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倒P ChineseGeneral Practice专题研究••【编者按】糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症之一，是造成肾衰竭最常见的原因之一此外，糖尿病还易合并高血压本次专题研究围绕各种药物如替米沙坦、贝前列素钠、前列地尔注射液联合丹参注射液、硝苯地平控释片联合绿沙坦治疗早期糖尿病肾病或糖尿病合并高血压患者的疗效，并探讨尿足细胞标志蛋白检测在糖尿病肾脏损害程度评估中的价值，敬请关注Podocalyxin替米沙坦对早期糖尿病肾病患者血浆同型半胱氨酸及颈动脉内膜中层厚度的影响刘鹏，王德宝，张凤梅，陈颖颖【摘要】目的观察替米沙坦对早期糖尿病肾病患者临床血生化指标及血浆同型半胱氨酸、颈动脉内膜中层厚度的影响DN Hey IMT方法将例血压正常的早期型患者按随机数字表法分为替米沙坦组和常规治疗组，各例两组均给予常规治疗，替米沙坦组另给602DN30予替米沙坦疗程为周比较两组治疗前和治疗周后尿清蛋白排泄率、糖化血红蛋白、血脂、胰岛素抵抗指数40mg/d,2424UAER HbA1o血浆水平及颈动脉的变化结果治疗后，替米沙坦组较常规治疗组与、［H0MA-IR.Hey IMTUAER61±26mg/L98±38mg/L HO-MA-IR
3.17±
0.66与
3.60±
0.87〕、血浆Hey水平〔⑴.7±
2.9口mol/L与
14.4±
2.8u mol/L显著下降P0・05;替米沙坦组治疗后较治疗前颈动脉〔与显著降低IMT
0.88±
0.20mm
0.99±
0.24mmJ P多元线性回归分析显示，与、病程、颈动脉及
0.05o UAERHcyB=
0.383,P
0.01B=
0.340,P
0.01IMT0=
0.224,P
0.01HOMA-|RB=
0.201,P
0.呈线性回归关系结论替米沙坦能改善早期患者01DN胰岛素抵抗，降低血浆水平及颈动脉减少具有独立于降压之外的肾脏保护作用，并能延缓动脉粥样HeyIMT,UAER,硬化进展【关键词】替米沙坦；糖尿病肾病；尿清蛋白排泄率；同型半胱氨酸；颈动脉内膜中层厚度【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】R
587.24A1007-9572201207-2431-03Effect ofTelmisartan onthe Levels of SerumHomocysteine andCarotid Intima-Media Thicknessin Patientswith EarlyDiabetic NephropathyLIUPeng,WANG De-bao,ZHANG Feng-mei,et al.Department ofEndocrinology,Peoples Hospitalof LaiwuCity,Laiwu271100,China[Abstract]Objective Toinvestigate theeffects oftelmisartan onthe bloodbiochemical indexes,the levels of serumhomocysteineHcyand carotid intima-media thicknessIMTiipatients with early diabeticnephropathyDN.Methods60patients withearly type2DN andnormal bloodpressure wererandomly dividedintotelmisartan groupand routine treatment groupaccording torandom digitaltable witheach group30cases.The twogroups wereboth givenroutine treatment.Thetelmisartan groupwas giventelmisartan40mg/dinaddition andthe course of treatmentwas24weeks.The UAER,HbAe,blood lipid,insulin resistanceindexHOMA-IR,serum Heyand carotidIMT beforetreatment and24weeks aftertreatment werecompared betweenthe twogroups.Results Aftertreatment,thelevels of UAER61±26mg/LVS98±38mg/L,HOMA-IR
3.17±
0.66VS
3.60±
0.87and Hey
11.7±
2.9|imol/L VS
14.4±
2.8|imol/L intelmisartangroupwere significantly decreased compared with thoseof theroutinetreatmentgroupP
0.
05.The levelof carotidIMT intelmisartan group
0.88±
0.20mmVS
0.99±
0.24mm wassignificantlydecreasedcomparedwiththat beforethe treatmentP
0.
05.Multiple linearregressions analysisshowed thatthere wascorrelationbetween UAERand HeyP=
0.383,P
0.01,courseofdiseaseP=
0.340,P
0.01,carotid IMTP=O.224,PO.O landHOMA-IRP=
0.201,P
0.
