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.论著.短期胰岛素强化治疗对初诊型糖尿病患者2下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响马玲，成丹，钟立，李启富【摘要】目的观察短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病T2DM患者下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴功能及相关代谢指标的影响方法对29例初诊T2DM患者进行为期约2周〔平均
12.7±
2.7d〕的胰岛素强化治疗持续皮下胰岛素输注或多次皮下胰岛素注射比较治疗前后8:
00、16:
00、24:00患者的血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素ACTH水平及24h尿总皮质醇UTC水平，血糖〔空腹血糖FPG、糖负荷后2h血糖2hPG〕、血脂〔总胆固酵TC、三酰甘油TG、高密度脂蛋白胆固酵HDL-C和低密度脂蛋白胆固醇LDL-C〕及超敏C-反应蛋白hs-CRP水平，计算胰岛素分泌指数HOMA-
6、胰岛素抵抗指数HOMA-IR和糖负荷后早相胰岛B细胞分泌指数△刖/△G结果经短期胰岛素强化治疗后，患者8:
00、16:
00、24:00血浆皮质醇水平〔分别为508±188nmol/L、170±96nmol/L.40±29nmol/Lj及24h UTC[956±410nmol/24h〕与治疗前〔分别为609±260nmol/L、291±167nmol/L.94±98nmol/L和1488±727nmoI/24h〕比较，差异均有统计学意义PQ.05；但各时点血浆ACTH水平与治疗前比较，差异无统计学意义PX.05治o疗后患者FPG、2hPG、TC、TG、LDL-C hs-CRP水平及HOMA-1R〔分别为
7.1±
1.2mmol/L.
18.9±
2.9rrmol/L.
3.9±
0.9mmol/L
1.3±
0.6mmol/L.
2.2±
0.7mmol/L.
1.0±
1.1mg/L
1.8±
1.3]较治疗前〔分别为
12.9±
3.0mmol/L、
27.0±
5.2mmol/L.
4.9±
1.3mmol/L.
3.2±
3.7mmolL.
2.9±
1.0mmol/L.
2.6±
2.8mg/L和
3.7±
3.5〕降低，而HD-C水平及HOMA-B、AL/AGw〔分别为
1.16士
0.30mmol/L.38±27和
2.3±
2.4〕较治疗前〔分另U为
1.04±
0.29mmol/L、17±16和
1.0±
1.1〕增加，差异均有统计学意义结论短期胰岛素强化治疗能明显改善初诊T2DM患者的糖脂代谢和胰岛分泌功能，缓解胰岛素抵抗，有效降低血、尿皮质醇水平，促进HPA轴功能恢复【关键词】糖尿病，2型；胰岛素；下丘脑-垂体系统【中图分类号】R
587.1【文献标识码】A【文章编号】1007-9572200907T258~04Effects ofShort-term IntensiveInsulin Therapyon Hypothalamic-pituitary-adrenal AxisFunction inNewly-diagnosed Type2Diabetic PatientsMA Ling,CHENG Dan,ZHONG Li,et al.Department ofEndocrinology,he FirstAffiliated Hospital,Chongging MedicalUniversity,Chongqing400016,ChinaL Abstract]Objective Toobserve theeffects ofshort-tern intensive insulin therapyon hypothalamic-pituitary-adrenal axisHPAAfunctionand relatedmetabolic parametersin newlydiagnosed patientswith type2diabetes mellitusT2DM.Methods Twenty-nine newly-diagnosed T2DM patientswere treatedwith continuous subcutaneous insulin infusion ormultiple injectionsfor about2weeks,averaging
12.66±
2.70d.Levels ofplasma cortisoland adrenocorticotropic hormoneACTH at hours8,16,24,and24h urinarytotal cortisolUTC,fasting plasmaglucoseFPG,2h postprandialglucose2hPG,serum lipids,insulin secretionindexHOMA-P,insulin resistanceindexHOMA-IR,Al/AGo,hs-CRP weredetermined before and aftertherapy.Results Aftershort-term intensiveinsulin therapy,levels ofplasma cortisol athours8,16,24508±188nmol/L,170±96nmol/L,40±29nmol/L,respectivelyand24h UTC956±410nmol/24hde-creasedP
0.05;FPG,2hPG,TC,TG,LDL-C,hs-CRP andHOMA-IR weredecreased significantlyafter treat-ment
7.1±
1.2mmol/L,
18.9±
2.9mmol/L,
3.9±
0.9mmol/L,
1.3±
0.6mmol/L,
2.2±
0.7mmol/L,
1.0±l.l mg/L,
1.8±
1.3,respectivelyas comparedwith thebasal levelsbeforetherapy
12.9±
3.0mmol/L,
27.0±
5.2mmol/L,
4.9作者单位400016重庆市，重庆医科大学附属第一医院内分泌内科通讯作者李启富，400016重庆市，重庆医科大学附属第一医院内分泌内科；1出山11口1皿丫皿1^±
1.3mmol/L,
3.2±
3.7mmol/L,
2.89±
0.95mmol/L,
2.6±
2.8mg/L,
3.7±
3.5,respectivelyP
0.01,whilethe levelsof HDL-C,HOMA-p,Al/AG wereincreased significantlyl.16±
0.30mmol/L.38±
27.
