TCF7L2基因多态性与2型糖尿病相关性

基因多态性与型糖尿病相关性TCF7L22赵雪单综述，乔虹审校［摘要］型糖尿病是环境与遗传因素共同作用的结果转录因子类似物2type2diabetes mellitus,T2DM72transcrip-tion基因多态性与发病的相关性已在不同人群中得到了很好的验证，但其作用机制仍未明确，且factor7like2,TCF7L2T2DM是目前的研究热点，可为糖尿病的筛查和早期干预提供新的途径［关键词］转录因子类似物型糖尿病；信号72;2Wnt［中图分类号］［文献标志码］|［文章编号］R

587.1A1008-8199201003-0305-03The associationbetween thegenetic polymorphisms of TCF7L2and type2diabetesZHAO Xue-dan reviewing,QIAO HongchechingDepartment ofEndocrinology,the SecondClinical Schoolof HarbinMedical University,Harbin150086,Heilongjiang,China[Abstract]Type2diabetes isresult fromthe interplaybetween environmentalfactors andgenetic predisposition.The consistentassociationbetween TCF7L2and type2diabetes hasbeen foundin differentpopulation oFinding theunknow mechanismof thisgeneticvariations willprovid anew pathwayfor thescreening andearly interventionofT2DM.[Key words]Transcription factor7like2;type2diabetes mellitus;Wnt signaling引言2159个碱基对包含17个外显子，其中有4个选择剪接位点，且3个连续位于TCF7L2基因的起始端其大量表T2DM的发生是遗传和环境因素在内的多种因素共同达于人的胰岛B细胞和脂肪组织中，在血液及肌肉组织作用的结果其具有较强的遗传倾向，是由多基因变异中很少表达TCF7L2基因编码高迁移率组盒中的一个转录引起，每种变异体对其发病的影响很轻微，且变异体之因子，即T细胞转录因子-4TCF-4,其在Wnt信号通路中间相互协同，增加T2DM的易感性目前已经发现有不同有很重要的作用，能与细胞核内B连环蛋白结合，通过细种族的多个基因与T2DM关联，如过氧化物酶增殖体激动胞表面的Wnt-信号传导通路调节与细胞分裂周期相关基受体peroxisome pro-liferator activatedreceptor V,因的表达其变异与多种组织肿瘤的发生有关［2］同PPARY基因PR012Ala.编码ATP敏感性K离子通道Kir612时其能通过Wnt-信号途径来维持机体血浆葡萄糖的稳定的基因KCNJlh葡萄糖转运蛋白基因Vai1971le.性ThrllOlle.钙激活蛋白酶10基因的多态性，以及近几年发现的TCF7L2JCF7L2基因的多态性与T2DM相关性已在不TCF7L2基因多态性与T2DM的相关性研究同的地区不同的人群得到了很好的重复性验证本文就2最近研究者们在研究冰岛人群时发现在TCF7L23号TCF7L2基因与T2DM相关性研究作一综述内含子上的微卫星DG10S478与T2DM有显著的相关性同时发现与之有显著连锁不平衡关系的5个SNPs即基金项目黑龙江省科技攻关项目GC08C410;哈尔滨市科技创新人才.研究专项2008RFQXS092;哈尔滨医rsl

