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药物与临床••□比格列酮对2型糖尿病肾病患者骨桥蛋白和尿微量白蛋白的影响张筠王建平臧丽张世静摘要目的探讨毗格列酮对型糖尿病早期肾病患者血清骨桥蛋白及尿微量白蛋白/尿肌肝比值2T2DM OPN UMA/Cr的影响方法例患者按照年糖尿病指南以分为单纯糖尿病组〈例、90T2DM2009ADA UMA/Cr DM,UMA/Cr30ug/mg30糖尿病肾病组DN,UMA/Cr30〜299ug/mg60例，同时选择30名体检正常者为正常对照组再将组随机分为毗格列酮组例毗格列酮胰岛素，和安慰剂组例安DN3030mg/d+n=3030慰剂+胰岛素，随访治疗个月所有对象均测定血糖、血脂、肾功能、反应蛋白、和等结果30,3C CRP0PNUMA/Cr立格列酮组治疗3个月后,UMA/Cr［
35.02±
6.38g/mg vs
86.30±
12.21|ig/mg、P
0.01］、OPN［
394.24±
19.43ng/mL vs
457.00±
15.21ng/mL.P
0.01］及HbA1c、TG、CRP与安慰剂组比较均显著降低，差异有统计学意义相关性分析显示△UMA/Cr△:治疗前-治疗后的差值与血清△OPNr=
0.673,P=
0.000呈显著正相关结论T2DM肾病患者血清OPN水平升高毗格列酮能减少水平，其部分可能是通过降低血清水平实现的UMA/Cr OPN关键词糖尿病肾病;骨桥蛋白；尿微量白蛋白；毗格列酮Effects ofpioglitazone onserum osteopontinand urinarymicroalbuminuria in type2diabetic patients with diabeticnephropathyZHANGJun,WANG Jian-ping,ZANG Li,ZHANG Shi-Jing.Department ofEndocrinology,The SecondAffiliated HaspitalofUniversityof SouthChina,Hengyang421001,China[Abstract]ObjectiveCorresponding author:WANG Jian-ping E-mail:wangipppp@yahoo.com.cnMethodsTo investigatethe effectofpioglitazone onserum OPNand UMA/Gr intype2diabetic patients withdiabetic nephropathy.Ninety type2diabetes patientswere divided into twogi-oups randomlyaccording to UMA/Cr ofStandardsof MedicalCare inDiabetes of2009,diabetes mellitusDM,UMA/Cr30|ig/mg,n=30and diabeticnephropathyDN,UMA/Cr:30-299|ig/mg,n=
60.Meanwhile,thirty healthycases wereselected forthe Normalcontrol NC,n=
30.Then DNwere randomlydividedintotwo groups;placebo groupplacebocombined withInsulin therapy,n=30and pioglitazoneResultsgroupPioglitazonecombined withInsulin therapy,n=
30.In allof theobjectives,levels ofglucose,lipid,renal function,CRP,OPNand UMA/Cr wereexamined andanalyzed.After3-month treatment,compared withplacebo group,the levels of UMA/Cr[
35.02±
6.38vs
86.30±
12.21|ig/mg,P
0.01],OPN[
394.24±
19.43vs
457.00±
15.21ng/mL,P
0.01J andHbAi c,TG,CRP inpioglitazone groupwere significanctdecreased,the differencewas significance.In thepioglitazoneConclusionsgroup the levelsof△UMA/Cr△:the differencebetween beforeand aftertreatment werecorrelated positivelywith AOPNr=
0.673,P=
0.
