氟伐他汀对糖尿病大鼠肾脏组织megsin表达的影响

■糖尿病专栏•氟伐他汀对糖尿病大鼠肾脏组织表达的影响megs in刘茂东，李英，张艳玲，翟莎娜，李亚，史永红【摘要】目的探讨氟伐他汀对糖尿病大鼠肾脏组织megsin表达的影响方法选择18只雄性Sprague DawleySD大鼠，体质量为240280g〜按随机数字表将大鼠随机分为正常对照组NC组、糖尿病对照组DC组及氟伐他汀治疗组DF组，各6只DC组和DF组大鼠用链腺佐菌素制备糖尿病模型然后DF组大鼠给予氟伐他汀2mg-kg1灌胃，NC组和DC组大鼠仅给予等量自来水灌胃制模成功后第6周末，收集24h尿液、血清及肾脏组织标本，测定血清总胆固醇、三酰甘油、24h尿清蛋白水平，计算肾肥大指数肾重/体质量、血肌肝清除率和尿清蛋白排泄率，并制备肾组织石蜡切片进行免疫组化和过碘酸血夫PAS染色，观察megsin、IV型胶原和层黏连蛋白表达结果NC组大鼠血糖、总胆固酵、三酰甘油水平、肥大指数、肌肝清除率、尿清蛋白排泄率及肾组织meg-sin、IV型胶原、层黏连蛋白水平〔分别为

5.7±

0.8mmol/L、

1.78±

0.30mmol/L.

1.0±

0.7mmol/L.

3.4±

0.5mg/g.

1.63±

0.51ml-min-kg\

2.1±

0.6ug/24h.

4.6±

1.

24.7±

0.9•

8.5±

1.3]与DC组〔分别为

19.7±

2.5mmol/L、

8.61±

0.85mmol/L.

4.5±

0.7mmol/L

7.7±

1.3mg/g.

5.31±、〕、组〔分另为

0.38ml•min-•kg\

9.7±

1.2u g/24h

19.5±

0.

9.

19.6±

0.

6.

25.3±

1.5DF U

19.8±

1.3mmol/L

3.80±

0.79mmol/L

2.4±

0.5mmol/L

5.2±

0.5mg/g

2.97±

0.18ml-min-1-kg-

15.9±

1.0gg/24h、

14.2±

1.

0、

14.8±

1.

1.

17.8±

1.0〕比较，差异均有统计学意义P

0.05;DC组基金项目河北省自然科学基金资助项目0200646大鼠总胆固醇、三酰甘油、肥大指数、肌酊清除率、尿清蛋白排泄率作者单位河北省石家庄市，河北医科大学第三医院肾内科050051及肾组织megs in,IV型胶原、层黏连蛋白水平与DF组比较差异亦刘茂东，李英，张艳玲，翟莎娜，李亚；河北医科大学病理系史永均有统计学意义P

0.05o PAS染色显示，DC组大鼠肾小球系膜增红生明显；DF组与DC组相比，大鼠肾小球系膜增生减轻结论糖尿病通讯作者李英，河北省石家庄市，河北医科大学第三医院050051肾内科；E-mail:liyinghebei@

126.comreserve relatesto inaeasedcarotid intima-media thickness in healthyyoung对血管内皮功能受损有关高血糖导致动脉粥样硬化形成的机制可

[9]men[J].Atherosclerosis,2001,1562:469-475能有多元醇代谢旁路、蛋白质非酶糖化、二酯酰甘油-蛋白激酶杜锦，汪寅章，智光，等，颈动脉内-中膜厚度与糖代谢异常的关系6途径激活、氧化应激反应等多元逐步回归分析还显示，CDAG-PKC及影响因素中国全科医学，[J].2006,916:

13281331.与及独立相关，提示胰岛素抵抗在早期动脉粥样IAI CCA-IMT ICA-IMT蓝薇，张帆，徐晓燕，等,型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度与血清72硬化中起促进作用其机制可能是由于胰岛素抵抗常伴有高胰岛素10T超敏反应蛋白及胰岛素抵抗危险因素的关系中国全科医学，C-[J].2006,血症高胰岛素血症可刺激血管平滑肌细胞的增生，增加内皮下平滑肌914:1166细胞及成纤维细胞摄取脂蛋白胆固醇，减少内皮下泡沫细胞中胆固醇的李全民，张素华，任伟，等.糖尿病家系一级亲属胰岛素抵抗和胰岛8B移除，从而导致动脉粥样硬化的发生、发展细胞功能变化中国误诊学杂志，[J].2004,412:2036总之，患者糖耐量正常的一级亲属已经存在增厚，且T2DM IMTIMI9Balletshofer BM.Rittiq K,Enderle MD,et al.Endothelial dyefunctionis增厚与IAI、血糖、血脂等密切相关，但具体机制尚待进一步研究detectable inyoung normotensivefirst-degree relativesof subjects参考文献with type2diabetes inassociation withinsulin resistance[J].Circula tion,2000,10115:1780-1784马慧娟，宋光耀，陈树春，等.糖耐量正常的型糖尿病一级亲属血清12脂联素与胰岛素抵抗、血管内皮功能的关系口].山东医药，10Bokemark L.Wikstrand J.Attvall S,et al.Insulin resistanceand intima-media2007,thicknessinthe cai*otid andfemoral aileriesof clinicallyhealthy58-year-old4728:7~

9.men.The atherosclerosis and insulinresist李光伟，潘孝仁，等检测人群胰岛素敏感性的一项新指数2LilliojasS,[J].中华内科杂志，ance studyA!RS[JJ.Journal ofInternal Medicine,2001,2491:59-671993,3210:656-660裳丽娟，黄欣，辛桂颖，型糖尿病患者颈动脉内膜中层病变的相关1123Pignoli P.Tremoli E.Oreste P,et al.Intimalplus medialthickness ofthe arterial危险因素观察中国误诊学杂志收稿日期[J

1.2007,75:9462009-01-25;wall:a directmeasurement withultrasound imaging[J].Circulation,1修回日期986,746:1399-14062009-02-10苏雯娟，张怡文，潘晓华，等.老年代谢综合征患者颈动脉粥样硬化本文编辑刘莉4改变研究中国全科医学，[J].2006,915:12465Rai takariOT,Trikka JO,Laine H,et al.Reduced myocardialflow大鼠肾组织中megsin表达增强，氟伐他汀可通过抑制megs in表达来发挥肾脏保护作用【关键词】氟伐他汀；糖尿病肾病；免疫组织化学Megsin;【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】R

587.24A1007-95722009067045-04Effect ofFluvastatin onExpression ofMegsin inRenal Tissuesof DiabeticRats LIUMao-dong,L Ying,ZHANG Yan-ling,et al.Deparment ofNephrology,the3rdHospiual ofHebei MedicalUniversiy,Shijiazhuang050051,China[Abstract]Objective Toestimate fluvastatin,a hydroxy-methyl-glutaryl coenzymeAHMG-CoAreducase inhibitor,which canprotect kidneyfrom damagebyrepressing theexpression ofmegsin inrenal tissue.Methods Eighteenmale Spragur-Dawley rals,in whomdiabetes wasinduced withintraperitoneal injectionofstreptoxotocin,were dividedinto normal controlNC group,diabetic controlDC,and diabeticwith oralfluvastatinDF,6in each.At theend of6th weekafterestablishment,we measuredserum totalcholesterolTC,triglyceride TG,high-density lipoproteincholesterol HDL-C,hypertrophy indexkidneyweight/body weight,serum creatinineclearance rateCcr,urine albuminexcretory rateUAERcorrected bybody weightBW.Immunohistochemical techniquewas usedto estimatetheexpression ofmegsin,type IV collagen and laminin inrenal cortex,and theresults wereanalyzed semi-quantitatively withthe pathologicalimage analysissystem.The renaltissuesof diabetierats wereobeerved withlight microscopeafter periodic acid-SchiffPAS staining.Results InNC group,blood glucoseBG,TC,TG,hypertrophy index,Ccr,UAER,and thelevels ofkidney megsin,IVcollagenandlamininwere significantlylower inNC group

