细胞因子与糖尿病肾脏间质病变

•1923•■综述.细胞因子与糖尿病肾脏间质病变李新胜【摘要】细胞因子是介导和调节免疫、炎症反应的小分子肽近年研究表明细胞因子在糖尿病肾脏间质病变的发生、发展过程中具有十分重要的作用本文就转化生长因子-

3、结缔组织生长因子、肝细胞生长因子等细胞因子在糖尿病肾脏间质病变中的作用加以综述【关键词】糖尿病肾病；细胞因子类；肾炎，间质性【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】R

587.1A1007-95722007227923-03Cytokines andInterstitial Nephropathyin DiabeticPatients LIXin-sheng.Department ofEndocrinology,Cangzhou CentralHospital,Cangzhou061001,China[Abstract]Cytokines mediatedimmune reactionsand inflammation.It is a smallmolecule peptide.Rrecently studiessuggest thatcytokines playa majorrole inthedevelopment ofinterstitial nephropathyin diabeticpatients,this reviewis aboutthe mechanismof cytokines,such astransforming growth factor,connective tissuegrowth factor,hepatocyte growth factor,et al.[Key word]Diabetic nephropathies;Cytokines;Nephritis,interstitial糖尿病肾病diabetic nephropathy,DN质金属蛋白酶的表达活性，促进纤溶酶原激表达，与某些增生和纤维化性疾病密切相关是糖尿病常见的严重慢性并发症之一，并且活物抑制物PAD和金属蛋白酶组织抑制因在STZ诱导的糖尿病大鼠近曲小管周围已成为终末期肾衰竭及糖尿病病死率增加子TMP合成，减少ECM的降解可检测到CTGF的高表达，在对幼鼠蛋白尿的重要因素以往对DN关注肾小球病变较高血糖是导致TGF-B升高的主要因素形成初期肾小管细胞因子表达的研究中发多，而对肾间质病变的研究较少研究证实链尿佐菌素STZ诱导的糖尿病高血糖大鼠现，CTGF mRNA肾细胞定位表达升高趋势与糖尿病状态下肾间质病变的严重程度与尿肾组织中TGF-B mRNA及TGF-B1水平随病间质病变进展有相关性实验中可见到近端蛋白排泄量和肾功能进行性下降密切相关程进行性升高，并伴有ECM成分的增加研肾小管上皮细胞水肿，小管间隙加宽，间质糖尿病肾脏间质病变涉及肾小管上皮细胞究显示，在糖尿病肾小管间质纤维化过程中炎症细胞浸润，随后出现大量蛋白管型，肾等多种相关细胞、炎症细胞浸润、细胞外基TGF-B参与了ECM堆积及细胞肥大的各个环小管扩张和肾小管间质炎细胞浸润明显增质合成增加等其中多种细胞因子通过不同节Ina等发现TGF-B在DN肾脏间质区的加，并呈进行性加重趋势，提示CTGF在DN途径发挥重要作用，本文就细胞因子在糖尿肌成纤维细胞内可见到，但正常肾脏间质区肾小管纤维化硬化的发展过程中是一个关病肾脏间质病变中作用的研究进展做一概的肌成纤维细胞内不可见Yamamoto等对糖键因子［5］Glbert等6对糖尿病病人的述尿病人的研究表明，其肾小球和肾小管均有研究中，利用人的肾间质活检标本，应用原转化生长因子-TGF-B水平升高，而且FN升高与TGF-8密位杂交方法观察到肾小管部位，较高表达1B TGF-BTGF-B是一个多潜能的生长因子，人切相关TGF-B CTGFmRNA的细胞数目增加，以肾小管上皮体内几乎所有的细胞均可产生TGF-P,其活可能在肾小管间质纤维化进程中经smad信细胞为主，并且与损害程度相关联另外性形式是由两条含有112个氨基酸的多肽单号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的CTGF可能作为TGF的下游调节因子及其他致体经二硫键相连的二聚体构成人类TGF-P转录，促发肾小管上皮细胞向成纤维细胞转纤维化因素相互协调促进因此CTGF在糖有3种同功异构体TGF-

