抵抗素与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病的关系

.综述.抵抗素与胰岛素抵抗、肥胖及型糖尿病的关系2张艳红，杨伟，冯明【摘要】近十年来，抵抗素作为新近发现的一种脂肪细胞因子，被认为是联系肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病的一种激素多数动物实验发现抵抗素可引起胰岛素抵抗，且与肥胖、糖尿病有关，但目前临床研究结果尚存争议，并且对于抵抗素在人体内确切的生理作用机制尚不明了本文就抵抗素与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病的关系研究进展进行综述【关键词】抵抗素；胰岛素抵抗；肥胖症；糖尿病，2型【中图分类号】R

587.11文献标识码】A【文章编号】1007-9572201012-4158-03Relationship betweenResistin andInsulin Resistance,Obesity andType2Diabetes ZHANGYan-hong,YANG Wei,FENG Ming.Department ofGerontology,XuanwuHospital,Capital MedicalUniversity,Beijing100053,China[Abstract]Over thepast decade,resistin,as a novel adipokine,is regardedto linkinsulin resistance,obesity and type2diabetes.Many studieson rodentsshowed thatresistincaused insulin resistance inmice andwas associatedwith obesity and diabetes.However,the roleof resistinin humandisease remainscontroversial.Thephysiological functionsof resistinare unknownat present.On theother hand,current evidenceappears tosuggest thatresistin isa kindof proinflammatorycytokine.Thisarticle reviewedthe relationshipsamong resistin,insulin resistance,obesity andtype2diabetes.【Key words]Resistin;Insulin resistance;Obesity;Diabetes mellitus,type2近十年来，脂肪细胞的分泌和代谢调节相对分子质量为

12.5X103抵抗素基因由长激素、高血糖、密体类激素、神经肽丫、功能备受关注其中，抵抗素resis-tin国际标准化遗传基因命名为Rotn,通过比较衰老等因素可诱导脂肪细胞或组织中抵抗作为一种新发现的脂肪分泌因子，又称为脂分析鼠和人类编码抵抗素基因的片段，发现素mRNA的表达，而空腹、甲状腺素、内皮肪组织特异分泌因子adipocyte secreted在氨基酸水平，两种蛋白有59%的同源性，素-

1、肾上腺素、异丙肾上腺素、TZDs等factor,ADSF或炎症区域家族found in在mRNA水平有

64.4%的一致性3可抑制抵抗素基因表达inflammatory zones,FIZZ-3,被认为可能抵抗素以二硫键连接起来的同型二聚

1.4抵抗素样分子家族resistin-like与肥胖、胰岛素抵抗相关，但目前结论尚存体的形式存在，26位半胱氨酸是形成同型molecules,RELMs近来在啮齿类和人体组争议本文就国内外学者对抵抗素与肥胖、二聚体所必需的抵抗素中二硫键的形成对织中发现了一类富含半胱氨酸高度保守序胰岛素抵抗、2型糖尿病的相关研究做一综于抵抗素的空间构象及生理功能起到重要列的组织特异性分泌蛋白家族，统称为述的作用也有研究认为，抵抗素以三聚体和RELMso RELMs是含有105117个氨基酸的〜六聚体的形式存在1抵抗素概况蛋白质，分为3个区域，即氨基端信号肽、中间可变区、相对保守的富含半胱氨酸的竣

1.1抵抗素的结构2001年美国科学家

1.2抵抗素的分布抵抗素主要是在动物的Steppan等在研究胰岛素增敏剂——睡理烷皮下、附睾、乳腺等白色脂肪组织中表达，基末端序列抵抗素和RELMs一起构成了一二酮类thiazolidinedione,TZDs药物的作而在棕色脂肪组织中的表达极弱，在脑、肝、个具有相似分子结构和特征的家族RELMs用机制时，发现了一种由脂肪细胞特异分泌肺、肠、心、肾、骨骼肌、垂体等部位的表包括RELM a、RELMB和RELMyo的蛋白质，它具有抵抗胰岛素的作用，于是达则报道不一RELMa又名FIZZ1,人的基因组中不存在命名为抵抗素2004年，Patel等首先使用RELM ao RELMP是RELMs家族另一成员，近来有研究表明在人的脂肪细胞、胎盘X-射线晶体学方法解析了抵抗素的多聚体又称FIZZ2,人RELMB在白的滋养层细胞及脾脏的免疫活性细胞、单核结构特性，发现抵抗素是一种多肽类激素，C巨噬细胞中均有抵抗素基因的表达与鼠抵