2.32±
2.41as comparedwith thebasal levelsbeforethenipy
1.04±
0.29mmol/L,17±16and
0.95±l.08,respectivelyP
0.01but nodifference wasnoted inplasma ACTHathours8,16,24P
0.
05.Conclusion Short-term intensiveinsulin ther.apy canimprove remarkablythe functionsof glucoseand lipidmetabolism,and insulinsecretion,alleviate insulin resistance lowereffectively thelevel ofhematuria cortisol,and promotethe recoveryof HPA Afunction[Key word]Diabetes mellitus,type2;Insulin;Hypothalamo-hypophyseal system2型糖尿病T2DM发病和病情进展的主要原因是胰岛0细放试验，并检测肝、肾功能及血脂、超敏C-反应蛋白hs-CRP等指标治疗后重复上述样品采集过程，并检测相应指标胞功能的逐步衰竭和胰岛素抵抗近年来，国内外研究表明1型糖尿病TIDM或T2DM患者均存在不同程度的下丘脑-垂体-短期胰岛素强化治疗在完善上述标本采集和相关检查后开始胰肾上腺hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA轴功能亲乱，大多岛素强化治疗，疗程为10〜14do胰岛素强化治疗的方式如下表现为HPA轴活性增强，血浆皮质醇及促肾上腺皮质激素1持续皮下胰岛素输注continuoussubcutaneousinsulininfusion,adrenocorticotropichormone,ACTH分泌增多11-2o而且，皮CSH:使用胰岛素泵美国美敦力公司持续皮下泵入诺和锐特质醇分泌的昼夜节律也发生亲乱，表现为早上和夜间皮质醇分充丹麦诺和诺德公司产品起始全天胰岛素总量U=体质量泌增多
③更有研究者认为T2DM患者早期的胰岛素抵抗与皮kgX
0.5U,基础量和餐前追加量各占1/2,餐前追加量以1:1:1质醇过度分泌相关Godoy-Matos等［5］利用CT进行测量发现，分配于3餐前，根据指血糖调整胰岛素基础输注量和餐前追加肥胖T2DM患者的肾上腺体积较肥胖的非糖尿病者的肾上腺体量，使指血糖水平达到目标血糖值2每日4次皮下胰岛素注射multiple dailyinjection,MDI:3餐前使用诺和灵R或优泌林R,积明显增大晚10:00使用诺和灵N或优泌林N诺和灵为丹麦诺和诺德公司T2DM患者HPA轴功能失调可能与多种复杂的代谢因素有产品，优泌林为美国礼来公司产品，根据指血糖水平调整胰岛关，如胰岛素不足
3、血糖水平变化7-、自主神经功能紊乱、素剂量，使指血糖水平达到目标血糖值用微量血糖仪美国强糖皮质激素受体异常［0］、海马损伤［〃］等目前，上述研究生公司稳步型血糖仪监测3餐前和3餐后2h及睡前指血糖都只是横断面研究，如果从HPA轴的功能变化方面考虑，对患以
4.4mmol/L^3餐前指血糖＜
6.1mmol/L,
4.4mmol/LW3餐后者进行适当的治疗干预，有可能将HPA轴功能失调恢复正常2h及睡前指血糖＜
8.0mmol/L为目标血糖值治疗期间均不使为此，本研究对29例初诊T2DM患者进行了短期胰岛素强化用口服降糖、降脂药物行0GTT及胰岛素释放试验的前一天治疗，探讨短期胰岛素强化治疗对初诊T2DM患者HPA轴及晚上停用诺和灵N或优泌林N相关代谢指标的影响
1.3观察指标采用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖Bios-en50301资料与方法
