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论著临床研究甘精胰岛素治疗对型糖尿病患者丙二醛及反应蛋白2C水平的影响张颖，李冬梅，李倩，徐小华，高谷，齐绍康，马建华［摘要］目的2型糖尿病患者体内存在氧化应激状态，明显高于正常人，糖尿病并发症的发生氧化应激此密切相关文中分析甘精胰岛素注射剂和瑞格列奈repaglinide片治疗作用的特点，探讨不同干预治疗对2型糖尿病患者血闪二醛ma-及超敏反应蛋白水平的影响方法应用二甲双胭治疗的2型londialdehyde,MDA Chigh-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素和瑞格列奈治疗2组，每组有效病例数为33例选择性别、年龄、体质指数body massindex,BMI等一般情况相匹配的健康体检者26例作为对照组观察治疗前后糖化血红蛋白glycated hemoglobin Ale,IlbAlc BMI血MDA和hs-CRP、空腹血糖fasting bloodglucose,FBG及餐后血糖postprandial bloodglucose,PBG三酰甘油triglyceride,TG、总胆固醇total cholesterol,TC血糖波动等相关指标的变化结果
①治疗前，甘精胰岛素组和瑞格列奈组患者TG、FBG、PBG、HbAlc.BMI和MDA等指标2组间无明显差异均P
0.05
②甘精胰岛素组和瑞格列奈组治疗后HbAlc、MDA、hs-CRP水平明显降低，与治疗前相比差异有统计学意义P〈
0.01
③治疗后甘精胰岛素组FBG和TG水平降低，与治疗前相比差异有统计学意义P
0.
01、P
0.05;治疗后瑞格列奈组PBG水平降低，与治疗前相比较差异有统计学意义PW05;
④与对照组相比，甘精胰岛素组和瑞格列奈组治疗后hs-CRP和MDA水平仍较高，差异有统计学意义P
0.05;治疗后甘精胰岛素组和瑞格列奈组2组间MDA水平差异无统计学意义P
0.05
⑤治疗后甘精胰岛素组hs-CRP水平低于瑞格列奈组，差异有统计学意义PV
0.05
⑥甘精胰岛素组血糖波动幅度较小，与瑞格列奈组相比，差异有统计学意义t=
4.003,P0・01
⑦MDA水平与FBG、PBG、HbAlc、胰岛素用量呈正相关
10.229,P=
0.019;厂
0.371,P二
0.002;厂
0.265,P=
0.028;厂
0.405,P=
0.021结论2型糖尿病患者体内存在明显的氧化应激状态应用甘精胰岛素治疗可减轻其体内的氧化应激水平甘精胰岛素治疗效果与瑞格列奈相比无差异甘精胰岛素能更好的控制FBG且降低血糖波动幅度，能更有效地降低TG和hs-CRP瑞格列奈具有更强的降低PBG作用甘精胰岛素不仅可降低血糖，还具有抗炎、降血脂、抗氧化应激的作用血糖水平、血糖波动幅度及胰岛素用量可反映体内氧化应激程度［关键词］甘精胰岛素；瑞格列奈；2型糖尿病；氧化应激；丙二醛；超敏反应蛋白；慢性并发症C［中图分类号］［［文献标志码］A［文章编号］1008-8199201101-0049-06R
587.1Effects of glargine onthe levels of malondialdehydeand hs-CRP in type2diabetic patientsZHANGYing,LI Dong-mei,LI Qian,XU Xiao-hua,GAO Gu,QI Shao-kang,MA Jian-hua Departmentof Endocrinology,The FirstHospitalof NanjingAffiliated toNanjing MedicalUniversity,Nanjing210006,Jiangsu,China基金项目南京市医学科技发展项目ZKM06036作者单位210006南京，南京医科大学附属南京第一医院内分泌科［张颖医学硕士研究生、李冬梅、李倩、徐力理、高谷、齐绍康、马建华］通讯作者马建华，E~mil阳jianhua©china.com[Abstract]Objective Diabeteswith hyperglycemiacan producemoreoxidative products,which isclosely associatedwith diabeticcomplications.We exploredthe effectofglarginein thedevelopment ofchroniccomplications oftype2diabetes bydetecting the levelsofmalondialdehydeMDAand high-sensitivity C-reactive pro-teinhs-CRPin type2diabetic patientstreated withglargine.Methods Sixty-six diabetic patients whoseblood glucoseswere notwell controlledby metforminwere randomlyassigned toreceive glargineand metforminGroup A,n=33or repaglinideandmetforminGroupB,n=
33.Meanwhile,another26healthy subjectswere selectedas normalcontrolsGroupC,who matchedthe includedpatients ingender,age andbody massindexesBMI.The relevantindexes wereobserved andcomparedbefore and after thetreatment,including glycosylatedhemoglobinHbAle,BMI,ma-londialdehydeMDA,and hs-CRP,fastingplasma glucoseFPG,postprandial bloodsugarPBG,triglycerideTG,and totalcholesterolTC.Results Therewere no significant differencesin TG,FBG,PBG,HbAlc,BMI andMDA betweenGroups Aand Bbefore thetreatmentP
0.