⑥［P ChineseGeneral Practice」2010年12月第富含半胱氨酸残基，小鼠抵抗素基因位于813*M12CXB抗素的表达不同，人抵抗素在外周血单核细号染色体上，人抵抗素基因位于19号染色胞和巨噬细胞中的表达较成熟脂肪组织更色脂肪组织中无表达，只在胃肠道特别是结体上，由为丰富人急性白血病细胞、髓系细胞U937肠分泌和表达，在增生的上皮细胞表达最多，和HL60中，抵抗素mRNA也大量表达，在内尤其在发生肿瘤时明显表达增高，表明RELM皮细胞、血管平滑肌细胞等间质来源细胞中作者单位100053北京市，首都医科大0对肠道细胞增生具有重要作用6新近发学宣武医院综合科表达很低5现RELMy存在于造血系统，提示可能发挥细

1.3抵抗素表达的调控许多与胰岛素抵抗相胞活性因子样作用，与免疫相关108个氨基酸残基组成，全长476个碱基对，关的生物因子都能影响抵抗素基因表达生2抵抗素与肥胖达，促进S0CS-3与胰岛素受体竞争性结合；抵抗素可能的免疫调节功能和在炎症中的Mcternan等口采用定量聚合酶链反应使酪氨酸残基磷酸化水平降低、蛋白激酶作用机制方面的研究进展也非常迅速人类检测32例人类不同部位脂肪组织样本抵抗BAkt激活减少及腺甘酸活化蛋白激酶的巨噬细胞和单核细胞中抵抗素表达水平较素mRNA表达水平，发现腹部脂肪组织抵抗激活减少等，可能影响其信号转导途径及代脂肪细胞高，提示免疫细胞中的抵抗素表达素mRNA的表达是下肢脂肪组织的

4.2倍,这谢相关酶的转录，从而导致脂肪细胞的胰岛增加可能介入了炎症诱导的胰岛素抵抗有有助于理解向心性肥胖为何能使2型糖尿病素抵抗4o对S0CS的诱导作用是抵抗素最研究表明抵抗素具有前炎性分子的特性，可的患病危险提高而阳皓等9研究发现肥胖重要的细胞作用机制，可能是脂肪细胞中抵能作为促炎性反应的标志物18］其可能和非肥胖组人群血浆抵抗素水平间无显著抗素对胰岛素信号抑制的主要机制是触发其他致炎性因子如肿瘤坏死因子a、差异，认为抵抗素与腹型肥胖无必然的联系IL-1和IL-6的一个重要的调节因子，抵抗抵抗素诱导骨骼肌的胰岛素抵抗抵抗素与中心型肥胖的关系目前尚无定论素对这些因子的作用可能是通过核因子kB体外实验显示，抵抗素虽然对L6骨骼肌信号途径完成细胞的胰岛素信号转导及葡萄糖转运蛋白3抵抗素与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病4抵抗素单核甘酸多态性single nucleotideGLUT-4的膜转位没有影响，但胰岛素抵抗是多种疾病如2型糖尿病、polymorphism,SNP与2型糖尿病的关系肥胖、高血压、高脂血症、冠心病的共同病可使其胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少推测理生理基础肥胖是胰岛素抵抗和2型糖尿抵抗素可能是通过降低GLUT-4的活性而发随着抵抗素的发现，关于人类抵抗素的病的重要危险因素，是2型糖尿病的独立危挥作用与体外实验不同，在抵抗素高表达基因位点与肥胖之间关系的研究也逐渐深险因子，肥胖的程度、脂肪的中心性分布和的动物模型中，高抵抗素血症不仅减少骨骼入，发现了多个抵抗素的SNP位点人类抵体质量的增加均是发生糖尿病的危险因素肌对葡萄糖的摄取，而且也作用于骨骼肌细抗素基因的多态性主要位于非编码区一些胞的胰岛素信号转导途径，包括使腺甘酸活

3.1抵抗素与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖研究显示，抵抗素基因非编码区的SNPs与化蛋白激酶AMP-activated proteinkinase,尿病的关系近年来，在动物实验和体外实胰岛素抵抗、血清抵抗素水平等相关另有AMPK激活减少、胰岛素受体底物IRS-

1、验中，多数学者认为抵抗素可导致胰岛素抵些研究则显示抵抗素基因中的SNPs与上述IRS-2蛋白含量及磷酸化减少，Akt激活减抗，与肥胖、2型糖尿病相关Steppan等指标无关，目前尚无定论这可能与研究样少［15］抵抗素对肝脏糖代谢的作用高抵［研究发现在以高脂饮食占总热量的45%本的数量、病例及位点的选取有关，更可能抗素使肝脏中胰岛素对AMPK的激活作用减喂养诱导的肥胖小鼠，血清抵抗素水平显著与不同种族间的糖尿病易患性及个体差异弱，IRS-2蛋白含量减少及其酪氨酸残基磷增加；在具有肥胖遗传特性的b/ob及糖有关酸化水平降低15］,进而使参与糖异生的磷尿病遗传特性的db/db小鼠中抵抗素水平也酸烯醇式丙酮酸竣激酶和葡萄糖-6-磷酸酣近年来对SNP-420研究较多Cho升高；给予其TZDs后，抵抗素水平下降表达增加，胰岛素对肝糖生成的抑制作用减在临床研究中，抵抗素与糖尿病的关系也存弱最终导致肝糖产生增加在争议2型糖尿病患者的血清抵抗素水平显著高于

3.

