初诊2型糖尿病患者肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化

.论著.初诊型糖尿病患者肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化2熊静，莫朝晖，谢艳红，胡平安，刘敏，何红晖【摘要】目的探讨初诊型糖尿病患者血清肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化方法选取2T2DM21例初诊患者组和例血糖正常的健康体检者对照组两组均行口服葡萄糖耐量试验测定、、时静脉血中T2DM T2DM170GTT,030120min胰高血糖素样肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高血糖素水平结果组患者中各时点的水平［分1GLP7GIP T2DM OGTTGLPJ别为

11.6±

4.

4、

14.2±

5.

4、

15.1±7,3pmol/L］较对照组［分别为

18.8±

3.

1、

21.8±

4.

2、

23.7±

4.8pmol/L］显著降低，差异有统计学意义P

0.05;而两组患者各时点GIP水平无显著变化；但T2DM组患者各时点胰高血糖素水平［

16.1±

4.

3、

25.1±

5.

4.

25.2±

5.6pg/ml］显著高于对照组［

14.8±

5.

9、

18.7±

4.

7.

15.7±

5.2pg/ml］,差异有统计学意义P

0.05o结论对于初诊的T2DM患者，空腹及糖负荷后

30、120miM4GLP7水平显著下降，水平无变化，胰高血糖素水平显著升高GIP【关键词】糖尿病，型；肠促胰岛素类；胰高血糖素样肽葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽；胰高血糖素21；【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】R

587.1A1007-9572201012-3951-03】T heChanges ofIncretin andGlucagen inPatients withNewly DiagnosedType2Diabetes MellitusX ONGJing,MO Zhao-hui,XIE Yan-hong,et al.Department ofEndocrinology,the ThirdXiangya Hospital,Central SouthUniversity,Changsha410013,China[Abstract]Objective Toexplore thechanges ofincretin andglucagen inpatients with newly diagnosed type2diabetes mellitusand itssignificance.Methods21patients withnewly diagnosedtype2diabetes mellituswere selectedas T2DM groupand17persons withnormal bloodsugar ascontrol group.OGTT testwas performedinboth groups,and thelevels ofGLP-1,GIP,glucagen weremeasured atOmin,30min and120min.Results The levels ofGLP-1at eachtime pointin T2DM groupwerel、

1.6±

4.

414.2±

5.

415.l±

7.3pmol/L respectively,significantly reducedcompared withthose of the controlgroup,whose levelswere

18.8±

3.1N

21.8±

4.

223.7±

4.8pmol/L respectivelyP

0.

05.The levelsof GIPat eachtime pointin bothgroups showedno statistical difference.Thelevelsof glucagenat eachtime pointin、、T2DMgroup

116.1±

4.

325.1±

5.

425.2±

5.6pg/ml respectivelyweresignificantlyhigherthan thatofthecontrolgroup

14.8+

5.

918.7±

4.

715.7±

5.2pg/mlrespectively P

0.

05.Conclusion Forthe patientswithnewlydiagnosedtype2diabetes mi!litus,GLP-1decreases significantlywhile glucagenincreases significantlyat30min,120min afterfasting andglucose load,and GIPshows nostatisticaldifference.[Key words]Diabetes mellitus,type2;Incretins;Glucagon-like peptide1;Glucose-dependent insulinotropicploypeptide;Glucagen口服葡萄糖比静脉注射等量葡萄糖更能促进胰岛素的释放，由16例，女5例；平均年龄47±13岁;体质指数BM1为

25.9±L8kg/m2;此提出肠促胰岛素的概念肠促胰岛素是由胃肠内分泌细胞分泌的血压平均病程

133.7±

13.2/

83.9±

11.lmm IIglmm IIg=

0.133kPa;

0.25肽类物质，包括胰高血糖素样肽和葡萄个月；谷氨酸脱竣酶抗体、胰岛素自身抗体1glucagon-like peptidel,GLP-1〜

36.00GADAb ICA糖依赖性促胰岛素分泌多肽均为阴性从未接受过口服降糖药及胰岛素治疗，空腹血糖glu-cose-dependent insulinotropic21L1研究发现肠促胰岛素对胰岛素的分泌具有调节作用依从性较好，知情同意，能配合各项检查ploypeptide,GIP,mmol/L,糖尿病的发病机制复杂，其病理生理基础包括胰岛素抵抗、胰岛素另选择年月在我院进行健康体检并且经口服葡萄糖20094—5绝对/相对不足、胰高血糖素血症，并常伴有胃排空加速及肥胖耐量试验证实的血糖正常者例对照组，0GTT17此外，研究表明，葡萄糖耐量受损和型糖尿病患者其中男例,女例；平均年龄岁；血压IGT2T2DM8950±13BMI