05.After thetreatment,the levelsof MDAand hs-CRP in these twogroups weresignificantly lowerthan beforeP
0.01;thelevels ofFBG andTG weremarkedly lower,while thatof PBGobviously higher in GroupA than in BP
0.05;the concentrationsof hs-CRPand MDAwere remarkablyhigherinboth Aand Bthan inCP
0.05,but withnosignificantdifference in thelevel of MDAbetween AandBP
0.05;and thelevelofhs-CRP wassignificantly lowerinA thaninBP
0.
05.The fluctuationof bloodglucose inthe courseof treatmentwassignificantly lowerin GroupAthanin Bt=
4.003,P
0.
01.The MDAlevel waspositively correlatedwithFBGr=
0.229,P=
0.019,PBGr=
0.371,P=
0.002,HbAlc r=
0.265,P=
0.028and the dose of insulin r=
0.405,P=
0.
021.Conclusion Glargineinsulincan reduceoxidative stress intype2diabeticpatients,with similartherapeutic effectto thatof repaglinide.It notonly decreasesbloodglucose and blood fat,but alsohas anti-inflammatory andanti-oxidative stresseffects.The degreeof oxidativestressintype2diabetic patientsappearsto beclosely associatedwith thelevel andfluctuation ofbloodsugar andthedoseofinsulin.[Key words]Glargine insulin;Repaglinide;Type2diabetes mellitus;Oxidative stress;Malondialdehyde;High-sensitivityC-reactive protein;Chronic complication引言双胭平均剂量为90mg/d3个月后，血糖控制不理想
07.0mmol/LWFBGW
10.0mmol/L,或
11.lmmol/LW2h PBGW
17.02型糖尿病患者体内存在氧化应激状态，患者体mmol/L,
7.0%WHBAlcWlL0%者入选有以下情况者内的高血糖状态可使胰岛B细胞凋亡增多，增殖减少，排除
①糖尿病急性并发症或急性感染；
②胃肠道、其机制涉及氧化应激［2各种糖尿病并发症的发生也心、脑、肾等重要脏器严重损害者；
③正在使用影响与氧化应激密切相关3甘精胰岛素作为长效胰岛素糖、脂代谢的药物者；
④妊娠或哺乳期妇女；
⑤在试可有效地控制2型糖尿病患者的血糖水平本文通过验前1月内曾服用胰岛素促泌剂和曝嗖烷二酮类胰岛检测应用甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者体内MDA素增敏剂，或服用过维生素A、C、E等抗氧化剂者水平，分析甘精胰岛素治疗对糖尿病患者体内氧化应
1.2研究方法将70例单用二甲双胭治疗的2型糖尿激的作用，探讨其在2型糖尿病慢性并发症发生过程病患者随机分为甘精胰岛素组和瑞格列奈组2组，每中的作用组35例研究终止时每组各脱落2例健康体检者26例作为空白对照组治疗前和治疗后第12周检测血材料与方法1常规、尿常规、HbAlc,静脉及指血FBG、PBG、空腹血
1.1研究对象选择2008年5月至2009年6月在南肝功能［丙氨酸氨基转移酶alanine aminotransferase,京医科大学附属南京第一医院内分泌科门诊确诊的2ALT＞天门冬氨酸氨基转移酶asparate amino tranf型糖尿病患者，符合1999WH02型糖尿病诊断标准，erase,AST］、肾功能［尿素氮blood ureanitrogen,年龄35〜70岁均经过饮食运动治疗，规范服用二甲BUN、月儿酎creatinine,Cr］、MDA、hs-CRP和心电图每周随访1次，记录体格检查［收缩血压systolic集血样入组前0周及12周测定FBG、PBG、TC、TGblood pressure,SBP、心率、呼吸、体重］数据入用干式全自动生化分析仪美国柯达750型测定组当天及治疗12周时测定餐前、餐后指血血糖，其hs-CRP用透射比浊法测定于治疗前及治疗后12周采余各次随访仅测定指餐前血糖，并根据血糖情况增减集末梢血，用BIO-RAD自动分析仪美国伯乐公司型号药量测定HbAlco MDA用ELISA法测定美国RD System,按说明书操作，批内差异
4.6%,批间差异〈
8.4%o血甘精胰岛素组的治疗患者原二甲双服治疗方
1.
