糖尿病视网膜病变的发病机制

糖尿病视网膜病变的发病机制易茜璐于明香复旦大学附属中山医院内分泌科上海200032【摘要】糖尿病视网膜病变diabetic retinopathy,DR是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是成人失明的重要原因其发病机制复杂，多种生化异常牵涉其中，主要包括多元醇途径亢进、蛋白激酉就激活、氧化应激增高、终末糖基化产物形成、生长因子和黏附分子表达增加等本文就DR及其发病机制作一综述【关键词】糖尿病视网膜病变；多元醇通路蛋白激酶2；氧化应激；糖基化终末产物血管生长因子；黏附分子【中图分类号】R

587.1【文献标志码】BPathogenesis ofdiabetic retinopathyYIXi-lu,YU Ming-xiang-Department ofEndocrionology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai200032,China[Abstract]Diabetic retinopathyDRis oneof themost seriouscomplications of diabetes mellitus,which is also themaincause ofadult blindness.The complexpathogenesis involvesa varietyof biochemicalabnormalities.Some of the majorpathwaysimplicated areaugmentation of the polyol pathway,protein kinaseC activation,increased oxidative stress,advancedglycation end product formation,increased expression of growth factor andadhesion molecules.This articlereviewed DRandits pathogenesis.[Key words]diabetic retinopathy;polyolpathway;protein kinaseC;oxidativestress;advanced glycation endproduct;vascular endothelial growth factor;adhesion molecules糖尿病视网膜病变diabetic retinopathy,DR是糖尿病最常代谢，为细胞代谢提供能量，醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶，见的微血管并发症之一，其发病率随年龄增长和糖尿病病程延长与葡萄糖亲和力较低，正常情况下该通路代谢也极低当血糖升而增加，糖尿病病史超过10年者，半数以上有DR,DR是成年人高，醛糖还原酶活性增强，多元醇通路活跃，致使大量葡萄糖经失明的重要原因DR按眼底改变分为增殖型和三日曾殖型两类该途径代谢该通路第一步是葡萄糖在醛糖还原酶催化下，以还非增殖型为病变早期，局限于视网膜内，表现为微血管瘤、出血、原型辅酶H NADPH为辅酶转换为山梨醇，山梨醇进一步在山梨硬性和软性渗出物、视网膜动脉和静脉病变；增殖型病变至少有醇脱氢酶作用下，以氧化型辅酶I NAD+为辅酶转换为果糖部分伸延超过内界膜，出现新生血管是本型的标志由于山梨醇及果糖在细胞内代谢率低，且极性强，而不易透出细DR发病机制复杂，长期慢性高血糖是其发病基础持续的高胞膜，细胞内渗透压升高，可致细胞0中胀、代谢紊乱、结构功能受损，进而可发生微血管受损、微血管瘤形成等病理变化研血糖环境会使血视网膜屏障在DR发病早期即被破坏，具体表现为微血管内皮细胞间的紧密连接松弛，通透性增加，毛细血管究提示由高糖所致的多元醇通路的激活可诱导周细胞凋亡