2255372、rs

7903146.rs

7901695.rslll96205和科大学附属第二医院博士科研基金BS2008-06rs7895340均与T2DM相关3］,尤其是rs7903146,之后作者单位150086哈尔滨，哈尔滨医科大学附属二院内分这一发现在欧洲、非洲、美洲、墨西哥、印度都得到了泌科电雪单医学硕士研究生、乔虹］显著相关性的验证而在对上海人群的研究中发现通讯作者:乔虹，E-mai1:qiaoh0823@sina.comDG10S478微卫星结构与中国人群T2DM成微弱关联，其相TCF7L2基因简介对危险度低于日本和欧美人群的报道4］对台湾汉族人群研究中,rs7903146的T等位基因和rsl2255372的T等1TCF7L2基因位于人类10号染色体长臂25区，共有位基因与T2DM无显著相关性，且发现位于3端的rs290487与T2DM有显著相关性5在中国北京人群中的研究却发加进而使前胰岛素加工为胰岛素，或通过药理学方法使现，TCF7L2基因变异型不增加T2DM的易感性，这可能是前胰岛素直接加工为胰岛素可能会是治疗TCF7L2表达水因为该研究样本量和测定的SNPs较少［6］法国的一份平下降而前胰岛素过量的一种有效方法综合有28个先前研究包括29195对照组和17202实验组胰岛素调节受损有研究发现在糖尿病患者胰岛细的荟萃分析显示［7］,与先前发现的各遗传基因相比，胞中GLP-1受体的表达水平是降低的［9］,且发现TCF7L2TCF7L2与T2DM具有显著的相关性，且其0R值是其他基因

3.3的缺失会导致GLP-1磷酸化水平的下降，而GLP-1是通过的2倍因此，进一步研究TCF7L2在T2DM发病中的机制，Wnt信号通路中T细胞因子/淋巴细胞增强子结合因子为T2DM的预防和治疗提供新的途径TCF/LEF和B连环蛋白形成异二聚体诱导的胰升血糖素原基因转录加工而成，其可通过刺激胰岛素的分泌和合与相关的可能机制成、抑制胰升血糖素的释放和胃排空、增强外周胰岛素3TCF7L2T2DMT2DM发病机制中2个重要的环节即胰岛素分泌不足的敏感性和诱导饱满感来降低血糖考虑TCF7L2是通过和胰岛素抵抗，而目前的大多研究认为TCF7L2是通过胰其编码的转录因子TCF-4影响Wnt-信号传导通路，从而岛素分泌不足来增加T2DM的易感性但也有研究认为其使胰高糖素原基因表达减少，GLP-1合成减少，进而破坏是通过以上2个环节起作用体内血糖的稳定，诱发糖尿病的发生因此，提高TCF7L2胰岛细胞增值减少及其活性减低有研究发现风险基因携带者体内活化的GLP-1的水平可能会成为治TCF7I2的缺失减少了pinl和ki67的表达［8］,而这2疗胰岛素调节受损的一种有效手段

3.1B个基因是B细胞增值分化的指标且发现48h内降低脂肪生成和分布异常尽管多态性对引起TCF7L2基因的表达，B细胞的凋亡增加、增殖下降，葡萄T2DM的确切机制还不明确，但与B连环蛋白/TCF符合的

3.4TCF7L2糖刺激的胰岛素分泌下降后有研究发现在经过TCF7L260多个靶基因以被确认，包括CCAAT/增强结合蛋白小干扰RNAsiRNA处理的人胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素-aCEBPA和PPAR-Y,这2个基因与脂肪形成有重要的调分泌，胰升血糖素样多肽1glucagon-like peptideT,GLPT节作用Damcott等［12］对非安曼派教徒的静脉葡萄糖和葡萄糖刺激的促胰岛素多肽glucose insulinotropic耐量实验组进行了研究，发现TCF7L2多态性是通过减轻peptide,GIP都是减少的［9］且TCF7L2的缺失导致GLP-l胰岛素敏感性及减少胰岛素分泌两方面起作用，考虑其和GIP磷酸化的减低，而GLP-1可促进胰岛素分泌细胞增是通过了改变CEBPA和PPAR-Y转录而扰乱脂肪的生成和殖，并抑制其凋亡而增加胰岛素分泌在对Wnt信号传导脂肪细胞的功能，导致三酰甘油在外周组织沉积和游离对B细胞分化的研究中发现Wnt信号通路可调控胰腺B脂肪酸水平的增加，而降低胰岛素的敏感性，继而产生细胞的增殖［10］,而Wnt信号途径是胰岛细胞正常分泌胰岛素抵抗同时PPAR-V的改变导致机体能量消耗减少，所必须且对GLP-1的表达具有重要的调节作用因此，腹部皮下脂肪堆积产生腹型肥胖，进一步加重胰岛素抵TCF7L2的多态性可通过改变Wnt信号途径和GLP-1水平抗且PPAR-Y激动剂可减少血循环中胰岛素水平，使来影响B细胞的生长、分化和功能，且有活性的TCF7L2胰岛素对葡萄糖的敏感性增加，且有研究发现胰岛素增在维持葡萄糖刺激的胰岛素和GIP分泌和B细胞的增殖、敏剂嗽格列酮可能通过激活PPAR-y抑制核因子-Kappa分化中是必须的因此，进一步研究如何使有活性的B NF-kB而对心肌缺血再灌注损TCF7L2表达增强或增强Wnt信号途径，对T2DM的基因治伤起保护作用