8、B

2、B3,在化发展，促进肾间质纤维化尿病肾间质损害中具有极其重要的作用肾脏组织中TGF-8表达最多目前至少有5•1924•结缔组织生长因子2CTGF种TGF-B受体存在于儿乎所有正常细胞和CTGF是一种富含半胱氨酸的生长调节肿瘤细胞膜上TGF-B可在转录和翻译水3肝细胞生长因子（HGF）因子，分子量为3638kl它广泛存在于〜平上对胶原蛋白产生影响，上调胶原mRNA oHGF最早被认为是肝细胞最重要的促有人体心、肾、肺、肝和结缔组织等多种组织、的表达，使胶原组织合成增加TGF-B可丝分裂原，目前认为它是多种器官、组织在器官低密度脂蛋白受体相关蛋白/-巨球直不同原因损伤后细胞的再生和保护因子蛋白受体LRP是CTGF的特异性受体CTGFHGF是异二聚体双链结构，由728个氨基酸与细胞膜上的受体结合后，由受体介导入胞作者单位061001河北省沧州市中心医组成HGF的受体是肝细胞生长因子受体质，在胞质内被蛋白激酶CPKC磷酸化，院内分泌科c-met原癌基因编码产物，主要在上皮细胞然后转运至细胞核影响基因转录目前认为，膜上表达HGF与c-met受体不同位点结合CTGF具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、接刺激胶原、纤维连接素FN、层粘素等多诱导相应的生物效应，包括促有丝分裂细促进细胞增生和ECM合成等作用CTGF过度种细胞外基质ECM的合成；其次可抑制基胞迁移、形态发生改变及血管生成；高浓度时抑制肿瘤细胞生长等；刺激/活化与ECM Q、B两型亚基，a型能与PDGF的A、B链结7细胞间黏附分子-1（ICAM-1）降解有关的蛋白酶网络；外源注入HGF可防合，而B型只能与B链结合PDGF是一种潜又名CD54ICAM-1,是细胞间黏附必需的止肾功能损伤与肾间质纤维化，可能是一种在的促有丝分裂因子和趋化因子，能趋化炎单链跨膜糖蛋白ICAM-1基因定位于人类抗凋亡因子］.症细胞浸润，除刺激肾Msc、成纤维细胞、19号染色体，ICAM-1基因启动子上包含血管内皮细胞等多种细胞的增殖外还可通NF-kB,SP1,GATA,STAT-1等转录因子结合的糖尿病高血糖状态下，细胞HGFc-met过刺激Msc明显增加IV型胶原和FN的表达位点ICAM的主要受体是淋巴细胞功能相关的表达早期达高峰并产生一过性防御反应抗原、巨噬细胞分化抗原ICAM-1通过与Nakagawa等（在STZ诱导的糖尿病大鼠随着高糖持续作用，HGF表达逐渐下降，此其相匹配的受体结合，介导细胞与细胞、细时ECM成分进行性增多，系膜肥厚，诱导肾模型研究中发现，2周后PDGF-BB和PDGFR-B胞与细胞外基质相互识别，相互黏附并相互小球和肾间质硬化在糖尿病大鼠的肾脏局在肾小球系膜细胞和血管内皮细胞表达升传递信号在生理情况下ICAM T呈低水平表部（皮质与髓质小管上皮细胞）c-met表达高高血糖、脂代谢紊乱、AGEs均可引起达，当发生免疫反应时，ICAM-1的持久增水平明显升高，表明肾局部HGF c-met在糖PDGF表达水平升高Taneda等［发现在肾强表达可导致各组织器官结构和功能的严尿病中受到刺激并可能与糖尿病肾脏肥大脏表达的PDGF-B、PDGF-BR还引起肾小球重损伤有关此外高糖可通过刺激白介素（ID-