2.4抵抗素对胰岛细胞的作用有研究对正常人，且血清抵抗素水平与所有研究对象胰岛细胞功能进行研究，发现高水平的抵抗的体质指数BMI呈正相关素可以诱导胰岛B细胞本身的胰岛素抵抗，而基础胰岛素释放是增加的，少数学者认为，抵抗素与胰岛素抵抗、其机制可能也是通过诱导SOCS-3的表2型糖尿病无关Levy等［报道F344大鼠和达和减少Akt活性以及损害葡萄糖刺激的胰SD大鼠抵抗素基因的表达130d比70d分布岛素分泌同时研究表明高水平的抵抗素可分别增加5倍和2倍,但是胰岛素的敏感性以下调B细胞上的胰岛素受体的表达，并影无变化Stejskal等研究发现，健康群体与响B细胞的功能及活性，从而提示脂肪细胞2型糖尿病患者间抵抗素水平无显著差别及脂肪细胞因子可能诱导B细胞功能损伤〃也有学者认为，抵抗素与胰岛素抵抗呈抵抗素增加游离脂肪酸水平研究发现在抵负相关王君森等测定了未经降糖治疗的2抗素过度表达的动物模型中，高抵抗素血症型糖尿病患者血清抵抗素水平，发现这些患使胰岛素对脂肪组织的脂解抑制作用减弱者存在胰岛素抵抗的同时，血清抵抗素水平导致血浆游离脂肪酸水平升高而高水平的是降低的，而且其水平与肥胖无明显关系游离脂肪酸不仅通过葡萄糖-脂肪酸循环导

3.2抵抗素引起胰岛素抵抗的可能机制致经氧化和非氧化途径的糖代谢障碍，还具胰岛素抵抗由多因素引起，而抵抗素引有直接抑制葡萄糖刺激的胰岛素B细胞分泌起胰岛素抵抗的机制至今尚不清楚，抵抗素胰岛素的能力，抑制胰岛素在骨骼肌和肝脏可能通过以下几个途径参与形成胰岛素抵的效应，以上环节被称为“脂毒性”虽然抗游离脂肪酸引起的胰岛素抵抗发生的分子

3.

2.1抵抗素诱导脂肪细胞的胰岛素抵抗机制还不是很清楚，但可以确定的是游离脂细胞因子信号转导抑制因子S0CS-3是胰肪酸可以引起较强的胰岛素抵抗岛素信号转导途径中的抑制因子，抵抗素可

3.

2.6抵抗素与炎症反应目前认为胰岛素以诱导动物模型的脂肪细胞增加S0CS-3表抵抗是一个慢性的亚临床炎症过程近年来，•4160•5Fain JN.Release ofinterleukins andother CellBiol,2005,254:1569-

1575.等

[20]证实，SNP-420与血清抵抗素水平升高有关，inflammatory cytokinesby humanadipose tissueis15Satoh H,Nguyen MT,Miles PD,et al.Adenovirus并且该关系从强至弱依次为G/GC/GC/Co Xu等enhanced in obesityandprimarily dueto thenonfat cellsmediated chronichyperresis-tinemia1leads to

[2]进行的一项in vivoinsulin resistance in normalrats[J].J Clin为期5年的前瞻性研究证实，2型糖尿病患者中，对[J].Vitam Horm,2006,74:443〜

477.Invest,2004,114:224-

231.比于C/C基因型，-420G/G基因型有更高的餐后2h6Hotamisligil GS.The iresistiblebiology of resistin16Nakata M,Okada T,Ozawa K,et al.Resistin血糖和胰岛素[J].Cin Invest,2003,1112:173-

174.induces insulinresistanceinpancreatic isletsto小结7Gerstmayer B,Kusters D,Gebel S,et al.I-5impair glucoseinduced insulinrelease[JJ.dentification ofRELMgamma,anovelresistin-like抵抗素广泛作用于各胰岛素靶器官，可能通Biochem BiophysRes Commun,2007,molecule witha distinctexpression pattern[JJ.过影响胰岛素信号转导途径及代谢相关酶的转录，3534:1046-