000.The levelof OPNis significantincrease intype2diabetic patientswith diabetic nephropathyPiogli[tKazeoynweocarndsr]educe levelof UMA/Cr,may beachieve partlyby reducethelevelof serumOPN.Diabetic nephropathy;Osteopontin;Urinary microalbuminuria;Pioglitazone近年研究认为糖尿病肾病DN可能是一种由代T2DM患者血浆0PN水平升高与尿微量白蛋白增加谢紊乱引起的炎症性疾病，文献报道骨桥蛋白呈一致性［2-3］,0PN基因敲除的糖尿病鼠不发展为蛋白尿［4］吐格列酮能显著降低糖尿病鼠血浆0PN水平和尿微量白蛋白5,本实验通过检测盐酸毗格列酮干预前后DN患者尿微量白蛋白/尿肌醉比值UMA/Cr及血清0PN和公认炎症因子C反应蛋白基金项目湖南省高等学校科学研究项目编号09®⑷doi:
10.3969/jissn.l006-
5725.
2012.
16.051CRP的浓度等相关指标水平，探讨此格列酮能否通作者单位衡阳市，南华大学附属第二医院内分泌科421001张筠呼该医院肾病风湿科工作过降低炎症因子水平从而发挥肾脏保护作用通信作者王建平E-mai1:wangipppp@yahoo.com.cn对象与方法1OPN是参与DN发病的重要炎症因子2型糖尿病
1.1研究对象按照2009年美国糖尿病协会ADA糖尿病指南糖尿病诊断标准，选择90例T2DM患者，组的UMA/Cr明显高于NC组、DM组P〈
0.01,NC组年龄3070岁，病程在1年以上，血压〈140/90nnnHg,与DM组比较，差异无统计学意义P〉
0.05,而3组〜肾功能正常，无酮症酸中毒及局渗状态，GADAb检的0PN差异均有显著性P
0.01,见表1测阴性，患者2周内未接受ACEI及ARB类和睡喋烷二酮类药物治疗排除1型糖尿病，妊娠和其他类表组、组、组组研究对象的指标比较1NC DMDN3型糖尿病，排除合并感染性疾病、原发性肾小球疾n±s病、恶性肿瘤、骨折和较大仓伤、心功能衰竭；排NC组DM组DN组除2周内急性心肌梗死及心绞痛发作或脑卒中的患例数例303060UMA/Cru g/mg
13.50±
5.
36102.41±
31.46b4者根据UMA/Cr将T2W患者分为单纯糖尿病DM组
15.35±
6.840PNng/mL
99.20±
20.
90269.90±
66.70°
497.60±12L70*UMA/Cr30u g/mg30例男15,女15,年龄
45.注与组比较与组比较:NC bP
0.01;DM dP
0.012±
6.5岁;糖尿病肾病DN组UMA/Cr:30299u〜g/mg60例
2.2毗格列酮组、安慰剂组治疗前后各项检测指标男27,女33,年龄
47.4±
4.8岁,所有患者均为比较两组治疗3个月后，安慰剂组失访2例，叱格我院住院或门诊患者同时选择30例男14,女16列酮组失访3例安慰剂组治疗前后UMA/Cr、OPN、体检结果正常者为正常对照NC组，年龄CRP无统计学差异；毗格列酮组UMA/Cr、OPN、CRP
45.3±
3.9岁；其均与入选病例无血缘关系，无糖较前明显下降UMA/Cr、0PN:P
0.01,CRP:P
0.05;尿病家族史及自身免疫疾病史，0GTT试验正常再组间比较,治疗3个月后,叱格列酮组UMA/Cr、OPN、将DN组随机分为安慰剂组30例男13,女17,年龄CRP较安慰剂组降低，差异有显著性UMA/Cr
48.3±
5.4岁,毗格列酮组30例男14,女16年0PN:P
0.01,CRP:P
0.05o两组患者治疗前后的龄
46.8±
4.1岁两组均采用门冬胰岛素30为基各项检测指标，见表2础治疗，毗格列酮组加用毗格列酮30mg/片，江苏
2.3吐格列酮干预前后△UMA/Cr的多元逐步回归德源药业有限公司生产，安慰剂组加用与口比格列及相关分析此格列酮组以△UMA/Cr△:治疗前减去酮外形一样的淀粉药片，均为每日一次；控制目标治疗后差值为因变量，血清△0PN、、空腹血糖:
4.4~7mmol/L,餐后2h:
4.