1.1一般资料选择2007年3月一2008年5月在我院内分泌科快速血糖检测仪，德国Necar公司水平；采用化学发光法测定住院的初诊T2DM患者29例，均按照1999年WHO推荐的糖血浆胰岛素、皮质醇、ACTHRoche2010电化学发光仪，德国罗氏公司水平；采用酶学法、匀相测定法测定血脂水平；采用尿病诊断标准确诊T2DM,从未接受过口服降糖、降脂药或胰岛素治疗，并排除合并糖尿病急、慢性并发症，严重感染，严重免疫比浊法测定hs-CRPOLYMPU.SAU5400全自动生化分析肝、肾功能异常，心功能不全，精神异常及正在服用影响糖、仪水平计算胰岛B细胞分泌指数HOMA-
8、胰岛素抵抗脂代谢及皮质醇分泌的药物者有糖尿病家族史者5例，合并指数II0MA-IR和早相胰岛B细胞分泌指数AIo/AG,分别用高血压者6例患者在参加试验前均已了解试验的全过程，自于评估胰岛素分泌功能、胰岛素抵抗程度及早相胰岛B细胞分愿参加并签署了知情同意书泌功能，HOMA-29例患者中，男22例，女7例，平均年龄51±16岁；病程0=2OXFINS/FPG-
3.5,FINS为空腹胰岛素，FPG为空15dl年，平均78d;体质指数
23.6±
3.4kg m2;腰臀比为0为腹血糖，H0MA-IR=FPGXFINS/
22.5,AI/AG=12±
0.07;收缩压为1为±22mm Hg1mm Hg=
0.133kPa,舒张压-L/Gx-Go,AI为糖负荷后30min胰岛素增值，为76±7mm Hg;丙氨酸氨基转移酶为31±16U/L;血尿素氮为△G为糖负荷后30min血糖增值
5.3±L4mmol/L,血肌酎为65±13u mol/L,糖化血红蛋白为
1.4统计学方法使用SPSS
11.0软件进行统计学分析正态分
12.3±
2.l%o布的数据以土s表示治疗前后均数比较采用配对t检验正态分布且方差齐或配对秩和检验非正态分布或方差不齐）
1.2方法P
0.05为差异有统计学意义
1.
2.1标本收集于入院当天8:
00、16:
00、24:00分别用加有抑肽酶4U/100M1的乙二胺四乙酸EDTA抗凝管收集受试者的2结果静脉血样3ml,立即置于冰浴中，送实验室低温离心10min
30002.124h UTC及各时点血浆ACTH、皮质醇水平胰岛素强化治r/min,取血浆置于-20℃冰箱中待测皮质醇、ACTH水平并于疗后患者24hUTC及各时点血浆皮质醇水平与治疗前比较，差当天8:00开始连续收集24h尿液，用5ml盐酸防腐，记下尿液异均有统计学意义（P
0.05）;但各时点的ACTH水平与治疗前比总量，混匀，取20ml送检尿总皮质醇UTC次晨空腹行口较，差异无统计学意义（P
0.05,见表1）服葡萄糖耐量试验oral glucosetolerance test,OCTT及胰岛素释此外，29例患者中，4例（14%）患者在治疗前存在血浆皮质醇昼夜节律失调，经过胰岛素强化治疗后，患者的HPA轴昼intensiveinsulin therapy intype2diabetic patients夜节律均恢复正常治疗前治疗后t值P值
2.2hs-CRP及血糖、血脂水平患者经胰岛素强化治疗后FPG、皮质醇nmol/L8:00609±260508±
1882.
200.05糖负荷后2h血糖（2hPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、16:00291±167170±
964.
920.01高密度脂蛋白胆固醇（IIDL-C）、低密度脂蛋白24:0094±9840±
292.
930.01胆固醇（LDL-C）、hs-CRP水平及HOMA-
8、H0MATR、ACTHpg/ml△lo/AG与治疗前比较，差异均有统计学意义（P
0.01,8:0027±
1524.6±
9.
20.
610.05见表2）16:0013±
812.6+
5.
80.
280.05表1T2DM患者胰岛素强化治疗前后24h LTC及各时点血浆皮质24:007±
56.0±
2.
21.
410.05醇、ACTII水平比较土sUTCnmo1/24h1488±727956±
4105.