[3]但TCF7L2变异如何改变CEBPA和PPAR-疗提供重要的意义V的表达而降低胰岛素水平且产生胰岛素抵抗的确切机

3.2胰岛素成熟障碍有研究发现激素原转化酶1制尚待进一步研究因此，对TCF7L2基因变异型使PPAR-prohormone convertaseT,PCT和PC-2的基因外显子和Y和CEBPA改变的患者积极降低血脂，减轻腹型肥胖，启动子上都有TCF的结合位点［，且这2种基因都是受胰进而改善胰岛素抵抗，不仅有效的控制血糖，同时能更岛TCF7L2水平的影响，即随TCF7L2水平的增加而增加，有效的控制T2DM的并发症而PC-1和PC-2是前胰岛素加工为胰岛素过程的重要蛋白质，当PC-1或PC-2功能缺陷，可能会导致成熟的胰岛素展望4减少，继而引发T2DM而研究发现TCF7L2变异性的前TCF7L2是通过全基因组联合研究法获得的糖尿病易胰岛素水平是显著增加的因此，TCF7L2基因可能是通感基因，在不同种族、不同人群中已取得很好的重复性过调节编码这些蛋白基因的转录而增加T2DM的易感性，TCF7L2基因变异型增加T2DM的发病风险，可能是通过以但其调节PC-1和PC-2基因转录的机制尚待进一步研究上4种机制，但是其各确切的机制尚待进一步的研究，由此看出，增加活性的TCF7L2水平使PC-

1、PC-2表达增同时现研究的各位点均为非编码区，可能与胰岛B细胞of polymorphismsin TCF7I2with type2diabetes in a Chinese的基础发育过程相关，不是药物作用的理想靶点，可能populationfJ].Diabetologia,2008,517:l146-1152不会对中老年患者的筛查有很大的帮助但T2DM大多集

[7]Stephane C,Younes EA,Helene C,et al.TCF7L2is reproducibly中在中老年人群，因此，我们应扩大研究范围，利用上associated withtype2diabetes invarious ethnicgroups;a global述研究提供的信息，以及一些其他的非遗传信息，使受meta-analysisfJ].Mol Med,2007,857:777-782益人群更加扩大，使糖尿病危险因素的范畴更加精确，

[8]Shu L,Sauter NS,Schulthess FT,et al.Transcription Factor7like2明确可疑人群的危险因素，对其进行相应的早期于预，regulates b-cell survivaland functionin human pancreatic islets[Jl.Diabetes,2008,573:645-653以防治糖尿病的发生及进展

[9]Shu L,Matveyenko AV,Kerr-Conte J,et al.Decreased TCF7L2proteinlevels intype2diabetes mellituscorrelate withdownregu lationof【参考文献】GIP-and GLP-1receptors andimpaired beta-cell func.tionUJ.HumMol Genet,2009,1813:2388-2399

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[6]Ren Q,Han XY,Wang F,et al.Exon sequeningand associationanalysis任编辑李风华；英文编辑徐军。