5.7±

0.8mmolL,l.78±

0.30mmol/L,l.0±

0.7mmol/L,

3.4±

0.5mg/g,

1.63±

0.51ml-min--kg*,

2.1±

0.6|ig/24h,

4.6±

1.2,

4.7±

0.9,

8.5±

1.3,respectively]than in DC

19.7±

2.5mmol/L,

8.61±

0.85mmoI/L,

4.5±

0.7mmol/L,

7.7±

1.3mg/g,

5.31±

0.38ml-min21-kg,n,

9.7±

1.2gg/24h,l

9.5±

0.9,l

9.6±

0.6,

25.3±

1.5,respectively,and thanin FC

19.8±

1.3mmol/L,

3.80±

0.79mmol/L,

2.4±

0.5mmol/L,

5.2±

0.5mg/gX

2.97±

0.18ml-min-kg2,

5.9±

1.0|ig/24h,

14.2±

1.0,

14.8±l.l,

17.8+

1.0,respectively],the differencewas significantP

0.05,PAS stainingshowed thatmesangial proliferationwas obviousinDCgroup,and itreduced inDF groupas comparedwithDC.Conclusion Fuvastatincan playthe roleof renalprotection byinhibiting theexpression ofmegsin whichincreased inrenal tissueof diabeticrats.[Key word]Fluvastatin;Diabetic nephropathies;Megsin;ImmunohistochemistryMegsin是一种肾小球系膜细胞优势表达基因-，其表达产物属于其他降糖药物模型制备成功后，DF组大鼠给予氟伐他汀2mg-kg21・丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂的生物学功能广泛，包括参d灌胃，NC组和DC组大鼠仅给予等量自来水灌胃与凝血、纤维蛋白降解、细胞外基质代谢、炎症及细胞分化、增殖、凋标本收集尿标本收集制模成功后第周末用代谢笼收集

1.

3.3163亡等生理及病理过程最近有研究表明，糖尿病状态下肾脏系膜基质的组大鼠尿液，记录总尿量后留取尿液，经离心24h5nli3000r/min5min积聚与megsin表达上调有关3］本实验旨在观察糖尿病大鼠肾组织中后取上清液，保存于-冰箱待测.血清收集将大鼠称体质量20℃2表达变化，并进行羟甲基戊二酰辅酶还原酶megsin Ahydroxy-methyl-gl-后用硫喷妥钠30抑制剂氟伐他汀干预研究，探讨在utaryl coenzymeA,HMG-CoA megsin腹腔内注射麻醉，断头放血，留取血液，于温箱中水浴mg/kg6ni37℃1l糖尿病肾病中的致病作用及氟伐他汀对肾脏的保护机制经离心收集血清，置冰箱冷冻保存待测肾h,3000r/min10min,-20℃3组织的取材及固定大鼠处死采血后，立即取大鼠双肾，去包膜，左肾材料与方法1称重，右肾经肾门冠状面切开，用中性福尔马林固定，分别进行免10%实验动物选择健康雄性大鼠只购自河北医科

1.1Sprague-dawlaySD18疫组化染色和过碘酸血夫染色,并在光镜下观periodicacid-schiff,PAS大学实验动物中心，体质量按照体质量排序并编号后用随240〜280go察机数字表将只大鼠随机分为正常对照组组、18normalcontrolgroup,NC糖尿病对照组diabetic controlgroup,DC组和氟伐他汀治疗组diabetic+

1.4观察指标组，各只实验室温度为相对湿度为fuvastatingroup,DF618〜28℃,40%生化指标用生化法测定血糖血清总胆固醇

1.

4.1blood glucose,BG〜60%,定时日光灯照射12h/dototal cholesterol,TC三酰甘油triglyceride,TG）血肌酎（serum creatinine,Scr）和尿肌酉千（urinecreatinine,Ucr）水平，并计算肌酊清除率（creatinine试剂和仪器链麻佐菌素购自公司，氟伐他汀来适可为

1.2Sigmaclearance rate,Ccr）,结果用体质量校正用放免法测定24h尿清蛋白排泄北京诺华制药有限公司产品，兔抗大鼠抗体购自北京博奥森生megsin率（urine albuininexcretion rate,UAER）0物技术有限公司，小鼠抗大鼠型胶原和层黏连蛋白抗体、生V laminin免疫组化染色采用改良卵白素-生物素-过氧化物酶法进行免疫组

1.

4.2物素化二抗及二氨基联苯胺显色试剂盒均购自武diaminobenzidine,DAB化染色经福尔马林固定后肾组织常规梯度乙醇脱水、二甲苯透明、10%汉博士德公司，清蛋白放免试剂盒购自中国原子能科学研究院用乐康石蜡包埋后进行修整，组织四周留的石蜡边，切片厚载1〜2nmi4u m,全血糖仪德国宝灵曼公司产品测血糖，生化指标检测均在a玻片用多聚赖氨酸处理切片常规脱蜡至蒸储水，磷酸盐缓冲液自动生化仪上完成Beckman（phosphatebuffered solution,PBS）冲洗3min,反复2次，3%过氧化氢（H0）22方法

1.3室温孵育蒸储水洗次，胰蛋白酶温箱中消化滴加15min,337℃20min,封闭用血清，室温20min后弃去血清，加兔抗大鼠megsind:200）、小模型制备组和组大鼠单剂量腹腔注射链胭佐菌素

1.