6、基底膜包括胶原纤维I、IV及层粘蛋白在内胰岛素生长因子（IGF）~1等细胞因子上的多种ECM积聚，由于肾小球基底膜ECM积在正常情况下，ICAM-1仅在肾小球和调c-met表达，另一方面它又通过诱导TGF-聚从而引起肾小球基底膜增厚另外MaKi-肾小球外的内皮细胞有较强的表达，而在肾B、血管紧张素等抑制HGF的表达，这种负no发现ECM积聚还能对包括肾小球系膜细小管和间质部位无表达Ina等⑻发现在遗调节作用在肾小球硬化和肾间质纤维化的胞在内的多种细胞的表型分化产生影响，从传性2型糖尿病的KKAy鼠的肾间质中有单发病中起重要作用［8］通过调节系膜细核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，与其他部而影响这些细胞的正常凋亡过程，在肾脏纤胞、上皮细胞及二者之间的相互作用，维持位相比，在浸润细胞附近静脉壁上可溶性维化中起一定作用肾脏的正常结构和功能HGF也是一种抗纤ICAM-1染色强烈在浸润细胞和血管内皮6骨桥蛋白（OPN）维化因子，可以增强ECM降解，减少高糖作细胞的表面及胞浆中，电镜检测有可溶性0PN是一种含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸用下ECM的积聚，是肾脏的重要保护因子ICAM-1的免疫标志物这些提示，可溶性的分泌型磷酸化糖蛋白编码0PN的基因位ICAM-1表达增强参与了DN肾间质炎症的产4血管内皮生长因子（VEGF）于4号染色体ql3OPN基因启动子上有多生高糖、糖基化终产物（AGEs）可刺激个应答元件，包括TGF-

8、高糖、葡萄糖胺VEGF是一种具有肝素结合活性，相对ICAM-1表达，AGEs还可与存在于肾小球系膜等，并且有活化蛋白（AP）-1结合点及核分子量为

（3446）X103的同源二聚体糖细胞、内皮细胞、单核/巨噬细胞及血管平滑〜因子（NF）-kB调控点0PN经与整合素家蛋白生长因子VEGF受体家族为3种酪氨酸肌细胞等细胞表面的特异受体分子结族CD44v、纤维连接蛋白（FN）、胶原I及激酶受体体内肝、脾、肾等多种组织器官骨钙蛋白等多种配体结合，发挥其相应的作可检测到VEGFo生理状态下VEFG可特异性的用0PN与受体结合后能促进细胞与基质及作用于血管内皮细胞，具有增加毛细血管通GChineseGeneral Practice透性，促进血管生长和维持血管功能的作用病理状态VEGF表达异常与包括肾间质病变细胞与细胞的结合，具有较强的黏附功能和在内的多种疾病密切相关趋化活性Bortoloso等9）对1型糖尿病患者肾活检标本的研究发现，肾小球和肾小管间质的肾脏是表达OPN的主要器官之一，其存VGEF均明显降低，尤其是肾小管间质损害在于肾小管及一些集合上皮细胞中高血糖、重于肾小球的标本VEGF及VEGF mim表达最AGEs及一些细胞因子如TGF-B等可调控肾小低因此作者认为VEGF下调可引起肾小管管上皮细胞表达OPN在2型糖尿病动物模损害另外研究表明了在糖尿病肾小管间质型0LETF大鼠被STZ诱导的DN后，发现OPN损害中VEGF在肾小管间质的表达升高，并mRNA及其蛋白质仅表达于肾脏损伤部位，对疾病的进展起重要作用［10/VEGF致肾与单核巨噬细胞的标志物ED-1阳性细胞数小管间质纤维化的机制包括VEGF可促进与小管间质纤维化相关，提示0PN通过表达内皮细胞增殖，诱导血管生发；改变ECM;上调诱导单核巨噬细胞的趋化，促进DN的增加血管通透性，使血浆纤维蛋白原渗出增肾小管间质病变［15,16］TGF8可调控肾小加并聚集于血管外基质，形成纤维蛋白；使管表达OPN,OPN也可能作为TGF-B的下游成纤维细胞、内皮细胞及巨噬细胞迁移增多分子，参与TGF-B介导的肾间质病变另外而形成纤维蛋白凝胶，导致纤维化0PN作为致纤性细胞因子促进纤维细胞的迁5血小板衍生生长因子（PDGF）移黏附及增殖，可与胶原纤维、FN及蛋白PDGF是由血小板、单核/巨噬细胞、系多糖相互作用，形成稳定复合物，促进ECM膜细胞及成纤维细胞等分泌其主要由A、B成分的合成及转化，从而促进了DN肾脏的两条肽链经二硫链连接成AA、BB和AB3种形纤维化式，由c-sis原癌基因编码PDGF受体包括翦中国宝明医手•1925•年”声新「20070»合，使细胞内产生大量的活性氧，引发细胞内bulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy[J].Pract,2000,48,87-

