关注糖尿病患者的认知功能障碍

专题研究,•【编者按】目前我国2型糖尿病患病率在大幅度上升，糖尿病作为一种慢性代谢性疾病，可引起全身血管系统损害导致卒中的发生而引发认知功能损害；还可因糖代谢紊乱而直接引起中枢神经系统的功能紊乱，形成“糖尿病脑病”为加强对糖尿病认知功能障碍的认识，做好对糖尿病患者认知功能障碍的筛查和干预，改善患者认知功能，本专题重点研讨了糖尿病患者认知功能障碍发生机制、患病现状及影响因素、蒙特利尔认知评估量表筛查轻度认知障碍的最佳临界值及糖化血红蛋白对认知功能的影响，希望能为临床实际工作提供有益借鉴关注糖尿病患者的认知功能障碍章秋，代芳【摘要】糖尿病引发的认知功能障碍由于其临床表现多样且无特异性常被临床忽视，目前尚无诊断的金标准，容易引起漏诊、误诊认识并加强糖尿病认知功能障碍的相关研究，对改善糖尿病患者的生活质量有重要意义糖尿病与认知功能障碍关系密切且机制复杂糖尿病伴认知功能障碍患者学习记忆能力下降，理解判断等能力受影响，严重者生活不能自理影响其生活质量；认知功能障碍可使糖尿病患者治疗的依从性变差，容易发生严重低血糖、高血糖等糖尿病急性并发症，而严重低血糖又可加剧认知功能障碍，两者互相影响形成恶性循环选择合适的神经心理学评估工具早期筛查非常重要对于糖尿病认知功能障碍，“防”重于“治”对糖尿病患者进行有效的综合管理可能有助于预防认知功能障碍的发生和进展【关键词】糖尿病；认知障碍；综述【中图分类号】【文献标识码】R

587.1章秋，代芳.关注糖尿病患者的认知功能障碍[J].中国全科医学，2016,192:130-

134.[]Zhang Q,Dai F.Focus oncognitive dysfunctionof diabetic patients[J].Chinese GeneralPractice,2016,192130-

134.Focus onCognitive Dysfunctionof DiabeticPatients ZHANGQiu,DAI Fang.Depariment ofEndocrinology,the FiistAffiliated HospitalofAnhui MedicalUn iveisity,Hefei230022,China【Abstract]Diabetic cognitive dysfunction isoften overlookeddue toits variousand non-specific clinicalmanifestations.At present,there isstill nogold standaidin thediagnosis ofdiabeticcognitive dysftinction,so misdiagnosisand misseddiagnosis aielikely to occur.Impioving theawaieness ofdiabeticcognitive dysftmctionand relevantresearch havegieat significancefor improvingthe qualityof lifeofdiabeticpatents.Diabetic cognitive dysfunction is associated with the declineof learningand mermiyability andthe abilityofundeislandingand judgment,and seriouscognitivedysfunction in diabetic patients maynot beable totake caieof themand lowerth equalityof theirlife;cognitivedysfunctionmay worsenthe coirplianceof diabeticpatients.Hypoglyceinia andhyperglycemia andother acutecomplications ofdiabetesare likelytooccur,and seveichypoglycemia couldaggravate cognitivedysfunction,withthetwo influencingeach otherand formingviciouscycle.The appropriatechoice ofneuropsychology evaluationtools isveiy importantforear^screening.For cognitivedysfunctionofdiabetic,prevention ismore importantthan tiratment.Effective integratedmanagement islike卜to heQpreventing theoccuncnce anddevelopment of cognitivedysfunctionindiabeticpatients.【Key words]Diabetes mellitus;Cognitive disorder;Review糖尿病已成为威胁人类健康的世界性公共卫生问题2015年国海默病AD及血管性痴呆VD的独立危险因素，AD患者同时际糖尿病联盟IDF资料显示

8.3%的存在脑内胰岛素缺乏与抵抗以及外周高胰岛素血症，又被称为“3型糖尿病”［3］糖尿病可导致中枢神经系统的o形态学、代谢、神经化学、电生理及神经行为等多方面的作者单位230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属改变糖尿病引起的认知功能障碍主要表现为记忆力减退医院内分泌科和学习能力下降，语言能力、理解力、定向力、判断力和成年人约

3.87亿患糖尿病，至2035年将新增

2.05亿糖逻辑推理等能力均受影响，但由于其临床表现多样且无特尿病患者认知功能障碍泛指各种原因导致的不同程度的认知异性常被临床忽视，目前尚无诊断的金标准，容易引起漏功能损害，包括轻度认知功能障碍MCI至痴呆