410.0〜、年龄、病程、性别为自变量，minol/Lo随访治疗3个月△CRP AFPG^进行多元逐步回归分析，△0PN进入方程,方程为
1.2检测指标禁食1012h后清晨取静脉血测定A2hPBG△HbAlc ATG〜△UMA/C「
45.908+
0.201X以为FPG、2hPBG、HbAlc、TG、TC、LDL、HDL、BUN、Scr、变量与上述指标进行相关分析，AUMA/Cr与AOPNo△UMA/CrCRPo OPN:采用ELISA法，美国RD生物试剂公司△0PNr=
0.673,P=
0.000和△CRP厂
0.517,P=
0.试剂盒测定批内CV
3.9%批间CV
5.1%oUMA/Cr
003、AFPGr=
0.397,P=、测定在清晨未剧烈运动及未发热的情况下留取，
0.022尿Cr采用氧化酶法，UMA采用免疫比浊法，计算
0.363,P=
0.034呈正相关,与其他指标无显著相关AHbAlcr=
0.426,P=
0.015ATGr=UMA/Cr,其检测需在另一天复查一次并取两次结果性平均值讨论
1.3统计学处理采用SPSS
13.0软件进行统计学由代谢紊乱引起的炎症反应是糖尿病肾病的重处理计量资料为正态分布，用均数土标准差表示，3要发病机制现已得到公认Tomoki等⑹证明炎症因同组治疗前后及两组间比较用t检验，组间比较采子0PN能显著增加肾小球间质的纤维化，加重糖尿用X检验用Pearson相关及多元逐步回归分析对病肾脏病变毗格列酮系睡唾烷二酮类胰岛素增敏参数间相关性进行分析P
0.05认为差异有统计剂，近年研究显示其具有较强的抗炎作用［7学意义Nicholas等［5］发现单纯嚷噗烷二酮类治疗能显著结果2降低DN模型鼠尿蛋白及0PN水平，与单纯胰岛素治
2.1NC、DM、DN3组研究对象的临床与生化特征比疗差异有显著性周斌等⑻发现瞰格列酮能显著较3组的年龄、性别构成比、BMI、TC、HDL、BUN、Cr差异无统计学意义；DM组、DN组的FPG、2HPBG、HbAlc、TG、LDL、CRP明显高于NC组P
0.05,DN组与皿组组间比较差异无统计学意义P
0.05DN表2两组糖尿病肾病患者治疗前后临床与生化指标比较安慰剂组此格列酮组3±S治疗前n=30治疗3个月n=28治疗前n=30治疗3个月n=27BMI kg/m
224.94±
1.
5625.05±
1.
4925.38±
1.
3325.47±
1.36FPG nimol/L
9.17±
1.
166.89±
0.28*
9.67+
1.
316.73±
0.42*2hPBG nunol/L1240±l
219.37±
0.39*
12.43±
2.
388.89±
0.22*
7.33±
0.57*HbAlc%
9.66±
1.
488.42±
1.01°
9.96±
1.58BUN nunol/L
5.31±
2.
705.41±
1.
445.18±
2.
905.11±
1.98Scru mmol/L
83.89±
8.
383.11±
9.
1181.23±
12.
879.95±
8.81TCmmol/L
4.86±
0.
414.85±
0.
654.89±
0.
614.76±
0.91TGmmol/L
2.04±
0.
831.94+
0.
402.06±
0.
651.72+
0.39*HDLmmol/L
1.06±
0.
231.07±
0.
321.03±
0.
251.16±
0.29LDLmmol/L
3.65±
0.
843.54±
0.
363.67±
0.
893.53±
0.37UMA/Cru g/mg
102.79±
22.
2486.30±
12.
21101.49±
20.
4635.02±
6.38dOPN ng/mL
496.90±
121.
30457.00+
15.
21499.96±
122.