3.1DC DF65鼠抗大鼠加型胶原（1:40）或小鼠抗大鼠层黏连蛋白（1:50）一抗，4℃过夜，浓度组大鼠腹腔注射等体积的柠檬酸缓冲液g/kgpH

4.5,2%,NC72hmPBS冲洗3min,反复2次，加生物素化抗兔或小鼠IgG二抗（1:100）,室温后取尾静脉血测定血糖及尿糖，如果血糖且尿糖在++

16.7mmol/L1h,PBS冲洗3min,反复2次，加链酶卵白素-生物素复合体（strept+++++,则确定为糖尿病大鼠模型制备成功〜avidin-biotin complex,SABC）,室温1h,PBS冲洗3min,反复2次，滴加实验方法实验期间组大鼠均自由进食水，不使用胰岛素及

1.

3.23结果显色液，显微镜下控制显色时间后用自来水充分冲2DABT2O210min洗次，蒸储水洗苏木素复染自来水冲洗，梯度乙醇脱水，35〜10s,1min,生化指标比较制模成功后第周末组大鼠血糖、总胆固醇、

2.16NC二甲苯透明，中性树胶封片光镜下阳性反应部位为棕黄色，细胞核三酰甘油、肥大指数（肾重/体质最）、、与组、Ccr24h UAERDF DC呈淡蓝色，阴性对照用PBS代替一抗光镜下低倍视野（X100）确定肾组比较，差异均有统计学意义（P

0.05）;DC组大鼠总胆固醇、三酰甘油、皮质，每切片分别随机选取10个高倍视野（X400）,运用免疫组化分析软肥大指数（体质量/肾重）、Ccr、24h UAER与DF组比较，差异亦均有件（HPIAS-1000高清晰度彩色病理图文报告分析系统，同济医科大学产统计学意义（P

0.05,见表D品）对所选视野内阳性信号进行图像分析，计算其平均阳性表达率，进肾脏免疫组化结果比较制模成功后第周末组大鼠肾脏组织

2.26NC一步计算各组阳性表达的均值并做比较、型胶原、层黏连蛋白水平与组、组比较，差异均有统megsin IVDF DC肾脏病理形态学观察肾组织石蜡切片，厚2um,行PAS染色，普通光镜计学意义（P

0.05）;DC组大鼠肾脏组织megsin、IV型胶原、层黏连蛋白下观察肾小球基底膜、肾小管基底膜和系膜基质呈粉红色，显示细胞位水平与DF组比较，差异亦有统计学意义（P

0.05,见表1和图1A〜C）置和系膜基质的多寡，并采集图像肾小球病理形态学比较制模成功后第周末，组大鼠肾小

2.36DC

1.5统计学方法应用SAS

9.2软件包进行统计分析计量资料用（兀球嗜PAS阳性物较NC组大鼠轻度增多，固有细胞数目增多；DF组与±s）表示，各组间均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q DC组大鼠相比，肾小球嗜PAS阳性物和固有细胞数量均明显减少（见检验P

0.05为差异有统计学意义图H））表13组大鼠制模成功后第6周末各观察指标比较（不土s）Table1The comparisonof everyparameter amongthe ratsof threegroupe after6weeks总胆固醇三酰甘油肥大指数Cor组别只数血糖inino/L UAERu/24h meginIN型胶原层黏连蛋白（nunol/L）（mmol/L）mg/g ml•min-1•kg」DF组

619.8+

1.

33.80±

0.

792.4±

0.

55.2±

0.

52.97±

0.

185.9±

1.

014.2±

1.

014.8+

1.

117.8+

1.0组DC

619.7±

2.5A

8.61+

0.85A

4.5±

0.7A

7.7+

1.3A

5.31±

0.38A

9.7+

1.2A

19.5+

0.9A

19.6±

0.6A

25.3±

1.5A组NC

65.7±

0.8*

1.78+

0.30*

1.0±

0.7*

3.4±

0.5*

1.63+

0.51*

2.1+

0.6*

4.6+

1.2*

4.7±

0.9*

8.5+

1.3F值

137.

64155.

9146.

5841.

35143.

2493.

39297.

68452.

20252.48P值

0.