[2]流行病学诊、误诊，延误患者的治疗因此，认识并加强糖尿病认研究发现，2型糖尿病T2DM与认知功能障碍有关，是阿尔茨知功能障碍的相关研究，对改善糖尿病患者的生活质量有蛋白磷酸化tau蛋白是一种磷酸化的微管蛋白，可见于重要意义正常的神经元中胰岛素信号受损激发tau过磷酸化，糖原合成酶激酶-38GSK-3B作用增加，Akt活动受抑制1糖尿病认知功能障碍的流行病学研究［6］,从而致神经纤维缠结，不易溶解，形成双股螺旋细“糖尿病脑病”的概念最早是在20世纪60年代提出，丝PHF,丧失对微管蛋白的亲和力，微管失去转运功能，之后有相关的动物及人群的研究，提示糖尿病脑病可能是导致神经元变性，从而促使AD相关病理过程的发生口一个脑老化的过程近年来有学者指出“糖尿病脑病”尚4神经炎症无明确的诊断标准，称为“糖尿病伴认知功能障碍”似乎高胰岛素血症可以导致炎性分子水平增高，如TNF-a,1-1更确切前瞻性研究表明，糖尿病可加速AD发病5］一3,IL-6等细胞因子，通过IKK、JNK、ERK2使IRST磷项Meta分析结果显示，与未患糖尿病的人群相比，糖尿酸化，反过来又干扰胰岛素信号1］5线粒体功能低病患者发生AD、VD、MCI以及各种类型痴呆的风险显著下及氧化应激AD与T2DM都存在氧化应激、线粒体功能增加，相对危险度RR分别为

1.4695%低下、抗氧化防御机制低下胰岛素抵抗可以增加氧化应CI

1.20,

1.

77、

2.4895%CI

2.08,激、DNA损伤及蛋白氧化［，许多蛋白氧化导致神经元糖

2.

96、

1.21〔95%Cl

1.02,

1.

45、

1.5195%代谢损伤氧化应激的出现先于AD症状的出现，线粒体Cl

1.31,

1.74］［6o Luchsinger等报道,在以成年人在其中扮演重要的角色，其不仅可以通过产生ATP和隔绝口为基础的研究中，MCI在T2DM患者的患病率为25%,而钙离子，还可以通过产生自由基和作为调节内在凋亡途径Alagiakrishnan等8基于门诊试点数据的研究则显示，所需蛋白的内在储藏库来控制细胞的生存与死亡线粒体在中年T2DM患者中，MCI的患病率高达36%o糖尿病导致生理功能的紊乱不可避免地影响细胞功能，造成神经毒性，多种并发症的发生，使认知损害发生的风险更高发病年引起细胞死亡并促进AD的病理进程［14］胰岛素抵抗龄较轻的1型糖尿病T1DM与认知损害也有关联病史可能通过以上机制导致神经元退行性变，从而影响认知功较长的TIDM患者，不仅在大脑灰质而且在大脑后区域的能白质也发生组织结构损害［10］无论TIDM还是T2DM,都可以造成脑组织结构的损害，从而影响认知功能近来还有研究认为，促进糖尿病性认知功能障碍发生2糖尿病认知功能障碍发生的机制的多种机制可能通过损害神经元Ca+稳态，造成Ca2+大量内流，线粒体通透性增加，诱导凋亡的分子进入胞质，糖尿病可以通过引发微血管并发症造成血-脑脊液屏导致神经元DM断裂和细胞凋亡，最终发生神经元退行性障的破坏，并可引起脑部血管病变、缺血性卒中，造成认改变及认知功能障碍［2,但确切机制尚待深入研究知相关脑区的损害，从而加速认知损害与痴呆的发生［12］从代谢水平上来说，糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，其所3糖尿病认知功能障碍的主要临床表现伴随的体液中代谢指标的变化也会影响认知功能糖尿病糖尿病患者认知功能障碍的临床表现多样且无特异的代谢指标中，血糖过高、过低甚至是正常范围内的异常性，目前尚无诊断的金标准主要表现为记忆功能减退、波动，都会对认知造成影响一项基于体素的形态学测量学习能力下降，语言、理解、判断等能力受影响，可伴有VBM研究显示持续的高血糖和与记忆相关的脑区如海神情淡漠、表情呆滞、反应迟钝，严重者生活不能自理马、海马旁回灰质密度降低有关，也和与语言加工相关的不同类型糖尿病患者认知功能障碍的临床表现略有差异颍上回、角回灰质密度的降低有关，严重的低血糖事件与T1DM患者认知功能障碍多由于反复发作的严重低血小脑灰质的低密度有关［13］,这些结构改变均与将来发糖所致，低血糖引起的认知改变多出现在需要持久的注意生认知损害有关力、快速决定能力、头脑灵活性和手眼动作协调能力的活胰岛素抵抗是T2W重要的病理生理机制目前认为，动中反复发作低血糖的患者联想记忆、学习技在T2W患者中，胰岛素抵抗可能是影响认知功能障碍发生的始动因素，其可能通过以下机制引起认知功能障碍1神经元胰岛素信号受损外周的胰岛素可通过受体进入中枢，当机体存在胰岛素抵抗时，外周慢性形成的高胰岛素血症下调中枢胰岛素受体表达，从而使脑中胰岛素水平下降，影响脑内胰岛素信号［2B淀粉样蛋白B-amyloid protein,A3沉积高胰岛素血症时，与A3竞争性结合胰岛素降解酶IDE,使IDE活性下降，导致AB降解减少，外周聚集的A B增加并通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统［5;反过来，A B的沉积又可对胰岛素信号的传递产生不利作用3tauC GIChinese GeneralPracticeJanuary2016,No.2能及注意力常受到损伤T2DM患者的认知功能障碍主要