60394.24±
19.431dCRPmg/L
2.81±
0.
982.72±
0.
932.80±
0.
992.38±
0.77*注:与治疗前比较,aP
0.05,bP
0.01;与安慰剂组比较,cP
0.05,dP
0.01降低糖尿病患者CRP水平，本实验也观察到T2DM肾patients[J].EndorineJ,2004,515:499-
504.
[3]Yan XX,Sano M,Lu L,et al.Plasma concentrationsof osteopontin,病患者血清0PN水平明显升高，眦格列酮干预则能but notthrombin-cleaved osteopontin,are associatedwith thepresence显著降低血清0PN及CRP水平，与安慰剂组比较差and severityof nephropathyand coronaryartery diseasein patients异有显著性证明叱格列酮能显著降低糖尿病肾病with type2diabetes mellitus[J].Cardiovascular Diabetology,2010,91:71-
78.患者0PN水平Nicholas等⑸证明睡口坐烷二酮类
[4]Lorenzen J,Shah R,Biser A,et al.The roleof osteopontin in the能直接的减少血管紧张素n所致的0PN的升高，而development ofalbuminuria[J].J AmSoc Nephrol,2008,胰岛素则不能Oyama等[9证明毗格列酮通过干扰195:884-
890.核因子nuclear factors与富含A/T序列片段的
[5]Nicholas SB,Liu J,Kim J,et al.Critical rolefor osteopontinin结合来抑制OPN的基因表达，从而降低OPN的水平diabeticnephropathy[J].Kidney Inter,2010,774:588-
600.叱格列酮可能通过以上机制降低糖尿病肾病患者
[6]Tomoaki N,Takafumi O,Jun I,et al.Osteopontin playsa criticalrole ininterstitialfibrosis butnot glomerularsclerosis indiabetic[J].N叩OPN水平hron Extra,2012,21:87-
103.Derosa,本实验结果显示此格列酮组较安慰剂组能明显
[7]Giuseppe.Efficacy andtolerability ofpioglitazone inpatientswith降低糖尿病引起的UMA/Cr的升高，延缓DN进展,Type2Diabetes mellitus;comparison withother oralantihypcrglycaemicagents[J].Drugs,2010,715,1945-
1961.与Nakamura等10实验结果基本一致，说明此格列
[8]周斌，蒋晓真，顾哲.毗格列酮对合并代谢综合征的2型糖尿病患者酮有独立于降血糖以外降低尿蛋白的作用多元逐血清炎症因子及胰岛素抵抗的影响[J].实用医学杂志，2010,步回归及相关分析结果显示血清AOPN与262:305-
307.呈显著正相关，且值最大片
0.673,说明AOPN
[9]Oyama Y,Akuzawa N,Nagai R,et al.PPARy ligandinhibits osteopontin△UMA/Cr对△UMA/Cr影响最大，提示此格列酮可能通过降低gene expressionthrough interferencewith bindingof nuclearfactors torOPN水平来减少尿蛋白的排出A/T-rich sequencein THP-1cell[J].Circ Res,2002,903:348-
355.综上所述，2型糖尿病肾病患者血清OPN水平
[10]Nakamura T,Sugaya T,Kawagoe Y,et al.Effect ofpioglitazone onurinaryliver-type fatlyacid-binding proteinconcentrations indiabetes升高此格列酮能减少UMA/Cr水平，其部分可能patientswithmicroalbuminuria[J].Diabetes MetabRes Rev,2006,是通过降低血清OPN水平实现的225:385-
389.4参考文献收稿2012-02-23编辑黄月薪
[1]Xie Y,Sakatsume M,Nishi S,et al.Expression,roles,receptors,andregulation ofosteopontininthe kidney[JJ.Kidney Int,2001,605:1645-
1657.
[2]Yamaguchi H,Igarashi M,Hirata A,et al.Progression ofdiaheticnephropathy enhancesthe plasmaosteopontin levelintype2diabetic。
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