01.Conclusion Telmisartancan improveinsulin resistanceof patientswithearlyDN,significantly reducingthe levelsofUAER,the serumlevelsofHey andcarotidIMT.It haskidney protectioneffect independentof itsantihypertensive effectand candelay thedevelopment ofatherosclerosis.[Key words]Telmisartan;Diabetic nephropathies;Urinary albuminexcretion rate;Homocysteine;Carotid intima-media thickness变的发生密切相关本研究通过观察替米沙坦治疗早期DN患者尿作者单位27H00山东省莱芜市人民医院内分泌科刘鹏，王德清蛋白排泄率UAER）、血浆Hey水平及颈动脉IMT的变化，探讨宝，张凤梅，检验科陈颖颖三者与糖尿病肾脏病变的关系以及替米沙坦治疗DN的机制通讯作者刘鹏，27H00山东省莱芜市人民医院内分泌科；1资料与方法E-mail:lesley1983@
126.com
1.1病例纳入标准入选标准早期2型DN患者，符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准和Mogenson DN诊断与分期标糖尿病肾病DN是糖尿病主要微血管并发症之一，其发生和发展与大动脉硬化程度密切相关［研究证实高同型半胱氨酸Hey准；血糖控制良好且病情稳定；UAER为20UOOug/win;近2个月未血症与动脉粥样硬化AS的关系密切，被认为是血管性疾病的独服用叶酸、维生素B、维生素B
6、利尿剂、卡马西平等影响Hey立危险因素［同时研究发现高Hey与DN有明显的相关性［3］的药物；不伴有甲状腺功能障碍、低蛋白血症、其他泌尿系统疾颈动脉内膜中层厚度IMT增厚是AS的早期标志，亦与大血管病病及肝脏疾病等影响Hey代谢的疾病；从未服用过血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）o排除标准端颈内动脉颈外动脉分叉下方
1.0cm处分别测量3次，取其平均原发性肾脏疾病；伴有高血压、严重血脂亲乱、糖尿病急性代谢值即为颈总动脉IMTUAER二24h尿清蛋白总量/（60minX24h）,紊乱、严重心脑疾病者采用放射免疫法测定24h尿清蛋白总量胰岛素抵抗指数（H0MATR）
1.2一般资料选取2010年10月一2011年4月我院内分泌科住二FPG XFINS/
22.5血浆Hey采用放射免疫法测定，试剂盒由北院及门诊早期2型DN患者60例，其中男33例，女27例；年龄京康肽生物科技公司生产（
53.2±
8.6）岁按随机数字表法将患者分为常规治疗组和替.5统计学方法采用SPSS
16.0统计软件进行数据分析，计量1米沙坦组，各30例常规治疗组中，男16例，女14例；平均年资料以（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间龄（
52.8±
8.9）岁；糖尿病病程（
8.9±
3.3）年替米沙坦组中，比较采用独立样本t检验影响因素分析采用相关分男17例，女13例；平均年龄（
53.5土
8.6）岁；糖尿病病程（
8.9±
3.4）析和多元线性回归分析P
0.05为差异有统计学意义年两组患者性别构成年龄、病程间有均衡性结果
21.3方法常规治疗组患者给予糖尿病教育、饮食控制、适当运
2.1两组患者治疗前后观察指标的变化两组DN患者治疗前各项动、皮下注射胰岛素，同时给予优质低蛋白（
0.8g•kg-・d-）观察指标比较，差异均无统计学意义（P
0.05）常规治疗组治饮食，空腹血糖（FPG）〈
7.0mmol/L,餐后2h血糖（2hPG）
7.8疗24周后，BMK FPG、2hPG、HbA,,、HOMA-IR、血脂、血压、UAER、
11.1mmol/Lo替米沙坦组在上述治疗基础上加用替米沙坦（锐〜血浆Hey及颈动脉IMT与治疗前比较，差异均无统计学意义坦，河南润弘制药有限公司生产）40mg,1次/d要求整个研究（P
0.05）;而替米沙坦组治疗后FPG、HOMA-IR.总胆固醇（TC）、过程中，患者血糖、血压、血脂保持稳定常规随访为1次/4周，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）UAER、血浆Hey及颈动脉IMT疗程为24周均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P
0.05,见表1）
1.4观察指标所有患者在治疗前后行口服葡萄糖耐量试验治疗后替米沙坦组FPG、HOMA TR、TC、LDL-C、UAER及血浆（OGTT）,测量身高、体质量、血压；采空腹静脉血测定血糖、Hey水平均显著低于常规治疗组，差异有统计学意义（P
0.05）o糖化血红蛋白（IlbAe）、空腹胰岛素（FINS）、血脂及血浆Hey虽然两组患者治疗后颈动脉IMT间差异无水平颈动脉超声波检查受试者平卧，采用美国HP5500型超声统计学意义（P
0.05）,但替米沙坦组在降低颈动脉IMT方诊断仪（频率
7.
510.0MHz）,由专人操作，取双侧颈总动脉远〜面显示了更为有效的趋势（见表1）O表1两组DN患者治疗前后观察指标的变化x±sTable1Comparison ofthe changesof indexesbetween twogroups beforeand aftertreatmentBMIkg/m2FPGmmol/L2hPGmmol/L HbA,.%组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规治疗组
3025.5±
1.