1.85及孤独RR=

1.58,95%CI

1.19,

2.09表现在结构功能、注意力、视空间记忆、词语记忆、词均与痴呆相关在糖尿病的治疗中，对低血糖事件发生的语流畅度、整体智能状况、运动速度、学习及抽象分析恐惧心理也会影响血糖的严格控制及社交活动，从而影响能力等方面的异常，特别在词语记忆或复杂信息处理功认知［2］能方面具有明显的异常尤其在老年T2W患者中，以MCI6糖尿病认知功能障碍的预防与治疗为主此外，T251患者常存在焦虑抑郁情绪，其伴发抑通过控制危险因素可以预防及减少认知功能障碍的发郁症的比率明显高于普通人群生一项以老年人为研究对象的随机对照试验显示，在为期2年的随访中，对照组给予饮食、物理锻炼、认知功能糖尿病认知功能障碍可使糖尿病患者对饮食、运动和训练及血管危险因素等知识教育并进行自我控制，而干预药物治疗的依从性变差，容易发生严重高血糖、低血糖、组，不仅进行知识教育还依据现有标准进行干预在研究脱水等糖尿病急性并发症严重低血糖可加剧认知功能终点，两组神经心理测试量表NTB得分存在差异，对照障碍，痴呆可掩盖低血糖或高血糖的临床症状糖尿病组人群NTB得分Z值上升了

0.16SEO.01,SD

0.51;和认识功能障碍互相影响，互相促进，形成恶性循环干预组人群Z值上升了

0.204糖尿病患者认知功能障碍的评估SE

0.02,SD

0.51,两组间差异有统计学意义P二对糖尿病患者认知功能障碍进行评估的手段主要有

0.03［］o另一项以老年糖尿病患者为研究对象的研神经认知测试、诱发反应电位、脑电图、磁共振成像、功究显示，平均血糖波动幅度与MMSE得分r=

0.83,P

0.能磁共振成像、单光子发射计算机断层成像SPECT、正001以及复合的认知得分r=

0.68,P

0.001相电子发射计算机断层扫描PET等神经认知测试由于操关，而且每天的实时血糖波动幅度与认知损害的关系比空作简便、花费少在临床应用较多，既有测试整体认知水腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白更为密切2还有研究平的简易智力状态检查量表MMSE、蒙特利尔认知评显示与糖尿病相关的代谢指标的改变可以预示AD的病理改估量表MoCA,亦有针对变，如血糖波动、胰岛素水平、糖化血红蛋白水平等各种不同认知领域的测试，如针对执行功能的威斯康星卡这些结果说明，综合管理糖尿病减少血糖波动、降低糖化片分类测试，针对记忆的听觉词语学习测试、数字广度血红蛋白、改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症，是预防认知测试，针对注意的stroop测试等其中MMSE是目前最功能下降的重要措施具有影响的认知功能筛查工具，在国内外被广泛使用MMSE包括对定向力、记忆力、计算力、语言、视觉空间目前糖尿病认知功能障碍尚无特别有效的治疗措施，能力等方面的评估，主要评估总体认知功能，但对MCI有研究显示二甲双呱、磺服类、喔噗烷二酮类、胰高血糖的检测缺乏灵敏度与特异度MoCA则更强调执行功能与素样肽T GLP-

1.二肽基肽酶IV DDP-IV抑制剂等降延迟回忆的评估，主要用于辅助鉴别不同类型的痴呆，糖药物均对糖尿病认知功能障碍有一定改善作用124］;且能敏感发现T2DM轻度认知损害，但其在各项认知领域但另有一些研究得出了不同的结论，有研究认为长期使用的设计难度较大，因此不适用于认知功能受损较严重的磺麻类药物A0R=

1.01,95%CI

0.72,

1.42曝唾人群，有学者建议将两者结合用于认知功能筛查如何烷二酮类药物A0R=

0.87,95%CI

0.31,

2.

