α细胞、胰高血糖素与2型糖尿病

细胞、胰高血糖素与型糖尿病2项守奎综述，朱大龙审校［摘要］胰岛细胞分泌的胰高血糖素是胰岛素的主要拮抗激素，在低血糖时释放，通过增加肝糖输出，在维持血糖稳定中起到了关键作用愈来愈多的研究表明，细胞的病理改变及胰高血糖素的分泌异常也参与2型糖尿病的发病，减少胰高血糖素的分泌或阻断其作用可能成为治疗2型糖尿病的新方法［关键词］a细胞；胰高血糖素；2型糖尿病［中图分类号］R587,1［文献标志码］A［文章编号］1008-8199201004-0440-04Alpha-cells,glucagon andtype2diabetesXIANG Shou-kui reviewing,ZHU Da-long chechingDepartmentof Endocrinology,Drum TowerHospital Affiliatedto NanjingUniversity Schoolof Medicine,Nanjing210008,Jiangsu,China[Abstract]Glucagon,a hormonesecreted fromthe a-cells ofthe endocrinepancreases criticalfor bloodglucose homeostasis.It isthemajor counterpartto insulinand isreleased duringhypoglycemia toinduce hepaticglucose output.More andmore evidenceshows thattheabnormality ofa-cells andabsolute orrelative hyperglucagonemiacontribute totype2diabetes.Agents thatact toreduce glucagonsecretionor toblock glucagonaction mayprove tobe usefulin thetreatment oftype2diabetes.[Key words]Alpha-cell;Glucagon;Type2diabetes0引言内的小分子可以不经过细胞膜直接从一种细胞直接转运到另外一种细胞而相互作用胰岛a细胞分泌的主要激素是胰高一般认为，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病血糖素，对营养物质的代谢起重要的调节作用，其靶细胞主要发病的2个重要机制，而胰高血糖素的从中作用考虑得较少是肝细胞和脂肪细胞，它们的细胞膜上有胰高血糖素受体，当但是研究发现糖耐量异常及2型糖尿病患者，在胰岛素水平升外源性营养物不足时，胰高血糖素通过激活肝细胞膜上的腺昔高的同时，胰高血糖素水平也明显升高，因此胰高血糖素的分酸环化酶，使细胞内的环磷酸腺昔cAMP增多，从而促进糖泌异常也参与2型糖尿病的发病，同时也提示了在上述病理状原的分解，阻止糖原合成，使血糖升高a细胞分泌胰高血糖态下可能存在着细胞胰岛素抵抗本文就细胞胰岛素抵抗，素受到多种因素的调节，包括各种营养物质、神经递质及多种胰高血糖素与2型糖尿病的关系作一综述内分泌激素这些因素大都通过影响口细胞内游离钙的浓度来1胰岛a细胞的结构与功能调节胰高血糖素的释放a细胞分泌的胰高血糖素还能刺激B细胞分泌胰岛素和3细胞分泌生长抑素，而生长抑素又有抑胰岛是由多种内分泌细胞组成的球形细胞团，分布于胰制a细胞分泌胰高血糖素和B细胞分泌胰岛素的作用，但以腺小叶内的腺泡之间胰岛细胞主要有4抑制胰高血糖素为主，同时B细胞分泌的胰岛素、丫-氨基丁酸及Zr+又有抑制胰高血糖素分泌的作用，3种基金项目南京市医学重点科技发展项目ZKX05022细胞在胰岛内形成自身反馈系统，共同维持了血糖的稳定作者单位210008南京，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科［项守［2-3］奎医学硕士研究生、朱大龙］通讯作者朱大龙，E-mail;zhudldr@gmail.com2a细胞胰岛素抵抗类，即a细胞、B细胞、5细胞和p细胞人类的a、B、53Unged］发现在2型糖尿病患者中，血浆葡萄糖水平的种细胞零散分布在胰岛内［，三者之间存在有间隙连接，细胞升高不能正常抑制胰高血糖素的分泌Larsson和Ahren5在用口服葡萄糖耐量试验对绝经后的糖耐量受损impaired异生作用，胰岛素和胰高血糖素的比值是决定血糖浓度的一个glucose tolerance,IGT妇女进行研究时发现胰岛素敏重要因素［1］，打破胰岛素与胰高血糖素之间的平衡则会导感性同胰高血糖素的分泌呈反比关系另有研究发现，在糖耐致2型糖尿病的发生正常情况下，餐后血糖升高会刺激B量正常的肥胖者中，高胰岛素血症与高胰高血糖素血症同时存细胞分泌胰岛素，而a细胞会减少胰高血糖素的分泌；随着在，胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌以上研血糖及胰岛素水平的降低，a细胞通过增加胰高血糖素的分泌，究均提示可能存在着a细胞的胰岛素抵抗6胰岛素是抑制胰增加肝糖的输出，防止低血糖的发生大量证据表明，对胰高高血糖素分泌的主要因素，通过旁分泌作用抑制a细胞的胰血糖素分泌抑制不足是2型糖尿病及IGT患者的餐后血糖明高血糖素分泌胰岛素和胰岛素受体insulin receptor,IR显升高的一个重要原因［8］胰高血糖素分泌的相对过剩和结合后主要通过胰岛素受体底物insulin receptor胰岛素分泌的相对不足通常是同时存在的，这说明了胰岛内substrate,IRS和磷脂酰肌醇-3-激酶PI3-K途径调节糖、的胰岛素对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱给小鼠持续注射胰高血糖素，可以增加其空腹血糖水平，导致糖耐量受损［19］脂肪、蛋白质代谢近年来的研究显示，炎性因子在外周胰岛对离体的大鼠a细胞研究表明，葡萄糖抑制胰高血糖素的分素抵抗中起了重要作用口，非特异性炎症所产生的炎性因子通过诱导IRS的丝氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，泌是通过降低细胞内的CM+浓度来实现的；血浆葡萄糖水平与胰高血糖素分泌之间的剂量反应关系是呈“U”形，血糖水平从而导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激轻度升高会抑制胰高血糖素的分泌，而血糖水平明显升高的糖活其下游的PI3-K磷酸化过程，干扰胰岛素信号经IR/尿病患者却会出现反常的高胰高血糖素血症［20］IRS/PI3-K通路下传8］目前研究发现，a细胞同样具有Abdul-Ghani和DeFronzo2研究发现，随着血糖浓度的增IRJRS-1/IRS-2及PI3K的表达，并证实胰岛素是通过加，其对胰高血糖素分泌的抑制作用也逐渐减弱，表明了高血IRS-1-PI3K途径抑制胰岛a细胞胰高血糖素的基因表达和释糖对U细胞的糖毒性敲除了胰高血糖素受体的小鼠与野生放［9］既往研究表明，高脂饲养的大鼠在出现外周性胰岛型小鼠相比，在同样高脂饮食的情况下，前者腹腔糖耐量及素抵抗、肥胖、糖调节受损及糖尿病时，胰高血糖素的分泌及胰岛素敏感性增加，同时也降低了高脂饮食所导致的高胰岛素合成功能亢进，说明胰岛素通过旁分泌作用抑制a细胞胰高血症和高脂血症［2］应用胰高血糖素受体反义寡聚核甘酸血糖素分泌的正常负反馈机制被削弱,而这种负反馈机制是通GR-AS0处理肥胖的糖尿病db/db小鼠以减少其胰高血糖素过a细胞膜上胰岛素受体的信号转导实现的［8］采用实时受体的表达，结果发现，肝细胞中胰高血糖素介导的cAMP合PCR方法检测高脂饲养的SD大鼠a细胞胰岛素受体后信号分成子的表达，结果发现高脂饲养去B细胞大鼠a细胞的IRS-

