物制品变更研究指导原则，年度报告、备案和审批制度，知识管理等等

五、我国与欧美日国家MAH制度的对比情况对比项目中国欧盟美国木MAH MAH MAH IIMAH法规；ECNo726/2004《联邦食品药品化妆品法》依据法规药品管理法，疫苗管理法《日本药事法》K2004/27/EC指令FDCact、实施时间年全面实施年实施年实施年实施22019200419062015生产许可与卜.市许可分离，生产许可与上市许可分离，生产许可与上市许可分离，生产许可与上市许可分离，申、许可及申请主体模式要求申请人和持有人为同•是提交上市申请人，巾请人口清持行请人与持右.人可以是同一主3MAA MAHApplicant,主体是上市批准持有人e人Applicant Holder体，也可不同主体有限制需符合和的行限制，个人不可以申请未限制申请的个人或公司,未限制可以是个人、企业、GQP QVP企业或机构,同时该申请人的、申请主体需取得药品注册证归的企业或者授权给欧盟境内销售政府机构、学术机构，协公、4生产魅地或者委托生产商需或研制机构等.商.私人组织或其它组织符合GMP.有限制、中间体、制剂API除集中采购中标品种、麻肝原料不实施同一生产MAH,药品、精神药品、医疗用毒性「序不允许拆分在两个生产药品、为品类易制毒化品，无限制.欧盟针对仿制药、生场生产，规定受托生产企业血液制品、中药饮片和原料物仿制药、孤儿药、先进疗无限制可委托多个生产厂

5、申请产品范围不得再转委托生产厚生省药之外的制剂授苗委托需法药物等规定了特定的上市地.列出了片剂、胶囊剂、丸剂要国家批准中国同本相许可审评程序.H等类制剂推荐的委托生产同,规定受托生产企业不得11范阐,其它委托得再申请批再转委托生产准均拥有上市许可药品的所有权;拥有该药品生产、放行、销售权利等;均对该药品全生命周期负主体一任:委、受托双、权利与义务方需要签订委托合同和质量协议，明确双方的权利与义务；质最协议中要明确委托牛•产管理、质量管理等方面的职6员，对药品缺陷造成他人伤害的承担赔偿责任等必须为在境内设立的机M AH境外药品企业若在境内没仃境外如在国内没有注册地境外需在欧盟境内设立构，非口本设立的机构需要通MAH居住地或场所.必须指定境址，则必须指定境内代理人，公司.或者授权欧盟境内的过本境内的代理实现

7、境外转境内管理内代理人,负责境外MAH和HMAH承担持仃人的全部职进商或分销商上市该药品,产品在本的上市，该代理MAH II沟通,但职责由承担HFDA MAH贡职责由承担.需要拥有同类医药产品MAH MAH・的许可证MAH药品生产企业须按剂型获得办理生产许可证自持白A国内和出口均需要办理生产实行药品生产场地登记制生产许可证；生产企业或委托产，证门持可委托，证受托B C

8、生产许可许叽没行产品类别限制.度,不需办理生产许可,S记生产企业需要符合GVP规范，生产，产品类别有限制可分段委托注册内容包括生.产场地和评估是否能生产出质量合格的产品.生产所有药品的登诂产品需要获得批文和生产许需要符合、规MAH GQPGVP上市申请和持有人可以不是可证、GMP符合性口看.产品申请人和受托生产商均需要范，评估是否有能力确保产品同,人或企业要求上市申请方可上市；要求建在放办理上市许可证:负责质量和上市后安全，生产企MAH MAH、上市许可、产品放行同时提交场地信息,场地与9行制度出厂放行和上市放最终产品的上市放行，必须业要符合才可产品上GMP注册一并检产品上市放行由行，均需要双方QP签字方由符合资质的QP放行市企业指定质量负责人进行企业指定人员放行可放行上市产品放行.美国称为“申请所有权变不需技术审评的变更.MAHEMA时集中审评上市药品的更”，不需要FDA批准；但止方向提出补充申请CDE上市许可转让实行审而以新持1人要提交承担原持仃U本受理MAH的变更备案中经批准则可如处方「艺标准