[1],而周细胞凋亡是糖尿病早期可被探测到的形态学改变同时，多元醇通基底膜增厚微血管硬度增加；包绕在毛细血管周围的周细胞消失，毛细血管壁形成气球样变的空洞；内皮细胞过度增殖，导致毛细路的激活通过消耗NAPDH而减少了细胞内抗氧化剂谷胱甘肽口血管闭塞、小出血以及脂质沉积硬性渗出，最终视网膜微血管另外，NADH的产生能提供NADH氧化酶合成细胞内氧化物的基础口这样，多元醇通路的激活能通过减少谷胱甘肽并生成附细胞结构完全丧失并出现毛细血管的无细胞化非增殖性DR一旦进展，过渡至增殖性DR,最终会导致视网膜脱离和失明视网膜加的氧化剂来增加氧化应激，而氧化应激是DR的重耍机制目细胞组分是高度协调的，但易于被高糖环境所损害，视网膜的微前，多元醇通路在DR中的确切机制尚不明确，从应用醛糖还原酶抑制剂的动物模型及临床实验中并未得到确定性结果血管结构通过一系列机制对高糖环境起反应，主要有以下几点多元醇途径亢进、蛋白激醐3激活、终末糖基化产物积累、氧化蛋白激酶C激活蛋白激酶Cprotein kinaseC,PKC的激应激以及生长因子和细胞因子过度表达等本文就上述DR发病活被认为是参与DR的主要通路之一4糖尿病患者视网膜PKC机制的相关研究进展作一综述活性增加PKC由13种酶组成，其中B型被认为和糖尿病的并多元醇途径亢进血糖浓度正常时，葡萄糖主要经糖酵解途径发症联系最为紧密［5］研究表明PKC-B的激活介导微血管通透性增加和新生血管形成［叮，同时PKC激活亦可增强内皮素-1的解清除活性氧但在病理情况下，自由基生成与降解不平衡会导表达，后者具有强大的促进血管收缩的作用，从而引起视网膜血致ROS水平升高，从而增高氧化应激水平氧化应激即是机体的流动力学改变视网膜局部缺血缺氧，诱导血管内皮生长因子自然机制，不能有效清除产生的活性氧，并且由于ROS生成和清vascular endothelial growth factor,VEGF等细胞因子水平升高，除的不平衡致使ROS过度利用ROS通过刺激信号转换通路能而VEGF被认为是糖尿病视网膜新生血管和通透性的主要中介，够改变基因表达，调节多种细胞功能，可损害DNA、蛋白质和脂可破坏血视网膜屏障，导致视网膜血管通透性增高、基底膜松动质，并进一步刺激内源性附加ROS的生成2型糖尿病患者中氧及诱导视网膜新生血管等国外有DR PKC-B抑制J剂化应激产物的测定发现，DR患者的氧化应激水平高于无DR糖尿ruboxistaurin在DR进展中效用评价的研究252名患者接受了病患者和正常对照［9］,提示氧化应激是DR进展的重要危险因子安慰剂和ruboxistaurin治疗，结果显示ruboxistaurin没有明显的一项蛋白过氧化物的研究亦提示蛋白氧化的增高可能是DR的发毒副作用，可以被很好耐受，可一定程度降低视力丧失的风险，病机制之一［2］视网膜是富含多不饱和脂肪酸的组织，具有高但在DR的进展中无明显作用［8］Geraldes等［发现持续高糖可速葡萄糖氧化和氧的摄取能力，糖尿病时易于受到氧化应激损伤以激活PKC delta信号通路，可导致血小板源性生长因子platelet而线粒体是超氧化物、过氧亚硝基阴离子和羟自由基的主要内源derived growth factor,PDGF受体B脱磷酸化，致使受体介导的性来源［21］线粒体DNA易于受到氧化损伤，引起线粒体突变，放细胞存活作用减弱，而发生周细胞凋亡周细胞凋亡和无细胞化大氧化应激效应；线粒体内膜氧化损伤的增加导致了电子传递链血管形成是DR血管病变的重要特征的失衡，超氧化物和过氧化氢生成增加可进一步损害膜蛋白ROS可造成线粒体跨膜电位降低，细胞色素C渗漏，通过激活下游级终末糖基化产物形成终末糖基化产物advanced glycation联反应而诱导凋亡［22］o Kowluru等［23］亦发现氧化应激增强可end products,AGEs即葡萄糖等其他糖类通过非酶糖化与大分子以通过caspase-3促进视网膜细胞凋亡，而抗氧化剂可以抑制该通物质形成的不可逆性交联共价产物，正常情况下不会聚积在视网路的活性Kanwar等［24］发现糖尿病鼠视网膜线粒体功能紊乱，膜组织中在持续高血糖环境下，葡萄糖通过非酶化反应与蛋白过氧化物水平和线粒体膜通透性明显增加，电子转运链复合体m质中氨基酸等相互作用形成Schiff碱，后者进一步发生分子结构重的活性降低，而清除超氧化物的酶在高表达的情况下可以阻遏糖排，产生较稳定的Amadori产物，并最终形成复杂的AGEs在尿病所致线粒体改变和视网膜毛细血管无细胞化的形成，即DR糖尿病中，升高的AEGs在视网膜毛细血管细胞中可观察到，并引起周细胞丢失［1］丙酮醛的早期特征性改变近来有研究发现在氧化诱导的DR中，NADPH是一种重要的细胞内AGEs,近来对微血管内皮细胞的观察发现丙氧化酶和增高的白细胞黏附，血管渗漏及新生血管有关，且PPARy酮醛可调节共阻遏子mSm3A,从而增加血管紧张素2的表达，使受抑是DR的发病机制之一，而NAPDH氧化酶可能为受抑制的血管紧张素2系统的活性增高，进而增加周细胞从微血管结构的上游通路［25］绿茶富含茶多酚，其抗氧化作用可抑制脂质过氧分离和迁徙，最终导致糖尿病视网膜周细胞丢失［11T2］Moore化，清除超氧化物和羟自由基Mustata等［26］发现，绿茶可阻等［1］发现长期高血糖能导致细胞及细胞外基质发生非酶糖化，止糖尿病鼠视网膜毛细血管病理变化，无细胞化毛细血管形成及周细胞的死亡AGEs形成和堆积，白细胞黏滞性增加，血视网膜屏障通透性增加，并影响视网膜毛细血管周细胞、内皮细胞和视网膜色素上皮血管生长因子的过度表达VEGF对血管内皮细胞具有强有细胞的生理功能，在DR发病中起着重要作用Lu等［14］指出1力的促分裂作用，是一种血管内皮细胞特异性分裂原，能诱导血型糖尿病患者中VEGF水平升高是AGEs与内皮细胞表面受体结管内皮细胞增殖，促进新生血管形成其生物活性取决于VEGF合后活性氧中介产物生成增加的结果同样，Chiarelli等［i］指出的表达、靶细胞受体分布及与VEGF受体的结合情况等眼内AGEs在DR早期发展中的作用可能是损害了视网膜微血管屏障，VEGF可由视网膜色素上皮细胞、胶并且该损害是眼内VEGF的表达增高的结果而VEGF被认为是质细胞、视网膜毛细血管周细胞、内皮细胞、Muller细胞及神经破坏血视网膜屏障，刺激血管新生的重要因子另外，AGEs受节细胞产生，是视网膜黄斑水肿、视网膜、脉络膜新生血管生成体即RAGE在DR的发生发展过程中亦起重要作用，升高的AEGs的重要刺激因子［27］糖尿病视网膜病变黄斑水肿的患者眼内伴随着其受体RAGE的增加，且其受体基因表达具有多态性［6］,玻璃体VEGF水平显著升高，且与疾病的严重度相一致［28］,提示了VEGF在DR进展中的重要作用缺血、缺氧、糖基化终末产可介导多种生物学效应而促使DR发生在SD糖尿病鼠中的研究物、血管紧张素H等是刺激VEGF分泌的重要因素［2］阻断血发现，视网膜胶质细胞RAGE水平上调而Muller细胞是胶质管紧张素II可以抑制VEGF水平上调，阻止紧密连接蛋白的丢失细胞的主要成员，其在糖尿病早期特征性血管病变中起重要作用，并减少血管渗漏［0］VEGF作为一种血管生成和渗漏因子，破提示RAGE是DR的中心介导因素之一［17］AGEs还能在蛋白坏血-视网膜屏障，其导致DR进展的可能机制之一是其诱导单核细氨基组脂质和DNA中生成并引起分子内和分子间交联形成，进而胞趋化蛋白1的合成［31］AGEs、VEGF和单核细胞趋化蛋白1增加视网膜血管细胞硝基化应激，并通过NF-kB和caspase-3的不仅影响白细激活启动视网膜毛细血管细胞的凋亡［18］如上所述，AGEs及胞到视网膜血管的迁徙，还趋化NK细胞和T淋巴细胞，最终导致其受体为高血糖环境下视网膜损害的另一机制血管腔闭塞、缺血和视网膜低氧另外，低氧可诱导VEGF氧化应激增加正常细胞中自由基持续不断的产生，大约mRNA表达迅速增高30倍［32］同时，VEGP受体激95%的氧用于组织代谢，约5%的氧转换为活性氧reactive oxygen活诱导的信号转导通路极为复杂除了促有丝分裂作用，VEGF可species,ROS机体有高效的抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，o以激活某些信号转导通路而诱导纤溶酶原物的表达，从而改变细包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等；另胞外基质而利于新生血管生成［33］o VEGF促进血管生成的另一一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E等可以有效降glucose-induced apoptosisof culturedretinal pericytes[J].Diabetes机制是增加血管黏附分子1vascular celladhesion molecule1,Res ClinPract,2003,601:1-