710.01Table1Comparison ofplasmacortisol,adrenocorticotropic hormoneat注ACn促肾上腺皮质激素，24h L1C=24h尿总皮质醇8:00,16:00,24;00and24h urinarytotal cortisollevel beforeand after表2T2皿患者胰岛素强化治疗前后各项代谢指标变化情况（土s）Table2Changes ofvarious metabolicparameters oftype2diabetic patientsbeforeandafter intensiveinsulin therapy例数HOMA-B HOMA-1R AldAGoFPGmmol/L2hPC mmol/L TCmmal/L TGmmal/L HDI-C nimol/LLDL-C mmol/L hs-CRP mg/L治疗前
2912.9±
3.
027.0±
5.
24.9±
1.
33.2±
3.
71.04±
0.
292.9±
1.
02.6±
2.817±
163.7±
3.
51.0±l.1治疗后
297.1±
1.
218.9±
2.
93.9±
0.
91.3±
0.
61.16±
0.
302.2±
0.
71.0±l.138±
271.8±
1.
32.3+
2.4检验统计量值
11.
5110.
535.07-
3.12・-
2.
823.54-
2.92-
5.49-
3.979*-
3.93*P值
0.
010.
010.
010.
010.
010.
010.
010.
010.
010.01注FPG=空腹血糖，2hPG=糖负荷后2h血糖，TC二总胆固醇，TG=三酰甘油，IDLC高密度脂蛋白胆固醇，U）L-C=低密度脂蛋白胆固醇，hs-CR^超敏C-反应蛋白，HOMA-P=胰岛B细胞分泌指数，HMk眸胰岛素抵抗指数，△lso/\Cx二早相胰岛8细胞分泌指数；*为11值，余检验统计量值为t值3讨论区结构及功能损害，从而导致糖尿病患者的血尿皮质醇水平增HPA轴是人体重要的神经内分泌调节系统主要功能是调高
[3],增高的皮质醇可通过上述多种途径在糖尿病患者体内形节糖、脂肪、蛋白质三大营养物质及水盐代谢，与中枢神经系成代谢素乱的恶性循环，促进病情发展因此，T2DM患者HPA统、免疫系统共同构成复杂、精细的内分泌神经免疫网络，共轴功能状态与其病程的发展紧密相关重视IIPA轴的异常，采同协调机体的功能，维持内环境的稳定近年来，国内外研究取某些干预治疗调整IIPA轴功能，对于T2DM患者血糖的控表明T1DM或T2DM患者均存在不同程度的HPA轴功能改变，制、胰岛素敏感性的改善具有重要意义大多表现为HPA轴活性增强，血浆皮质醇、ACTH分泌增多及初诊T2DM患者短期胰岛素强化治疗能有效、稳定地降低其昼夜节律紊乱-3提示皮质醇在糖尿病高血糖及胰岛素抵抗血糖，恢复胰岛B细胞功能，重建第一时相胰岛素分泌，从而方面起了重要作用达到治疗目的，甚至在短期胰岛素泵强化治疗后出现不需要任皮质醇是肾上腺分泌的一种重耍的糖皮质激素作为胰岛何药物治疗的“蜜月期”但目前针对胰岛素强化治疗的研究素的拮抗激素，糖皮质激素具有降低胰岛素敏感性、刺激胰高血主要集中于对胰岛8细胞功能的保护、并发症的防治和炎症因糖素分泌、加重胰岛素抵抗等生物效能一方面，过高的血皮子方面的作用，而关于胰岛素强化治疗前后HPA轴功能变化方质醇可促进外周组织蛋白质分解，使氨基酸产生增加，并可与面的报道甚少本研究对29例初发T2DM患者进行了为期约2儿茶酚胺、胰升血糖素等协同作用，激活脂肪分解酶，使脂肪周的胰岛素强化治疗，并检测其治疗前后8:0016:
00、24:00的血浆皮质分解增加，血中的TG和游离脂肪酸增多，这样更多的氨基酸、醇、ACTIK24h UTC水平，以此来综合评估治疗前后患者全天的HPA轴功能结果表明游离脂肪酸等作为糖原异生的原料,,使糖异生过程加强；另一方面，皮质醇具有抗胰岛素作用，能降低肌肉和脂肪等组织细短期胰岛素强化干预在明显改善、FPG2hPG.1IOMA-IR HOMA-p胞对胰岛素的反应性，使外周组织对糖的利用减少，促使血糖、、AL/AGTC TG^LDL-CHDL-C hs升高；再者，皮质醇增高可诱导摄食增加，导致肥胖，加重胰等指标的同时，还能明显降低血、尿皮质醇水平，使轴节律GRP HPA岛素抵抗T2DM患者体内持续的高血糖状态可作为一种慢性亲乱者恢复节律正常提示短期胰岛素强化治疗除了能明显改善初诊刺激损害HPA轴功能，使其活性增加，皮质醇分泌增多国外T2DM患者的糖脂代谢紊乱和炎症状态外，还有助于恢复HPA轴的功的研究报道，海马为HPA轴负反馈调节中枢大脑边缘系统的组能但是，本研究发现各时点血浆ACTH水平与治疗前比较，差异并成部分，损伤海马可使HPA轴对多种应激原的敏感性增强，糖无统计学意义，ACTH的tn为10min,分析这可能与其在血浆中的含量及尿病患者长期血糖控制不佳及弥漫性微血管病变可能造成海马实验中观察的样本量小有关，也有可能是因为血糖水平的变化只单独8Oltmanns