24.9±

1.9kg/m2;

119.例有轻度高血压，口服钙通道阻滞剂治疗2±

30.3/

77.3±

9.0mm Hg;2后血压两组受试者的性别构成、年龄、血压间有作者单位湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院内分泌科140/90mm HgoBMK410013均衡性通讯作者莫朝晖，湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院410013内分泌科；E-mail:mzh1964@

126.com

1.2方法1两组受试者均进行0GTT:口服50%葡萄糖溶液分别取空腹及口服葡萄糖后、时的静脉血，150ml,0min30120min分泌明显低于正常糖耐量者本研究通过对比初诊患者GLP-1T2DM每次静脉取血随后以离心分离血清，于-保2ml,1000r/min lOmin,80℃与正常人群血清肠促胰岛素及胰高血糖素水平，探讨二者与T2DM存采用氧化酶-过氧化酶法测定血糖试剂盒购自四川迈克技术有发生的关系限责任公司；采用化学发光免疫分析法测定肽和胰岛素试剂盒C资料与方法1均购自北京泰格科信生物科技有限公司；采用酶联免疫吸附法测一般资料选取年月在我院就诊的例初诊患者

1.120094—921T2DM定、、胰高血糖素试剂盒均购自有限公司GLP-1GIP Adlitteram2组，诊断和分型符合年糖尿病诊断标准其中男T2DM1999WHO根据公式计算下述指标稳态模型胰岛素抵抗指数稳态模型胰岛素分泌指数两组受试者及胰岛功能检测结果组患者空腹血糖H0MA-IR=GoXFINSo/

22.5;

2.1OGTT T2DMHOMA-P=20XFINSO/G-

3.5;血糖曲线下面积及0GTT

30、120min血糖均显著高于对照组，AUCc亦显著高于对照组，OAUCc—

0.25X G0+4XGo+3XGm,Go、Gs、G2分差异有统计学意义PV

0.05;旦糖负荷后

30、120min的胰岛素、C肽别为OGTT

0、

30、120min血糖值；胰岛素曲线下面积AUCrvs=

0.25水平及AUCrrs.AUCc才就、HOMA-B FINS、HOMA-B C肽和xFINSo+4XFINSO+3XFINS2O,FINS、FINSs、FINS分另U为OGTTO、AFINSs/AGs△FINSzoAGi2均显著低于对照组，而HOMA-IR显著高于

30、120min胰岛素水平；GLP-1曲线下面积AUCcup=

0.25X GLPo+4对照组，差异均有统计学意义P

0.05,见表1X初诊患者、、胰高血糖素水平的变化

3.2T2DM GLP-1GIP、分别为、、GLP3O+3XGLP2O,GLPO.CLP GLP2OCTT030120min GLPTT2DM组患者空腹GLPT水平较对照组显著降低，口服葡萄糖后水平；早相胰岛素分泌指数AFINS/、时两组水平均显著升高，但组患者升30120min GLPTT2DM GLPT晚期胰岛素分△Gso=FINSo-FINSo/Gso-G0;高程度显著低于对照组，两组各时点GLP-1水平比较，差异均有统泌指数△FINSzO/ZSG⑵=F1NS-FINS/G;2O-2计学意义PV

0.05两组患者GIPGoo水平在服葡萄糖后、无显著变化，且组间各时点水平30120min GIP统计学方法采用统计软件进行统计学分析计量资料

1.3SPSS

10.0比较，差异无统计学意义两组受试者口服葡萄糖后、P

0.0530以兀±表示，应用配对及两独立样本检验，其中非正态分布的s t时胰高血糖素水平均较空腹时显著升高，且差异具有统计学120min指标采用非参数检验，以为差异有统计学意义PV

0.05意义与对照组相比，P

0.05,结果2初诊患者的胰高血糖素显著升高见表T2DM P

0.05,2表组及对照组受试者及胰岛功能检测结果比较1T20M OGITZ±sTable1The comparisonof OGTTand isletfunction betweendiabetic andnormal control血糖mmol/L胰岛素mmol/L C肽u g/L组别例数0min30min120min0min30min120min0min30min120min组T2DM

2111.9±

1.

115.8±

2.

720.1±

2.

66.2±

2.

113.6±

5.

820.5±

7.

71.7±

0.

53.6±

1.

25.4±

1.7对照组

175.2±

0.

38.5±

1.

76.2±

1.

16.8±

1.

631.6±

10.

714.0±

3.

71.9±

0.