1057.Genomics,2003,81:588-

595.或者通过介入炎症反应，从而影响糖、脂代谢及参17Liu F,Yang T,Wang B,et al.Resistin induces8Meternan CL,Metenan PG,Harte AL,et al.Resistin,与机体的能量调节目前，对抵抗素的研究大多局insulinresistance,but doesnot affectglucosecentral obesity,andtype2diabetes[JI.output inrat-derived hepatocytes[J].Acta限于动物实验和离体实验，且结果不一，尚有许多Lancet,2002,3595:46-

47.Pharmacologica Sinica,2008,291:98-

104.问题有待解决，如抵抗素对3T3-L1细胞的分化是促9阳皓，杨刚毅，李伶，等.不同糖耐量人群血浆神18Curat CA,Wegner V,Sengenes C,et al.进还是抑制？2型糖尿病患者抵抗素的水平是增加经肽B、抵抗素与糖脂代谢的关系[J

1.中华内分Macrophages inhuman visceralAdipose tis-还是减低？抵抗素作用靶器官及受体分布如何？而泌代谢杂志，2007,231:26-

27.sue:increased accumulationinobesityand a对于研究抵抗素及其SNP无疑将为有效预防和治10宋淑燕.抵抗素与2型糖尿病及合并冠心病研究进source ofresistin andvisfatin[J].Diabeto-logia,疗肥胖、2型糖尿病等与胰岛素抵抗有关的疾病提展[J].实用心脑肺血管病杂志，2010,189:

1377.2006,494:744-

747.供重要的理论依据和新策略11Levy JR,Davenport B,Clore JN,et al.Lipid19Bokarewa M,Nagaev I,Dahlberg L,et al.参考文献Resistin,an adipokinewith potentpro-metabolism andresistin geneexpression ininsulininflammatory properties[JJ.J Immunol,2005,1Steppan CM,Bailey ST,Bhat S,et al.The hormone-resistant Fischer344rats[J].Am JPhysiol1749:5789-

5795.resistin linksobesity todiabetes[J].Endocrinol Metab,2002,2823:E626-

633.Nature,2001,4096818:307-

312.12Stejskal D,Adamovska S,Bartek J,et al.Resistin-20Cho Y,Youn B,Chung S,et al.Common genetic2Patel SD,Rajala MW,Rossetti L,et al.Disulfide concentrations in personswith typepolymorphisms in the promoterofresistingene-dependent multimericassembly ofresistin familyare majordeterminants ofplasma resistin2diabetes mellitusand inindividuals witha-cutehormones[J].Science,2004,3045674:1154-

1158.concentrationsinhumans[J].Dia-betologia,inflammatory disease[J].Biomed PapMed Fac2004,473:559-

565.3Ghosh S,Singh AK,Aruna B,et al.The genomicUniv PalackyOlomouc CzechRepub,2003,1471:63-

69.organization ofmouse resistinreveals major21Xu JY,Sham PC,Xu A,et al.Resistin genediferencesfrom thehuman resistin:functional13王君森，王金环.罗格列酮对2型糖尿病患者血清polymorphisms andprogression ofglycaemia inimplications[J].Gene,2003,3051:27-

34.抵抗素的影响[J].中国基层医药,2009,16southern Chinese;a5-year prospectivestudy[JJ.4Yura S,Sagawa N,Itoh H,et al.Resistin isexpressed5:

825.Clin EndocrinolOxf,2007,662:211-

217.inthehuman placenta[J].Clin Endocrinol14Steppan CM,Wang J,Whiteman EL,et al.Activation收稿日期:2010-03-10;修回日期Metab,2003,88:1394-

1397.of SOCS-3by resistin[J].Mol2010-11-12本文编辑:刘莉信息速递年《中国全科医学》杂志入选数据库及影响因子情况2010•《中国全科医学》入选数据库情况2008年版“中文核心期刊要目总览”中文核心期刊，“中国科技论文统计源期刊”中国科技核心期刊，“中国科学引文数据库CSCD来源期刊”，“中文生物医学期刊文献数据库来源期刊”同时被国际六大检索中的“美国化学文摘CA”和“俄罗斯文摘杂志AJ”数据库收录部分收录证书和期刊指标检索证明见目次前页•中国科技期刊引证报告核心版中的影响因子等其他指标情况1影响因子2002年影响因子为

0.111;2003年影响因子为

0.137;2004年影响因子为

0.265;2006年影响因子为

0.420;2007年影响因子为

0.531;2008年影响因子为

0.487;2009年的影响因子为

0.72122009年的总被引频次为3156,海外论文比为

0.01,基金论文比为

0.18,引用半衰期为

5.2。