KM,Dodt B,Schultes B,et al.Cortisol correlateswith metabolic作用于外周肾上腺所致，其原因和机制还有待进一步研究disturbances ina populationstudy oftype2diabetic patiente[J].European我们认为，在患者中，除了血糖、血脂等常规的临床监测T2DM JournalofEndocrinology/European Federationof EndocrineSocieties,指标之外，也应动态观察HPA轴的功能状态在疾病的初期阶段给予2006,1542:325-331积极的强化干预，对调整轴功能，进一步改善糖、脂代谢和胰岛HPA9Chiodini L,Lembo SD,Morelli V,et al.Hypothalamic pituitaryadrenal activity细胞功能非常重要Bin type2diabetes mellitus:role ofautonomic imbalance[J].Metab ClinExp,2006,558:1135-1140参考文献1Chan OJnouyeK,Riddell MC,et al.Diabetes andthe hypothalamo10Rosmond R.The glucocorticoidreceptor geneand itsassociation tometabolicsyndrome[J].Obesity Research,2002,14610:1078-1086pituitary-adrenalHPAaxis[J].Minerva Endocrinol,2003282:87-1022Roy MS.Roy A,Brown S.Increased urinary-free cortisoloutputs indiabetic11Gabr RW,Birkle DL,Azzaro AJ.Stimulation of the amygdalaby glutamatefacilitatescorticotropin-releasing Victorrelease fromthe medianeminencepatients[JJ.J DiabetesComplications,1998,121:24and activationof thehypothalamic-pituitary-adrenal axisin stressedrats[JJ.27Neuroendocrinology J995,624:333-3Chan0,Chan S,Inouye K,et al.Molecular regulationofthehypo thalamo-339pituitary-adrenal axisin streptozotocin-induced diabeteseffects ofinsulin范慧，孙红，单琪，等.初诊型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗随122treatment[J].Endocrinology,2001,14211:4872-4879访一年疗效分析中国全科医学，[J].2007,1022:4Bjomtorp P,Holm G,Rosmond R.Hypothalamic arousal,insulinre.xistance
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153.adipokines intype2diabetes patientsat differentglycaemic levels:potential收稿日期修回日期2009-01-15;2009-04-28impact forglucotoxicity invivo[J].Clin Endocrinol0x0,2006,653:301-309本文编辑文莉U读者作者编者・•••年《中国全科医学》杂志入选数据库及影响因子情况2008•2008年《中国全科医学》人选数据库情况“中国科技核心期刊”（科技部统计源来源期刊），“中文核心期刊”，“中国科学引文数据库”（CSCD）来源期刊，“中文生物医学期刊文献数据库来源期刊”同时被国际六大检索中的“美国化学文摘（CA）”和“俄罗斯文摘杂志（AJ）”数据库收录（部分收录证书和期刊指标检紫证明见目次前页）•《2008年版中国科技期刊引证报告（核心版）》中的期刊学术计量指标
（1）影响因子2002年影响因子为
0.111;2003年影响因子为
0.137;2004年影响因子为265;2006年影响因子为
0.420;2007年影响因子为
0.531
（2）2007年的即年指标
0.079;他引率
0.710;地区分布29;基金论文比海外论文比学科影响指标
0.140;
0.020;
0.500。
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