2.1糖用2台强生Sure-step Plus血糖仪同时测定同一手案不变，加用甘精胰岛素甘精胰岛素注射液商品指末梢血，取平均值名来得时，赛诺菲安万特公司剂量300U/3ml,起始剂统计学分析采用软件进行统计学分析计量为10U,睡前皮下注射每天测指血血糖5次，分别
1.3SPSS
13.0量数据以均值土标准差x±s表示，组内治疗前后比为3餐前、睡前及早餐后，每周随访1次，剂量调整按“每3天1次简单调整法”，即每3±1天电话联较用配对t检验，3组之间比较采用单因素方差分析，系1次如前3d的平均空腹血糖为
5.
66.7mmol/L,计数数据应用卡方检验MDA与其他变量的相关性用〜则甘精胰岛素增加02U;如前3d的平均空腹血糖为
6.Pearson检验血糖波动以多点末梢血糖值的标准差〜7~
7.8mmol/L,则甘精胰岛素增加2U;如前3d的平均空表示，方差齐性检验后行独立样本t检验PW
0.05腹血糖
7.
810.0mmol/L,则甘精胰岛素增加4U;如前3d为差异有统计学意义〜的平均空腹血糖大于
10.Ommol/L则廿精胰岛素增加6结果28U如在试验过程中空腹指血血糖平均值
13.〜Ommol/L,3d内复查，空腹指血血糖平均值仍
13.
2.1研究对象的基本资料已确诊的2型糖尿病患者66Ommol/L,应终止试验3个月内逐渐调整剂量，直至空例，甘精胰岛素组和瑞格列奈组各33例研究对象腹血糖控制在
4.0^
6.Ommol/L之间若患者在试验过的基本情况见表13组研究对象的性别组成、年龄、程中空腹指血血糖平均值W
3.5mniol/L,应减量46U,〜身高、体重及BMI水平无统计学差异P
0.05o3d内复查，仍W
3.5mmol/L或空腹指血血糖平均值虽
3.5n moi/L,但有连续严重低血糖症状者，亦应终止试验1表组研究对象治疗前基本情况13瑞格列奈应用方法瑞格列奈商品名诺和
1.
2.2Table1Basic dataof subjectsfor studybefore treatment性别年龙，丹麦诺和诺德公司，剂型为Img/片，患者服用二龄身高体重甲双服同时加用瑞格列奈首剂13mg/d,餐前10min组别BMI〜男/女岁cm口服每周随访1次，监测全天3餐前血糖、早餐后空白对照组2614/
1248.14+
9.
20163.83±
7.
6063.49±
10.
6023.65±
3.30血糖、睡前血糖共5次血糖，根据血糖水平调整瑞格甘精胰岛素组3318/
1554.00+
6.
93165.41±
11.
3764.38±
11.
3723.43±
3.063320/13列奈用量如患者平均空腹血糖为
5.
66.5mmol/L,瑞格列奈组
54.86+
7.
81165.34+
9.
6867.651+
0.