98.氧化应激，激活NF-kB和/或AP-Med ElectronMicrosc,2002,387-

96.13Taneda S,Hudkins KL.Growth factorexpression in1核转录因子启动包括ICAMT启动子在内的a murinemodel ofcryoglobuline2Li JH,Zhu HJ,Huang XR,et al.Smad7inhibits fibrotic多种细胞因子如IL-

1、TNF-mia[JJ.Kidney Int,2003,63,576-effect ofTGF-beta onrenal tubularepithelial cellsby

590.Q、TCF-P均有明显升高，这些细胞因子促进blocking smad2activation[J].J AmSoc14Makino H,Sugiyama H,Kashihara N.Apoptosis肾组织细胞增殖或肥大，细胞合成胶原蛋白增1464-

1472.Nephrol,2002,13:and exti-acellular matrixcellinteractions inkidney disease加，降解减少，细胞外基质堆积及肾小球基底3Segarini PR,Nesbitt JE,Li D,et al.The lowdensity[J].Kidney IntSuppl,2000,77:S67-

75.膜增厚，启动糖尿肾病的发生和发展口lipoprotein receptor-related pro-tein/alpha215Li C,Yang CW,Park CW,et al.Long-tem treatment肿瘤坏死因子--macroglobulin receptorisarece-por forconnective8a TNF-awith ramiprilattenuates renalosteopontin expression intissue growthfactor[J].J Bioldiabetic rats[JJ.Kidney Int,2003,63:454-

463.高血糖、AGEs及其与IG交联产物、代谢Chem,2001,276:40659-

40667.16Kelly DJ,Wilkinson-Berka JL,Ricardo SD,et al.紊乱，均可刺激肾脏局部释放TNF-4Wahab NA,Brink manH,Mason RM,et al.Uptake andProgressionof tubulointerstitialinjury byao Sugimoto等2在研究氨基胭对改善TNF-aintracellular transportof theconnective tissuegrowth factoosteopontin-induced macrophagerecruitment in过度表达的作用时，发现STZ诱导的糖尿病大亡a potentialmode ofaction[J].Biochem J,2001,advanced diabeticnephropathy oftransgenicmRen鼠在52周时肾小球系膜间质TNF-a表达显著359:89-

97.-227rats[J].Nephrol DialTransplant,增加，而正常对照组在52周内几乎均无TNF-a5卓文磊，张璟.反义寡核甘酸抑制TGF-B1诱2002,17:985-

991.染色导人肾小管上皮细胞表达CTGF[J].重庆医学，17Takahashi F,Takahashi K,Okazaki T,et al.Role ofTNF-a通过刺激系膜细胞产生氧自由基、2004,3:731-

734.osteopontin inthe pathogene前列腺素PG及白介素等诱发了糖尿病肾间质sis ofbleomycin-induced pulmonaryfibrosis[J].Am J6Gillbert RE,Akdeniz A,Weitz S,et aLU-rinaiy病变的发生早在1989年，Perez等证实TNF-Respir CellMol Biol,2001,24:264^