010.

010.

010.

010.

010.

010.

010.

010.01注肥大指数二体质量/肾重，肌酊清除率，尿蛋白排泄率；组、组比较，与组比较，CCL UAER=DC P

0.05;A DFP

0.05因，其表达产物是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂的生物学功能广泛，参与凝血、纤维蛋白降解、细胞外基质代谢、炎症及细胞分化、增殖、凋亡等许多病理生理过程作为丝氨酸蛋白酶Megsin抑制剂超家族的一个成员，可能参与了肾小球硬化的发生、发展近期研究表明，过表达大鼠发育明显迟缓，在肾小球系膜细胞增生和megsin系膜基质积聚明显，表明与肾小球疾病密切相关本研究证实，megsin糖尿病大鼠肾组织中表达增强，与肾小球细胞外基质成分如megsin IV型胶原和层黏连蛋白高表达一致国内临床研究表明，在原发或继发性肾病患者肾组织中表达均增强肾病和糖尿病肾病的共IgA megsinIgA同特点是肾小球系膜基质的增生参与系膜基质代谢的关键酶主要是基质金属蛋白酶系统和纤溶酶系统，二者均属于丝氨酸蛋白酶家族，megsin注A~C分别为megain、V型胶原、层黏连蛋白免疫组化染色,D为可能通过抑制二者的活性使肾小球细胞外基质合成增加、分解减少，从PAS染色而加重肾小球的病变最近等［研究发现，能抑制基质Ohtomo megpin图组大鼠肾脏免疫组化和染色结果13PAS X200金属蛋白酷、基质金属蛋白酣和纤溶酶的活性，的特异性单29meg-sinFigure IThe resultsof immunohistochemicaland PASstaining inrenal克隆中和抗体能增强上述三者的活性，且作用机制与转化生长因子无Btissue amongthe threegroup rals直接关系，有待进一步深人研究讨论3氟伐他汀是一种还原酶抑制剂，通过竞争性HMG-CoA糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，糖尿抑制还原酶来阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固HMG-CoA病患者并发糖尿病肾病的病死率是未并发糖尿病肾病者倍在西方30醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面主要为肝细胞低密度脂蛋白国家，糖尿病肾病已经成为慢性肾衰竭进行血液透析与肾移植的首位病受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加糖尿病患者由于胰岛素因，目前我国糖尿病患者已达万随之而来的是糖尿病肾病也已

4.00051,成为导致终末期肾病的主要病因如何有效防治糖尿病肾病是国内外学代谢异常，即高胰岛素血症、胰岛素抵抗、胰岛素缺乏等常合并脂质代者共同关注的焦点［6-7谢亲乱，后者则通过受体途径或非受体途径在肾小球沉积，刺激单核细胞趋化并吞噬脂质，产生大量活性物质如弹性酶、胶原酶、自由基、脂目前认为，糖尿病肾病的发生机制主要与多元醇代谢通路激活、质过氧化物等，促使肾小球系膜细胞合成和分泌多种生长因子如转化生糖基化终末产物堆积、蛋白激酶信号途径活化、血流动力学异常、脂C长因子、肿瘤坏死因子、血小板源生长因子等，加重肾脏损害本实验8代谢素乱、遗传背景等因素有关，其病理特征是肾小球硬化，肾小球系结果显示，糖尿病大鼠血清胆固醇和三酰甘油水平升高，氟伐他汀能不膜细胞是肾脏重要的固有细胞之一，也是肾小球硬化的主要参与者Megs是年由日本学者等发现的在肾小球系膜细胞优势表达基同程度地纠正脂代谢紊乱，逆转肾脏高滤过状态近年来他汀类药物的in1998Miyata9!度与纤溶功能的相关性探讨中国实用内科杂志，非降脂依赖性肾脏保护作用如抑制系膜细胞增殖和炎症因子分泌、改善[J].2004,104:237-

238.纤溶系统、诱导细胞凋亡等越来越受到重视己知高糖环境下肾13-1脏激酶信号通路被激活，其下游的转录因子上调，进而15Peng F,Wu D,Gao B,et al.RhoA/Rho-kinase contributeto thepathogenesis ofRhoA/Rho AP-1diabetic renaldisease Diabetes,2008,576:1683-