9324.72±
3.28〜则瑞格列奈剂量不变；如平均空腹指血血糖为
6.5〜
2.23组研究对象的治疗前后生化指标及血压变化结
7.8mmol/L者,则增加瑞格列奈12粒；如空腹血糖为〜果见表2甘精胰岛素组治疗后与治疗前相比，HbAlc、
7.8~
10.0mmol/L,则增加瑞格列奈24粒，逐渐调整〜FBG、PBG、hs-CRP和TG均明显降低,有统计学显著性剂量瑞格列奈可服用量最多6mg/d,尽可能将空腹血差异PV
0.01,而TC、BUN、CRE、糖控制在
4.
06.Ommol/L之间服药剂量调整至最〜DBP治疗前后明显变化，差异无统计学意义P
0.05大后受试者空腹指血血糖
13.0mmol/L,3d后复查,如o瑞格列奈组治疗后与治疗前相比，仍
13.Ommol/L者建议退出试验低血糖退出标准同HbAlc、PBG明显降低，有统计学显著性差异P
0.01,甘精胰岛素组hs-CRP下降有显著性差异P
0.05;而测定测量身高、体重，受试者清晨空腹
1.
2.3BMI排尿后仅着内衣赤足测定身高和体重3次，取平均FBG、DBP、BUN和CRE治疗前后无明显变化，差异无统值,BMI=体重kg/身高m2计学意义P
0.05治疗后甘精胰岛素组oFBG低于瑞格列奈组，有统计学显著性差异P
0.01,
1.
2.4血液样本采集及各项指标测定3组研究TG及hs-CRP低于瑞格列奈组，有统计学差异P
0.05对象均签署知情同意书并经医院伦理委员会同意后采瑞格列奈组2hPBG低于甘精胰岛素组，差异有统计o学差异P
0.052组治疗后HbAlc水平无明显差异P
0.05o
2.3MDA甘精胰岛素组、瑞格列奈组治疗后MDA水平与治疗前比较均明显降低，有统计学意义显著性差异P
0.01,但治疗后MDA水平仍高于对照组，差异有统计学意义P〈
0.052组之间治疗前和治疗后MDA水平均无统计学差异P
0.05,见表3表研究对象治疗前后生化指标及血压±2%a sTable2Comparison ofbiochemical dataandbloodpressure beforeandaftertreatment in3groupsx±s空白对照组n=26甘精胰岛素组n=33瑞格列奈组n=33指标治疗前治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值FBGmmol/L
5.21±
0.
5048.43±
3.
066.92±
1.35*-
1.58±
1.
028.76±
1.
528.63±
1.
370.21±
0.01*PBGmmol/L
6.41±
2.
6015.66±
4.
1913.13±
2.97**-
2.24±
1.
8514.58±
3.
0111.51±
2.40***-
3.20±
0.46**HbAle%
5.31±
0.60AA
8.78±
1.
627.41±
0.92**-
1.40±
0.
538.28+
1.
067.80±
0.78**T.土土
0.33DBP mmHg
80.73±
7.
9279.47±
6.
3879.25±
6.50-
0.32±
0.
4279.24±
9.
3380.42±
8.
561.02±
0.57TCmmol/L
4.12±
0.
815.14±
1.
014.91±
1.
010.78±
0.
115.14±
1.
045.30±
1.
210.28±
0.01TGmmol/L
1.08±
0.
503.00±
2.
901.36±
0.64***-
1.59±
0.
542.75±
2.
232.32±
2.13-
0.35±
0.03〃ALTU/L
22.33±
11.
3627.59±
14.
0327.78±
16.10-
0.31±
1.
3223.16±
9.
3926.73±
10.
793.54±
0.88AST U/L
25.01±
8.
2823.69±
6.
4224.91±
6.
921.42±
0.
2123.41±
7.
7724.51±
6.
441.10±
0.24BUNmmol/L
5.01±
1.
764.62±
1.
015.00±
1.
080.39±
0.
115.12±
1.
285.29±
1.
430.20±
0.04Cr mmol/L
60.12±
13.
1458.80±
13.
7357.86±
12.91-
1.01±
0.
5261.60±
14.
1960.40±
16.05-
1.19±
0.46SBPmmHg
128.70±
13.