225.3±
1.
35.89±
0.
735.87±
0.
539.57±
1.
289.32±
1.
346.96±
0.
516.89±0,48替米沙坦组
3025.5±
1.
325.2±
1.
25.92±
0.
605.54±
0.
479.59±
1.
309.05±
1.
227.00±
0.
476.75±
0.39t值-
0.236-
0.
4180.173-
2.
5650.102-
0.
3750.289-
0.524P值
0.
8140.
6780.
8630.0130L92]
0.
7210.
7730.547组别HOMA-TR TGmmol/L TCmmol/L LDL-Cmmol/E IIDL-Cmmol/L治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规治疗组
3.71±
0.
893.60±
0.
872.10±
0.
331.98±
0.
565.07±
0.
574.90±
0.
52.73±
0.
442.56±
0.
391.00±
0.
191.04±
0.18替米沙坦组
3.72±
0.
863.17±
0.66*
2.03±
0.
401.87±
0.
395.05+
0.
494.58±
0.
442.70±
0.
392.38±
0.
331.00±
0.
171.04±
0.16值
0.038-
2.166-
0.648-
0.908-
0.107-
2.528-
0.225-
2.
2250.
0280.170P值
0.
9700.
0340.
5200.
3680.
9150.0M
0.
8230.
0300.
9770.970SBPmm HgDBPmm HgUAERmg/L Heyu mal/L颈动脉组别治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规治疗组128±8127±778±877±7109±4298±
3814.8±
2.
814.4±
2.
80.98±
0.
290.92±
0.2替米沙坦组128±10124±979±676±6109±4161±
2614.8±
2.
811.7±
2.
90.99±
0.
240.88±
0.20值-
0.113-
1.
5500.281-
0.
4690.180-
4.
3720.05-
3.
640.131-
0.736P值
0.
9100.
1270.
7800.
6410.
8970.
0000.
9600.
000.
8970.465注BMI二体质指数，F哈空腹血糖，2hPG=餐后2h血糖，IlbAL二糖化血红蛋白，IO!A-IR=胰岛素抵抗指数，TG=三酰甘油，TC二总胆固醇，H）L-C=低密度脂蛋白胆固醇，IIDLC高密度脂蛋白胆固醇，SBP=收缩压，DBk舒张压，UAER=尿清蛋白排泄率，IIcy=同型半胱氨酸，IMT=内膜中层厚度；与组内治疗前比较，*P〈
0.01/P
0.05;lnim IIg=
0.133kPa相关分析相关分析显示，与、颈动脉、有独立预测意义王国萍等[研究发现，早期DN患者颈动脉IMT
2.2UAER HeyIMT、病程、呈正相关值分别为、的增厚预示其糖尿病临床肾病发生的风险明显增加，证明颈动脉HOMA-IR LDL-C TC r
0.
714、、、和均IMT是促进2型DN进展的极强的危险因素本研究还发现替米沙
0.
6750.
6450.
7250.
4780.291,P
0.与病程、呈正相关值坦在不影响血压的情况下能显著降低早期DN患者血清Hey水平、01Hey HOMA-IR.LDL-Cr分别为、和均颈动脉IMT及UAER,具有独立于降压之外的肾脏保护作用，并能
0.
6070.
6530.385,P0,01o颈动脉与、病程、、呈正相关延缓AS进展已有动物实验提示替米沙坦可通过减少纤溶酶原激IMT HOMA-IR LDL-C TC值分别为、、和均活物抑制物-1PAI-1表达而降低大鼠血浆Hey水平，减少尿r
0.
5920.
6850.
4800.300,P多元线性回归分析以为因变量，年龄、病程、蛋白，保护肾功能[10本研究相关分析显示Hey与颈动脉TMT呈
2.3UAER BML血糖、血脂、血压、、颈动脉正相关，多元线性回归分析显示颈动脉IMT与Hey有线性回归关HbAoHOMA-IR HeyIMT为自变量，进行多元线性回归分析结果显示与系，推测替米沙坦可能通过降低血浆Hey水平，减轻Hey对血管UAER Hey、病程内皮的毒副作用，保护血管内皮细胞，促进局部血运，改善局部8=
0.383,P
0.01B=
0.340,P
0.、颈动脉及缺血缺氧，减轻血管局部炎症反应等机制降低颈动脉IMT,延缓AS01IMT B=
0.224,P
0.01进展，从而降低UAER,保护肾脏功能详细机制尚待进一步研究HOMA-IR3=
0.201,有线性回归关系P
0.01病程、BMK血糖、为自参考文献以颈动脉IMT为因变量，年龄、HbA,变量，结果显示颈病程1Kimoto E,Shoji T,Shinohara K,et al.Regional arterialstiffness inpatientse、H0MA-IR、血脂、血压、Hey动脉IMT与8=
0.351,Pwith type2diabetes andchronic kidneydisease[JJ.J AmSocHeyB=
0.335,P0・
01、
0.