2、PI3K表达较正常去B细胞大鼠明显降低，证实了a细胞胰岛明显下降，血糖水平也随之明显下降，糖耐量增加［2］给素抵抗是由于受体后胰岛素信号转导通路受损所致口运用嚷糖尿病大鼠注射胰高血糖素单克隆抗体，能够使空腹血糖下降嗤烷二酮Thiazol idinediones,TZDs类药物不仅能改善高40%,连续注射2周后可使糖化血红蛋白下降综上所述，c细脂饲养引发的SD大鼠外周胰岛素抵抗，而且能抑制a细胞的胞胰岛素抵抗、高胰高血糖素血症在2型糖尿病的发病过程中增生，使胰高血糖素水平及a细胞胰高血糖素mRNA表达量明起到了重要作用，胰高血糖素的相对过剩是IGT及2型糖尿病显降低［3］这种作用是TZDs类药物通过和胰岛a细胞上患者的一个重要标志目前普遍认为2型糖尿病的发病机制是的过氧化物酶体增殖物激活受体结合，直接抑制胰高血糖素原胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，然而只从B细胞着眼而不考的基因转录来实现的虑a细胞或全胰岛功能失调去理解2型糖尿病发病的观念是肥胖患者经过减肥后，胰岛素敏感性增加的同时，胰高血糖素不全面的的水平也出现相应的下降［16］,这些都从某种程度上证实了a细胞胰岛素抵抗的存在造成a细胞胰岛素信号通路受损的42型糖尿病治疗的新靶点原因可能为血中的游离脂肪酸增加，脂毒性作用导致细胞的氧a细胞的功能异常导致胰高血糖素分泌相对或绝对增多化应激反应有关，但具体的机制有待于进一步研究是引起或加重2型糖尿病的重要原因，因此改善Q细胞功能紊乱，降低胰高血糖素的水平或作用成为治疗2型糖尿病的3胰高血糖素与2型糖尿病新靶点胰高血糖素是由29个氨基酸组成的直链多肽，由胰岛aTZDs类药物不仅能够改善外周胰岛素抵抗，同时也可细胞产生，与胰岛素作用相反，具有很强的促进糖原分解和糖改善a细胞的分泌功能胰高血糖素样肽T glucagon-likeneighboring beta-cells[J].Diabetes,2004,534:1038-

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335.细胞，也能作用于胰岛a细胞，抑制胰高血糖素分泌［25-26］

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657.疗效果研究表明DPP-4抑制剂能够增加血浆活性GLP-1

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570.的水平［28］此外，促性腺激素释放激素拮抗剂能从转录

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[14]Dubois M,Pattou F,Kerr-Conte J,et aLExpressionof peroxisome糖素受体及其信号系统治疗2型糖尿病的研究均取得了显著proliferator-activated receptorgammaPPARgamma innormal human成果[16,31]此外，在动物模型中，高亲合力的胰高血糖素pancreatic islet cells|J].Diabetologia,2000,439:1165-1169抗体能够完全阻断胰高血糖素的升高血糖作用，降低空腹及餐

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[32]以上结果提示了胰高血糖素受体拮抗剂及transcription byperoxisome proliterator-activated receptorgamma胰高血糖素抗体可能成为治疗2型糖尿病的一种新的方法through inhibitionofpaxb transcriptionalactivity[J].J BiolChem,2002,2773:1941-

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