79122.50±
14.
89129.30±
14.35*
7.00±
5.
89130.30±
15.
83133.60±
13.
654.02±
2.01甘精胰岛素组、瑞格列奈组治疗后与治疗前组内比较，*P
0.05,**P
0.01;2治疗组间各指标比较，#P
0.05,##P
0.01;空白对照组与甘精胰岛素组、瑞格列奈组比较，△△P〈
0.05;4P
0.01表治疗前后甘精胰岛素组、瑞格列奈组和对照组水3NDA
1.498,方差齐性检验后再进行t检验，结果显示甘精胰岛平[mmol/L,x±s]素组的血糖波动明显小于瑞格列奈组，t值为
4.003,P
0.Table3MDA levelsinthe3groups ofpatients beforeand01,差异具有统计学意义after thetreatmentmmol/L,[x±s]
2.6MDA与血糖、血脂相关性分析对MDA值与血糖、血组另U治疗前治疗后差值脂指标的相关性进行Pearson相关分析，结果显示MDA与n空白对照组
261.67±
1.
1041.67±
1.104FBG、PBG、HbAlc、胰岛素用量呈正相关，与年龄、体重、瑞格列奈组
333.45±
1.
432.54±
1.39**-
1.11±
0.28身高、BMI、TC、TG不相关经FBG纠正后，MDA仍与PBG甘精胰岛素组
333.92+
1.
702.25+
1.48**-
1.49+
0.36相关厂
0.301,P治疗后与治疗前组内比较，*P
0.05,**P
0.01;对照组与2治疗组比较，△P
0.05,AAP
0.
010.05,见表
52.4治疗组治疗后水平与治疗前比较hs-CRP2hs-CRP表4治疗前后甘精胰岛素组、瑞格列奈组和对照组hs-CRP均有下降，差异有统计学意义P
0.01,P
0.05,但2组水平[mg/L,x土s]治疗后hs-CRP水平仍高于对照组，差异有统计学意义P
0.Table4hs-CRP levelsinthe3groups ofpatients beforeand05治疗后甘精胰o afterthe treatmenting/L,[x±s]岛素组水平低于瑞格列奈组，2组间有统计学差异P
0.组别对照组治疗前治疗后差值05,见表4空白对照组
260.64±
0.48-
0.64±
0.484瑞格列奈组
1.28±
0.
761.14±
0.49*-
0.13±
0.
22332.5血糖波动2治疗组各取12个点检测血糖值，取其甘精胰岛素组
331.27±
0.
580.78±
0.66***-
0.56±
0.41*标准差作为血糖波动的指标，对2组血糖值标准差行独立治疗后与治疗前组内比较*P
0.05,**P
0.01;2治疗组各指样本t检验甘精胰岛素组均值为
0.828,瑞格列奈组为标组间比较，#P
0.05,##P
0.01;空白对照组与2治疗组比较，,
0.05,AZW.01帮与年龄、血糖及面瞄关ft分析BMKTable5Correlation ofserum MDAwith otherparameters藜值青田年龄BMI体重身高病程HbAlc FBGPBC TGTC胰岛素分析结果用量-
0.3150-139°-
1020.
1390.
1770.2650-229°-
3710.208-
0.
2440.405P值
0.080o,
4470.
5280.
4400.
3330.
0280.
0020.
2530.