1692.诱导纤连蛋白合成，促进肾小球硬化［Kolavennu等［6］研究发现他汀16Kolavennu V,Zeng L,Peng H,et al.Targeting ofRhoA/ROCK signaling类药物辛伐他汀和选择性激酶抑制剂法舒地尔一样，能够抑制Rho db/dbameliorates progressionof diabeticnephropathy independentof glucosecontrol糖尿病肾病小鼠肾脏皮质激酷活性，减少蛋白尿，缓解肾小球细胞Rho[J].Diabetes,2008,573:714-

723.外基质的积聚另有文献报道，他汀类药物匹伐他汀不仅能抑制糖db/db17Faji M,Inoguchi T,Maeda Y,et al.Pitavastatin amelioratesalbe-minuria and尿病肾病小鼠肾脏转化生长因子和纤维连接蛋白的表达，还能通过B1renal mesangialexpansion bydownregulating NOX4in dh/db mice[J].Kidney下调氧化酶活性来缓解氧化应激状态，发挥肾脏保护作NADPH N0X4lnt,2007,724:473-

480.用18Parsons RB,Price CC,Farrant JK,et aLStatins inhibitthe dimerizationofbeta-secretase viaboth isoprenoid-and cholesterol-mediated mechanisms[JJ.总之，氟伐他汀能抑制糖尿病大鼠肾脏细胞外基质成分megsin,IVBiochem J,2006,3992:205-

214.型胶原及层黏连蛋白的表达，减轻肾小球系膜基质扩张，延缓肾小球硬收稿日期:修回日期2009-02-10;2009-

03.-02化的发生，推测下调表达可能是氟伐他汀发挥肾脏保护作用的机megsin本文编辑刘莉制之一羟甲戊酸途径代谢产物除胆固醇外，还包括多种类异戊二烯产物如多菇醇、泛醍、法尼基蛋白等，后者通过对多种功能蛋白的异戊二烯化修饰作用参与真核细胞的生长、增殖及胞内信号转导的调节口，氟伐他汀是否通过影响某些功能蛋白的异戊二烯化修饰程度最终下调糖尿病大鼠肾脏的表达，尚有待进一步研究证实megsin参考文献1Miyata T,Ming Li,Xueqing Yu,et al.Megpin gene;its genomica-nalysis,pathobiological functions,and therapeuticpempectives[J].CurrentGenomics,2007,83:203-

208.2Miyata T,Nangaku M,Suzuki D,et al.A mesangium-predominant gene,megsin,is anew serpinupregulated inIgA nephropathy[J].J ClinInvest,1998,12094:828-

836.3Ohtomo S,Nangaku M,louhara Y,et al.The roleof megin,a serineproteaseinhibitor,in diabeticmesangial matrixaccumulation[J].Kidney Int,2008,746:768-

774.4Zachary T.Diabetic nephropathy[J].Diabetes Care,2005,283:745-

751.卫生部疾病控制司，中华医学会糖尿病分会.中国糖尿病防治指南5M.北京北京大学出版社，2004:3-

4.6Radbill B,Murphy B,LeRoith D.Rationale andstrategies forearly detectionandmanagement ofdiabetic kidneydisease[J].Mayo ClinProe,2008,8312:1373-

1381.7Cortinovis M,Cattaneo D,Perico N,et al.Investigational drugsfor diabeticnephropathy[J].Expert OpinInvestig Drugs,2008,1710:1487-

1500.8Gartmer V,Eigentler TK.Pathogenesis ofdiabetic macro-and microangiopathy[J].Clin Nephrol,2008,701:1-

9.9Miyata T,NangakuM,SuzukiD,et al.A mesangium-predominant gene,megsin,isanew serpinupregulated inIgA nephropathy[J].J ClinInvest,1998,12094:828-

836.陈楠，王伟铭，俞海瑾，等.肾小球肾炎肾组织的表达及其意10megsin义.肾脏病与透析肾移植杂志，[J]2003,125:412-

415.11Ohomo S,Nangaku M,Luhara Y,et al.The roleof megein,a serineproteaseinhibitor,in diabeticmesangial matrixaccumulstion[J],Kidney Int,2008,746:768-

774.12Ceska R,Tesar V.Diabetes,dyalipidaemia andkidney diseases[J].Vnitr Lek,2008,545:511-

517.13Li H,Li X,Duan L,et al.Inhibition oflovastatin onproliferation andexpressionof proinflammatory cytokinesin culturedhuman glomem-lar mesangialcells[J].Chin MedJEngl,2003,116:1366-

1369.刘茂东，李英，迟彦青，等.型糖尿病肾病患者血清脂蛋白质量浓142a。