9.VCAM-1的表达VCAMT和VEGF在增殖性DR患者玻璃体液中的直

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845.等病理变化因此，调控这一过程的黏附分子在DR中起着重要作

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1306.与健康对照相比，血清可溶性ICAM-1,ELAM-1[10J StittAW.The role of advanced glycation inthe pathogenesis ofendothelial-leukocyte adhesion molecule1及VCAM-1水平升高并以前两者为显著，且糖尿病合并增殖性DR患者与无DR患者及健康对照相比，ELAM-1水平明显升高，从上述因子和糖尿病视网膜病变的相关性推论，细胞黏附分子也许和新生血管生成有关整合素是另一类介导细胞间及细胞与细胞外基质相互作用的黏附分子应用整合素阻遏蛋白抑制整合素表达可阻止鼠视网膜新生血管形成，抑制缺氧诱导的视网膜新生血管形成，也证明黏附分子在DR发病机制中的重要作用

[3]在DR发生和进展中阻抑1CAM-1/CD18信号通路后，并不能完全抑制糖尿病视网膜病变主要特征的形成，而CD49d为组成极晚期抗原-4的组分之一，后者可以与VCAM-1相互作用近来研究发现CD49d为白细胞黏附及DR早期进展的介导之一，对此通路的阻断可以抑制糖尿病所诱导的NF-xB活性，VEGF,TNF-alpha的上调并显著减少糖尿病诱导的白细胞黏附和血管渗漏

[3]综上所述，DR发病机制复杂，高血糖是其重要的始动因素，但其确切机制尚未完全阐明随着生物医学的发展，对DR发病机制的研究不断深入，有希望明确DR的确切发病机制，并探索到DR治疗的新靶点参考文献

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