10、许可转让•般要求新批准的MAH1•.人近任的承诺、药品相关资请，但新持有人要承担原持行及关联厂地变更，则按重大市产品应与原批准的产料转移声明等信息:如涉及人相应责任MAH变更报技术审评及批CDE品保持一致技术变更的，则按规定提交准.补充申请、标签可多企业委托,标签写明持写明MAH、指定代理人、生产写明产品的生产商、包装商写明制造销售厂商和生产厂11有人和受托厂商三方的名称和地址及销售商家名称、地址等临床变更和上市后变更均MAA可在上市许可申请阶段不限制变更要批准,依据法对抖仃人变更按备案制管理可，变更分年报、备案和申请变更;可在上市许定程序在申请阶段和申请批CDE MAH、变更及生产场地变更不需要审评,只要求受让方以12批准场地变更至少备案或可批准后申请变更均为审准后均可提交变更申请或备提交通知或说明的形式.说明CDE批准.批类变更案受让方接受许可转让的事实.在药品上市后的个月内开6负责上市后药物警戒，MAH负比药物警戒对死亡中请人要主动开展监测展安全风险调行，个别药品被MAH ADR要配备专职人员，对严QPPV和群体立即上报,严里工作,对严直和非预期也要求开展上市后临床试脸:开ADR ADR重、疑似严重和非预期疑似须在收到报告后天内是收到报告后天内尽快卜展药品不良事件收集和报告:ADR

1515、药物警戒严重的须在收到报告后13ADR上报,其它应当在日报市年内则是每季提交安全性定期报告,前年ADR30E32天内及时卜.报，记录和15PV内报告PV记录和数据保存度，之后每年定期报告；ADR内每半年1次提交安全性定数据保存到二市许可终止1到上市许可终止后10年记录保存10年.期报告,之后每年1次后年10申请人饕求开展上市后研究新药批准只给予临时销售许批件中要求开展研究要求开展通常包括新MAH MAH和上市.后承诺,包括:加快可，永久许可则须根据再审1的新药批准后持续开药、存在临床不确定动物器MAH审批药物，动物药效审批药的结果决定是否获得.应按

14、上市后安全性研究展安全性和仃效性研尢，制性药物、安全性不明确药物，物，儿童用药的延迟研究,新和规定在动收集药GVP GPSP订上市后风险管理计划并持需提交进展报告或每年提交药,投诉风险最小化计划品安全性、仃效性信息;实施续开展.研究进展报告药品风电管理计划研发机构需购买保险，生需要购买保险或提供金融担非强制，但企业都会匕动购赔偿加补偿,不良反应救济机MAH、赔偿保障15产企业可担保.保，为强制买保险以转移风险制为政府救济基金模式药品上市许可持有人MAH制度是我国实施的一项“新生事物”，如何确保药品从研发、生产、销售直至产品退市整个全生命周期的质量安全，是我国实施MAII制度面临最大的挑战同欧盟、美国、日本相比较，我国MAH制度实施较晚，我们行业积累的经验还不足，MAH申请人和持有人可以不是一个对象主体还没有完全放开，跨境持有和跨境委托生产、境内境外主体变更相互转换也还没有实现居于风险考虑，一些毒、麻、精及血液制品等特殊药品的委托生产也没有放开，还不允许生物制品原液、制剂分段委托生产等，我国的药物警戒工作也刚刚起步，产品上市后安全性研究、患者赔偿保障能力还不强，MAH持有人的质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力这“三大能力”还需要假以时日才能不断提高、趋于成熟可喜得是，我国从2015年MAH试点以来，MAH制度已经实施快7个年头了，MAH制度推动整个制药行业正呈现一派欣欣向荣的美好景象一是围绕MAH制度配套的一系列法规指南正不断颁布和落地实施,例如全行业最痛点的临床变更、化药中药生物制品变更、MAH持有人变更和场地变更也都一一出台并获得了行业的高度认可和认真践行；二是我国的创新药也迎来了高光时刻，特别是生物创新药企业如雨后春笋在神州大地迅速崛起，2020年生物医药企业A股IP0达42家、港股IP0达22家，从股市和风险投资至少“吸金”1500亿元以上，壮大了整个生物创新药行业的规模实力和发展前景；三是MAH上下游产业链的各种企业也快速增长扩大，据统计截至目前，我国现有药品生产许可证8781张，其中B证就有1062张，近二年新增B证502张；C证就有766张，近二年新建C证29张，行业带来的医药外包CX0包括委托生产空前繁荣，服务交易金额节节攀高MAH制度在中国才刚刚拉开序幕，需要我们从业人员边学习、边探索、边实践，摸着石头过河，走出一条适合我国国情、具有中国特色的MAH之路我们有理由相信，MAH会让整个制药行业得到新一轮重新洗牌，优胜劣汰，MAH也会让勇敢上进、积极努力的一批有作为的企业抢占先机，获得MAH释放出来的财源滚滚的“红利”，也为我国MAH制度稳固实施奠定坚实基础。