271.connective tissuegrowthfactorexcretion in patients witha能促进培养大鼠的肾小球系膜细胞合成PG、18Ina K,Kitamura H,Okeda T,et al.Vascular celltype1diabetes andnephropathy[JI.DiabetescAMP、adhesion molecule1expressioninthe renalCare,2003,26:2632-

2636.DNA,增加ECM分泌，从而改变系膜细胞的形态7Ueki T,Kaneda Y,Tsutsui H,et al.Hepa-toeyte interstitiumof diabetickk Aymice[J].DiabetesRes ClinPract,1999,44;1-

8.和结构后来的研究又证实TNF-在巨噬细胞、growth foctorgene therapyof livecirho-sisinrats[JI.19Nosadini R,Tonolo G.Relationship betweenblood中性粒细胞、血管内皮细胞及培养的人肾小球Nat Med,1999,5:226-

230.glucose control,pathogenesis andprogression of系膜细胞中均可诱导PG、白三烯、IL-1和血小8Yo Y,Morishita R,Namamoto K,et al.Actionsdiabetic nephropathy[J].J AmSoc板活化因子PAF等炎症递质的合成，它与脂ofhepatocyte growthfactor asalocal modulatorin theNephrol,2004,15:sl-s

5.多糖协同作用于PAF,可能在糖尿病致微血管kidney:potential rolein pathogenesisof renaldisease20Sugimoto H,Shikata K,Wada J,et al.Advanced[J],kidney International,1998,54:1128-

1138.损伤中起重要作用Saitoh等2的研究显示，glycation endproductscytokine nitricoxide sequence9Bortoloso E,Del PD,Gambaro G,et al.Vascular在DN患者尿中单核细胞趋化蛋白MCP-1的pathway inthe developmentof diabeticnephropathy;endothelial growthfactorVEGF andVEGF receptor水平不仅升高，且与肾病的严重程度成正相关，aminoguanidine amelioratesthe overexpression ofindiabeticnephropathy:expression studiein biopsies在STZ诱导的DM大鼠中观察到系膜区MCP-1tumour necrosisfactor aand induciblenitric oxideoftype diabeticpatients[J].Ren Fail,2001,23:

483.表达增强并synthase indiabeticratglomeruli[J].Diahetologia,10Schrijvers BF,Flyvbjerg A,De vrieseAs.The roleof伴随着单核细胞数量的增多而诱导ECM聚集，vascular endothelialgrowthfactorin renal1999,42:878-86从而证实TNF-a通过诱导MCP-pathophysiology[J].Kidney Int,2004,65:2003-2017,21Saitoh A,Sekizuka K,Hayashi T,et al.Detection ofurinaryMCP-1inpatientswith diabetic1基因表达参与糖尿病肾脏间质病变11杨爱成，贾汝汉.氯沙坦对糖尿病大鼠肾小nephropathy[J],Nephron,1998,80:

99.综上所述，DN的间质病变的发生、发展过管间质血管内皮生长因子和068表达的影程涉及多种细胞、细胞因子和血管活性物质响[J].中国中西医结合肾病杂志，收稿日期2007-07-15本文编辑焦骞对DN间质病变的研究显示，多种细胞因子通过2002,3:504-506,

515.自分泌和旁分泌相互作用，在调控肾脏间质损12Nakagawa H,Sasahara M.Immunohistochemical害的进程中起到了重要作用，为对诊和断治疗characterization ofglomerular提供了新的思路目前关于细胞因子作用机制及相应临床治疗有待更广泛、更深入的研究参考文献1Ina K,Kitamura H,Tatsukawa S,et al.Transformation ofinterstitial fibroblastsand tuPDGFB-chain andPDGF beta-receptorexpression indiabtetic rats[J],diabetes ResClin。