69.9±

3.

56.0±

2.4值t-

14.114-

10.562-

16.

2332.

2895.376-

4.

2092.

1775.

3722.108值P

0.

050.

050.

050.050,

050.

050.

050.

050.05组别赋虹叫愣AUCc AUCniNsAUCc2J AFINSSO/AG3O AFINS^O/AG^O HOMA-IR组T2DM

33.8±

3.

831.0±

9.

78.2±

2.

715.08±

4.

70.06±

0.

022.l±

0.

92.5±

1.

43.3±

1.2对照组

14.4±

2.

536.9±

8.

116.9±

3.

291.4±

16.

00.48±

0.

727.0±

3.

25.3±

2.

11.8±

0.4值t-

21.

3383.

7445.

26424.

60212.

3416.

4304.228-

2.792值P

0.

050.

050.

050.

050.

050.

050.

050.05表与对照组、、胰高血糖素水平比较2T2DM GLPGIP x±sTable2The comparisonof levelofGLP-l,CIP,glucagen betweendiabetic andnoiTnal control组另U胰高血糖素GLP-1pmol/L GIPpmol/L ng/L例数0min30min120min0min30min120min0min30min120minT2DM组

2111.6±

4.

414.2±

5.4A

15.1±

7.

37.7±

4.

85.2±

4.

99.8±

6.

116.1±

4.

325.1±

5.4A

25.2±

5.6A对照组土

1718.8±

3.

121.8±

4.2A

23.7±

4.8A

8.

14.

24.9±

3.

88.7±

3.

314.8±

5.

918.7±

4.7A

15.7±

5.2A值t-

3.616-

8.502-

6.025-

1.

3540.

9451.

2182.

5443.

8406.021值P

0.

050.

050.

050.

050.

050.

050.

050.

050.05注与比较，与比较，0min AP

0.05;30min T

0.05讨论参考文献3糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，其特点是慢性高血糖，1Miura Y,Matsui H.Triphenyltin impairsa proteinkinase APKA-dependent是由胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起的糖、脂肪、蛋白质的代incrase of cytosolic Na*and Ca2+and PKA-indepcndent increaseofcytosolic谢紊乱随着对糖尿病的病因及发病机制的深入研究，发现肠促胰Ca2+associated withinsulin secretionin hamsterpancreatic beta-cells[J].岛素也与关系密切肠促胰岛素包括和Toxicol ApplPharmacol,2006,2163:363-

372.T2DM GIPGLP-1GLP-1O被认为是促胰岛素作用最强的肠促胰2Holst JJ.Threatment oftype2diabetes mellituswith agonistsoftheGLP-1receptor orDPP-IV inhibitors[J].Expert OpinEmerg Drugs,2004,91:岛素，最早是在对胰高血糖素原基因进行研究时发现的主GLP-1155-

166.要在小肠细胞表达，根据血糖水平的不同，对胰岛素起调节作用，L3Ahren B,Larsson H.Impaired glucose toleranceIGTis assaciatedwith其机制是结合胰岛细胞蛋白偶联受体，使细胞内水平升B GcAMPreduced insulin-induced suppressionof glucagonconcentrations[J].高，增加细胞水平，从而增加胞吐作用，并且还能通过Ca+CLP-1Diabetologia,2001,44:1998-

2003.增加细胞内胰岛素砒-从而增加胰岛素的合成与cAMP NA,2GIP4Henkel E,Menschikowski M,Koehler C,et al.Impact ofglucagon responseon受体结合后可以激活腺昔酸环化酶而提高细胞内的水平，从cAMPpostprandial hyperglycemiain menwith impairedglucosetoleranceand tyoe2而促进胰岛素释放和增加胰岛素的合成胰高血糖素是体内重要的diabetes mellitus[J].Metabolism,2005,549:1168-

1173.升糖激素，胰高血糖素的分泌受多种因素调节，胰高血糖素绝对或5Willms B,Wermer J,Holst JJ,et al.Gastric emptying,glucose responses,and相对过多，也是造成糖尿病高糖血症的重要因素胰岛素和胰高血insulin secretionafter aliquid test meal:effects ofexogenous glucagon-like糖素的分泌异常共同导致餐后高血糖的发生［3］,而这两种激素的分peptide-1GLP-l-7-36amide intype2noninsulin-dependentdiabetic泌异常甚至在糖耐量受损时即已经出现但其潜在原因目前尚未完patients[JJ.Clin EndocrinolMetab,1996,811:327-

332.4,全清楚6Miyawaki K,Yamada Y,Ban N,et al.Inhibition ofgastric inhibitorypolypeptidesignaling preventsobesity[J].Nat Med,2002,87:

738.本研究通过观察早期患者空腹及糖负荷后、T2DM30min60min7Tourrel C,Bailbe D,Meile MJ,et al.Glucagon-like peptide-1and exendin-4血中、、胰高血糖素水平，发现糖负荷后、GLP-l GIP30min60minstimulate p-cell neogenesisin streptozotocin-treated newbornrates resulting患者的胰岛素水平显著低于正常者，说明患者存在的T2DM GLPTin persistentyimproveed glucosehomeostasis ata-dult age[J].Diabetes,分泌水平受损；另外，T2DM患者的GIP水平与正常者无差异，但2001,50;

1562.各时点的胰高血糖素水平显著高于正常者有研究发现患者T2DM8Stoffers DA,Kieffer TJ,Hussain MA,et al.Insulinot ropicglucagons-like早期即有分泌受损，输入外源性能明显增加胰岛素分GLP7GLP-1peptde1agonists stimalteexpression ofhomexiomainprotein IDX-1and泌，但是随着血糖水平进一步下降，促进胰岛素作用减弱，GLP-1increase isletsize inmouse pancreas[J].Diabetes,2000,495:741-

748.继续注射血糖不会进一步下降提示糖尿病患者作用GLP-1,5,GLP-19Bulotta A,Hui H,Anastasi E,et al.Cultured pancreaticductal cellsundergocell未受影响，主要是分泌受损有研究观察到患者分泌无T2DM GIPeyele re-dist ributionand beta-cell-like differentiationin responseto明显变化，而无论输注的剂量如何都无对葡萄糖的晚期胰岛素glucagons-like peptide-1[J].J MolEndocrinol,2002,293:347-

360.GIP反应可能与糖尿病患者存在受体减少及作用缺陷有关，本研6,GIP10Wang X,Zhou J,Doyle ME,et al.Glucagon-like peptide-1causes pancreatic究结果也提示这点对于饮食和磺版类药物不能良好控制的T2DM duodenalhomeotox-1protein translocationfrom thecytoplasm tothe nucleus患者，可以使空腹血糖水平达到参考值；可以促进胰of pancreaticbeta-cells byay elic adenosinemonophosphate proteinkinase AGLP-1GLP-1-dependent mechanism[JJ.Endocrinology,2001,1425:1820-

1827.岛细胞分化与增殖，在链版佐菌素处理的糖尿病新生鼠，能B GLP-1刺激P细胞增生”，保护胰岛8细胞的功能，其机制为

（1）直接刺11Mizuno A,Kuwajima M,Ishida K,et al.Extrapancreatic actionof truncated激细胞增殖，促进胰岛细胞团增加敲除基因小鼠的glucagon-like peptide-lin otsukalong-evans tokushimafatty rats,an animalB8,GLP-1R Bmodelfor non-insulin-dependent diabetesmellitus[J].Metabolism,1997,细胞体积和数量虽与正常小鼠无差别，但其中小胰岛数量增多，大467:745-

749.胰岛数量却显著减少

（2）诱导B细胞再生，有研究发现GLP7能促12DAlessio D,Quddusi S,Laschansky E,et al.Glucagon-like pept-ede1使胰腺导管内皮细胞转分化为胰岛素样细胞，而永久性胰腺上皮细decreases hepaticglucose productionindependent ofinsulin andglucagon[J].胞（IMPE）被给予GLPT和腺病毒介导的PDXT基因转导后，能促使Diabetes,1997,46SupplI:29A.胰岛素分泌的增加，即同一样，是胰腺内分泌分化的GLP-1PDXT收稿日期:修回日期:2010-01-10;2010-11-14决定因素

（3）抑制胰岛细胞凋亡Wang等［1发现GLP-1能延迟培本文编辑刘莉养的人胰岛细胞形态学改变，更长时间保持其三维结构，并明6显降低其凋亡率可以改善胰岛素的敏感性，每周给老鼠的GLP-14皮下注射野生型其胰岛素敏感性增加肌肉葡萄糖摄取也GLPT,88%,增加倍，但是肝脏的葡萄糖摄取并未增加还可作用于2〜4GLP-1胰岛细胞，或通过刺激生长抑素和胰岛素的分泌，抑制胰岛细a a胞释放胰高血糖素，从而减少糖异生和糖原分解而降血糖［1］本组患者血T2DM胰高血糖素水平升高可能与降低有一定的关系GLPT综上所述，患者存在分泌受损，但对于糖尿病肠T2DM GLPT促胰岛素的变化是因还是果尚未确定，需进一步深入研究。