40、胰岛选择适合中国人群的评估工具，尚需要较大规模的临床素A0R=

1.01,95%CI

0.58,L73与AD的发生风险无循证依据关［2］;二甲双胭长期使用甚至会加重认知功能障碍0R=

2.23,95%Cl

1.05,

4.75，但在纠正了血维生素B2水5糖尿病认知功能障碍发生的其他危险因素平0R=

1.75,95%CI

0.81,

3.78或补充钙剂后一项纵向群体研究的Meta分析显示，与老年人认知0R二障碍相关的因素包括受教育程度低RR=

1.99,

0.47,95%CI

0.22,

1.02可减弱二甲双股对认知95%CI

1.30,

3.

04、高同型半胱氨酸血症RR=

1.93,功能的负面作用，维生素B是一种与认知功能有关的维生95%CI

1.50,

2.49及抽烟RR=

1.37,95%Cl

1.23,素，钙剂可能是通过改善二甲双胭致维生素Bz缺乏而发

1.52;合适的体育锻炼和w-3脂肪酸摄入对于认知改善挥作用［26］在一项研究中，尽管血糖维持在接近正常有一定帮助作用［2］另外情绪及社会交往问题也会影水平超过3个月，但对糖尿病患者的认知功能并未见到有响认知，研究显示老年抑郁与痴呆明确的效果［2］目前关于降糖药改善认知功能的临床0R=

1.85,95%CI

1.67,

2.04,P

0.

001、AD循证资料尚不足，其疗效仍有争议一些研究提供了降糖［OR=

1.65,95%CI

1.42,

1.92,P

0.

001、VD药改善认知功能的证据，这些有益的作用是因为降低了过0R=

2.52,95%CI

1.77,

3.59,P

0.001均相高的血糖还是药物本身的神经保护作用仍不确定关;低水平的社会参与度［RR=

1.41,95%CI

1.13,

1.

75、较少的社交频率RR=

1.57,95%C

11.32,另外一些临床上用于改善认知的药物，如胆碱酯酶抑制剂、美金刚等，其疗效也存在争议

[2],尚需进一步研2015,298:1071-

1076.究以明确糖尿病伴MCI者，包括其中恢复到正常认知的[lOJFnme DT,Kodl CT,Mueller BA,et al.High connectivitybetween reducedcorticalthickness anddisrupted whitematter tractsin long-standing type1diabetes[J].患者，发展为痴呆的风险仍然很高

[2]糖尿病是终身性Diabetes,2011,601:315疾病，易合并心脑血管疾病，与各种类型的痴呆有直接的-

319.联系，而脑血管病在糖尿病与AD、VD的关系中起了重要

[11]Mogi M,Horiuchi M.Ncurovascukir couplingin cognitiveimpaiment associated作用，当脑血管病变被控制，糖尿病与痴呆的相关性将不with diabetesmellius|J|.Circulation Journal,2011,755:1042-

1048.显著30

[12]Biessels GJ,Staekenborg S,Brunner E,et al.Risk ofdementia indiabetes mellitus:cisystematic review[J|.Lancet Neurol,2006,51:64-

74.综上所述，糖尿病与认知功能障碍关系密切且机制复杂糖

[13]Musen G,Lyoo IK,Sparks CR,et al.Efects of type1diabetes ongray matterdensity as尿病伴认知功能障碍患者学习记忆能力下降，理解判断等能力受measured byvoxel-based morphometry[J]Diabetes,2006,552:326-

333.影响，严重者生活不能自理影响其生活质量；认知功能障碍可使

[14]Moreira PI.Alzheimers disease and diabetes:an integrativeview ofthe roleof糖尿病患者治疗的依从性变差，容易发生严重低血糖、高血糖等mitochondria,oxidative stress,and insu!in[J].J Alzheimer糖尿病急性并发症，而严重低血糖又可加剧认知功能障碍，两者Dis,2012,30Suppl2:S199-