01、HOMA-IR及LDL-C PNephrol,2006,17:2245-
2252.B=
0.223,P
0.05=
0.211,P
0.052王立忠，尚小明，李燕，同型半胱氨酸对颈动脉平滑肌细胞增殖有线性回归关系3讨论和氧化及基质金属蛋白酶-9表达的影响[J].中国全科医学，2010,1310:3298-
3301.本研究结果显示，UAER与颈动脉IMT呈正相关，即使在校正了年龄、病程、BMK血糖、血脂、血压等因素的情况下，其相关3Henmann W,Schorr H,Obeid R,et al.Disturbed homocysteineand methioninecycleintermediates S-adenosylhomocysteine andS-adenosylmethionine性仍然存在，进一步证实了糖尿病微血管病变与大血管并发症关are relatedto degreeof renalinsufficiency in type2diabetes[J].Clin系密切，但具体机制尚不清楚研究认为高血糖、高血脂、胰岛Chem,2005,515:891-
897.素抵抗等可使全身性血管内皮细胞损伤，这是微量清蛋白尿和大4Schalkwijk CG,Stehouwer CD.Vascular complicationin diabetesmelli-tus;血管病变的共同潜在因素目前已有研究证实UAER增高的2型糖the roleof endothelialdysfunction fJj.Clin SciLond,2005,尿病患者存在全身广泛的内皮细胞功能紊乱，内皮细胞功能紊乱1092:143-
159.不仅存在于肾脏的微血管，也存在于全身的大血管4]血浆蛋白5Adamikova A,Kojecky V,Rybka J,et alLevelsofadhesion moleculesbear a可通过受损的内皮细胞渗透至内膜下，促进AS的发生、发展5relationship toti,iglyceride levelsintype2diabetic subjectswith provenHey是一种反应性血管损伤性氨基酸，可直接造成血管内皮silent ischemia[JJ.Int Angiol,2008,274:307-
312.细胞损伤和血管功能异常许多研究显示，高Hey血症与AS及DN6Potter K,Hankey GJ,Green DJ,et al.Homocysteine orrenal impairment:的发生发展均具有密切的关系[2-3]Hey导致AS的机制可能与其which isthe realcardiovascular riskfactor[J].Arterioscler ThrombVaseBiol,2008,286:
1158.损害内皮依赖性舒张功能和抗凝及纤溶功能、影响内皮黏附功能、通过丝裂原活化蛋白激酶途径刺激血管平滑肌细胞的增殖等机制7Kurtz TW,Pravenec M.Antidiabetic mechanismsof angiotensin-converting有关同时Hey与高血糖、糖基化终产物等因素协同作用加剧血enzyme inhibitorsand angiotensinII receptorantagonists;beyond therenin-angiotensin system[J].J Hypertens,2004,2212:管内皮细胞损伤，造成肾微循环障碍，蛋白滤过异常出现蛋白尿
2253.的同时也会因肾小管Hey代谢异常导致Hey增高增高的Hey又8李剑波，成玉泽，戴庆，等.血浆同型半胱氨酸水平对于2型糖可直接损伤血管内皮细胞，加重微量清蛋白尿，从而形成恶性循尿病早期肾病的独立预测意义[JL中华临床医师杂志电子版,环因此，最近有学者提出Hey水平升高可作为肾损害标志物的2010,45:574-
577.说法6]o9王国萍，杜群，王国君，等.糖尿病肾病与颈动脉内膜中层厚度替米沙坦作为一类血管紧张素H Angll受体阻滞剂，可选相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志，2009,252:172-
173.择性阻断AngH与Angll受体1ATI的结合本研究结果显示，10万红松，施克传，刘爱军，等、川萼嗪联合替米沙坦治疗早期替米沙坦能显著降低早期DN患者的血糖和血脂，显著改善胰岛素糖尿病肾病的疗效观察[J].中国全科医学，2009,1212:抵抗，考虑与其具有选择性过氧化物酶增殖体活化受体Y PPARy
2230.激动剂的功能有关”相关分析显示，收稿日期2012-01-05;修回日期2012-06-11本文UAER与Hey、颈动脉IMT呈正相关，即使在校正了年龄、病程、编辑:刘莉BMK血糖、血脂、血压等因素的情况下，其相关性仍然存在，提示Hey水平及颈动脉IMT可以反映肾脏损害的程度李剑波等研究显示血浆Hey水平对于2型糖尿病早期肾病患者具。
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