1780.021Q,019讨论3I/L但甘精胰岛素组基础胰岛素使用较少，胰岛素总剂量2组相同从治疗第3个月起，甘精胰岛素组患氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧簇者体重增加值和低血糖发生率呈现低于州组的趋势reactive oxygenspecies,ROS和活性氮簇产生过多研究结束时，甘精胰岛素组低血糖发生率显著低于或清除减少，导致组织损伤在正常状态下机体可产NPH组长期安全性研究表明，甘精胰岛素不会加重生少量ROS参与正常代谢，使清除过多的自由基，使视网膜病变程度德国图宾根生活方式干预计戈ll自由基的产生和清除保持平衡在某些病理状态下，Tubingen LifestyleIntervention Program,TLF LIPROS清楚机制受到破坏，体内自由基显著增加，过研究2型糖尿病患者早期起始胰岛素治疗益处，研多的自由基可直接作用于机体导致机体损伤［10而究结果表明HbAlc为7%8%的2型糖尿病患者应早〜高血糖引起的葡萄糖有氧氧化、蛋白的非酶糖基化期开始甘精胰岛素治疗按照美国糖尿病学会作用加强及脂代谢异常是糖尿病患者体内ROS产生增American DiabetesAssociation,ADA和欧洲糖尿病加主要原因，同时某些抗氧化酶的活性明显减低，研究学会European Associationfor Studyof Diabe-使糖尿病患者体内存在一定程度的氧化应激tes,EASD共识推荐，当2型糖尿病患者HbAlc〉7%时，大量研究证明，糖尿病患者体内的氧化应激水平如生活方式干预加1种口服药不能使血糖达到正常高于正常人
④,MDA水平高于正常人经过短期胰岛范围，应早期开始基础胰岛素治疗［10］但临床实践素强化治疗的患者或血糖控制良好的2型糖尿病患中有许多2型糖尿病患者并未能及时得到基础胰岛素治疗，致使病情延误者氧化应激水平明显低于血糖控制不佳的患者反映氧化应激水平的相关指标主要有MDA、一氧化氮MDA能使蛋白质、核酸、脂类发生交联，使生物膜nitric oxide,NO、内皮素1endothelinT,ETT、超变性、细胞突变、衰老或死亡MDA是脂质过氧化作氧化物歧化酶superoxide dismutase,SOD及hs-CRP用的最终分解产物，其水平的高低可反映组织细胞本研究检测应用甘精胰岛素及瑞格列奈治疗的2组2的脂质过氧化速率或强度，且MDA浓度可反映机体内型糖尿病患者血糖、血脂、HbAlc、BMI、血MDA及hs-CRP脂质过氧化及细胞损伤的程度，是目前公认的反映水平变化，探讨2型糖尿病治疗前后体内微炎症与氧化应激状况的敏感指标之一本研究所选择的主氧化应激水平的变化及影响因素，为临床治疗提供要氧化应激指标即为MDA依据本研究结果显示，治疗前和治疗后甘精胰岛素瑞格列奈是氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，为新型非组和瑞格列奈组MDA水平差异均无统计学意义P
0.磺月尿类促胰岛素的分泌剂，其机制是控制餐后高血05o治疗后两组的MDA水平均较治疗前下降，差异糖状态瑞格列奈能提高糖尿病患者血清总抗氧化有统计学意义PV
0.01,但治疗后两组的MDA水平均指数total anti-oxidant status,T-A0S和SOD活性，仍高于空白对照组以上结果说明应用甘精胰岛素从而改善氧化应激，已在一些临床研究中得到证实5］,和服用瑞格列奈治疗均可使患者MDA水平明显下降，认为与其分子结构有关［6有动物实验发现瑞格列有改善氧化应激的作用，但MDA水平仍高于空白对照奈可提高糖尿病鼠模型总体抗氧化水平和血浆维生组人群，提示2型糖尿病患者体内存在较强烈的氧素C的浓度，抑制蛋白过氧化反应口，推测其可能化应激状态，即使经过治疗血糖下降，体内氧化应机制也是由于瑞格列奈属于苯甲酸的衍生物，具有激仍然存在这与Haskins等
④所报道的2型糖尿病抗氧化活性，同时也可能具有类似磺眼类降糖药的患者体内存在氧化应激状态且高于正常人的结论一作用致最新的研究中认为甘精胰岛素是一种有效的基本研究中甘精胰岛素组和瑞格列奈组无论治疗础胰岛素，是治疗糖尿病不可缺少的药物Rosen-前还是治疗后的MDA水平差异均无统计学意义P
0.stock等9报告了一项5年的多中心非劣效性研究在05,说明甘精胰岛素治疗与瑞格列奈治疗相比，对于血糖控制相同的情况下，比较甘精胰岛素与中性鱼精减轻2型糖尿病患者体内的氧化应激的作用无差异蛋白胰岛素neutral protaminehagedormn insulin,其原因可能是2种药物干预治疗后NPH,在研究结束时，2组空腹血糖水平均为
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