215.互相影响进而形成恶性循环因糖尿病伴认知功能障碍临床表现

[115]Gasparini L,Gouras GK,Wang R,et al.Stimulation ofbeta-amyloid precursorproteintrafficking byinsulin reducesintraneuronal beta-amyloid andrequire多样且无特异性，易漏诊和误诊，目前尚无诊断的金标准，选择mitogen-activated proteinkinase signaling[J].Neurosci,2001,218:2561合适的神经心理学评估工具早期筛查非常重要对于糖尿病认知-

2570.功能障碍，“防”重于“治”对

[116]Schubert M,Brazil DP,Burks DJ,et al.Insulin rec叩tor substrate-2deficiency糖尿病患者进行有效的综合管理可能有助于预防认知功能障碍的impairs braingrowth andpromotes tauphosphorylation[J].发生和进展预防措施主要包括综合控制血糖、血压、血脂及体Neurosci,2003,2318:7084-

7092.质量达标，避免血糖波动；改变不良的生活方式，戒烟限酒、适117]Bhat R,Xue Y,Berg S,et al.Structural insightsand biologicdeffects ofglycogen当摄人w-3脂肪酸，适量体育锻炼,改善胰岛素抵抗;对糖尿病synthase kinase3-specific inhibitorAR-A014418[J].The Jouma!of BiologicalChemistry,2003,27846:45937-

45945.患者进行必要的心理疏导，防止焦虑或抑郁等心理疾病发生等118|Nakamura M,Watanabe N.Ubiquitin-like proteinMNSFbeH endophilinII complex实现真正有效的防治还需要多学科协作，共同探索最佳方案，提regulates Dectin-1-mediated phagocytosisand inflammatoryresponses in高糖尿病患者的生活质量macrophages[J].Biochemical andBiophysical ResearchCommunications,2010,4012:257作者贡献章秋进行选题设计，论文写作、修改、审校；并-

261.对文章负责；代芳进行资料收集及整理

[19]Butterfield DA,Domenico FD,Barone E.Elevated riskoftype2diabetes for本文无利益冲突developmentofAlzheimer disease:a keyrole foroxidative stressin brain[J].Biochim BiophysActa,2014,18429:1693-

1706.参考文献

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98.收稿日期:修回日期2015-0671;2015-12-11本文编辑王俊懿全科医生知识Amer icanFami IyPhysician2015年12月目次选登December

1.2015December15,2015•Treatment ofAllergic Rhinitis•Nonpharmacologic Management of ChronicInsomnia慢性失眠的非药理学过敏性鼻炎治疗管理新生儿呼吸窘迫•Newborn RespiratoryDistress•ManagementofSickle CellDisease:Recommendations Fromthe2014Expert•Evaluation ofPatients WithLeukocytosis PanelReport白细胞增多患者的评估镰状细胞疾病管理专家小组报告推荐2014孤立性肺结节评估•Some Benefitto TreatingMild Hypertensionto PreventStroke,CV Deaths,and•Evaluation ofthe SolitaryPulmonary NoduleOverallMortality•Screening forIron DeficiencyAnemia inYoung Children:轻度高血压治疗有利于预防卒中、心血管疾病死亡和降低总死亡率Recommendation Statement•Adding SitagliptinDoes NotReduce orIncrease theRisk ofCardiovascular儿童缺铁性贫血筛查推荐声明Outcomes•ACP ReleasesBest PracticeAdvice onScreening for增加西他列丁剂量不会降低或增加心血管风险Cervical Cancer•An OralAppliance DoesNot ImproveSleep inPatients WithLess SevereSleep ACP发布宫颈癌筛查最佳实践建议Apnea•Timothy GrassPollen AllergenExtract Grastekfor口腔矫治器不会改善不严重睡眠呼吸暂停患者的睡眠Allergic Rhinitis,AHA/ACC/ASH ReleaseGuideline onthe Treatmentof治疗过敏性鼻炎的对梯牧草花粉变应原提取物GrastekHypertension andCAD•Screening forIron DeficiencyAnemia inYoung Children发布高血压和心血管疾病治疗指南儿童缺铁性贫血筛查AHA/ACC/ASH•Gibapentin forChronic NeuropathicPain扩散、红斑、鳞屑疹•Diffuse,Erythematous,Scaly Eruption加巴喷丁治疗慢性神经性疼痛•Influenza2015-2016:Challenges andRecommendations流行性感冒挑战和推荐2015-2016:Chewing Gumfor PostoperativeRecovery ofGastrointestinalFunction（本刊编辑部整理）咀嚼口香糖对肠胃功能术后康复的作用。