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医学循证,・血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与中国汉族型糖尿病人群肾病发病风险相关性的分析2Meta彭少华，陈婷，李彩蓉，陈勇【摘要】目的评价血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与中国汉族型糖尿病人群发I ACE I/D2生肾病风险的相关性方法由两名评价者独立采用计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库和万方数据库中的基因多态性与糖尿病肾病的病例对照研究，检索时间范围均为对符合纳入标准的研究进行纳入ACE I/D DN1994-01-01—2011-03~10研究质量及数据提取后，采用RevMan
5.
1.6软件进行Meta分析结果共纳入24项病例对照研究，共3206例患者Meta分析结果显示，中国汉族人群携带至少1个I等位基因可以降低38%的DN发生风险〔0R二0・62,95%CI
0.52,
0.75,P
0.00001〕；携带含有I等位基因的基因型能够使发生的风险降低携带含有等位基因的基DN45%f0R=
0.55,95%CI
0.44,
0.69,P
0.00001];D因型能够使发生的风险增加倍〔敏感性分析表明结果稳健DN
1.740R=
1.74,95%CI
1.30,
2.31,P=
0.0002Jo性均较好结论基因多态性与中国汉族型糖尿病人群肾病易感性密切相关，等位基因可能是易感基因，等位基因可能是保护基因，ACE I/D2D I但仍需进一步论证【关键词】血管紧张素转换酶；多态性，单核甘酸；糖尿病，型糖尿病肾病；分析I2Meta【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】R
587.24A1007-9572201212-4092-05Insertion/Deletion Polymorphismin theAngiotensin I-Converting EnzymeGene andRisk ofProgression ofDiabetic Nephropathy in Noninsulin-dependant DiabetesMellitus among the Han Chinese Population;A Meta-analysis PENGShao-hua,CHEN Ting,LI Cai-rong,et al.Department ofInternalMedicine,Clinical MedicalSchool,Hubei Universityof Scienceand Technology,Xianning43710,China[Abstract]Objective Toevaluate therelationship betweenthe insertion/deletionI/Dpolymorphism in the angiotensin I-converting enzymeACEgeneand riskof theprogression ofdiabetic nephropathyDNinnoninsulin dependantdiabetes mellitusNIDDMamong the Han Chinese population.Methods Case-control studiesof ACEgene I/D polymorphismand DNamongthe HanChinese population thatwere publishedfrom January,1994to March,2011wereindepently searchedby tworeviewers indatabases includingCNKI,CBM,VIP,and Wanfang.After havingassessed thequality of these studies,we performedameta-analysis usingRevMan
5.
1.6software.Results Atotal of24case-control studiesinvolving3206patients metthe inclusioncriteria.Meta-analysis showedthat,intheNIDDM subjectsamongtheHanChinesepopulation,the riskof progressionof DNdecreaased by38%in subjectswith atleast oneI alleleOR=
0.62,95%CI
0.52,
0.75,P
0.00001and decreasedby45%in thosewith thegenelype containingI alleleOR=
0.55,95%CI
0.44,
0.69,P
0.
00001.In subjectswiththe genetypecontaining Dallele,the riskincreased by
1.74times OR=
1.74,95%CH
1.30,
2.31,P=
0.
0002.The sensitivityanalysis showedall theresultswere robust.Conclusion ACEgene I/D polymoiphismis closelyrelated withthe DNsusceptibility intheHanChinesepopulationwith NIDDM.The Dallelemaybe thesusceptibility gene,while Iallele maybethe protectiongene,although furtherresearch iswarranted.[Key words]Angiotensin I-converting enzyme;Polymorphism,single nucleotide;Diabetes mellitus,type2;Diabetic nephropathies;Meta-analysis糖尿病肾病DN常指因糖尿病DM引起的肾小球到重视研究表明血管紧张素原ACT基因、醛糖还原酶ACR基因、葡萄糖转运蛋白-1Glut-1基因、内皮细胞性一氧化氮合酶eNOS基因、细胞受体doi:1C/p ChineseGeneral Practice作者单位437100棚匕省咸宁而湖北科技学院临床医学院侬诩舐J3第16«；第128M内科彭少华，陈婷，李彩蓉;咸宁市中心医院肾内科陈勇通讯作者陈婷，437100湖北省咸宁而湖北科技学院临床链固定区（TCR2B）基因及血管紧张素I转换酶（ACE）基因等医学院内科；E-mai1:pengshaohua1974@
163.com基因多态性与DN的发生有关4在这众多基因中，ACE基因插入/缺失（J/D）多态性与2型基底膜增厚、系膜扩张以及细胞外基质增生所导致肾小球的高糖尿病（T2DM,亦称非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM））滤过和蛋白尿c DN是西方国家慢性肾衰竭、终末期肾病的首要原因，11使得糖尿病患者需要肾透析及肾移植的人数逐年上肾病易感性关系已成为研究的重点之一自1994年Marre等5］升2DN的发病机制较为复杂，至今尚未十分清楚，学术界认首次报道了ACE基因I/D多态性与DN关系以来，国内外涌现为是多因素综合作用所致其中，遗传易感因素的作用愈发受了大量的相关研究国内关于ACE基因I/D多态性与DN易感性关系的报道，结果并不完全一致甚至是矛盾的［6-32］鉴于剔除重复文献后余73篇，进一步阅读文题和摘要剔除无关的此，本研究假设D等位基因为暴露因素，I等位基因为非暴露文献35篇，下载剩余的38篇进行全文阅读，删除队列研究、因素，利用Meta分析的方法，对国内的相关研究进行综合定综述、无诊断标准的或重复发表的14篇文献后，最终纳入24量评价，以期得出较一致的结论项研究9-32］除1项⑷以英文发表外，其余均为中文发表，其中硕博士学位论文4篇［18,23,分25］1资料与方法
2.2纳入研究一般特征最终纳入24项研究，DN组1536例，NIDDM
1.1入选标准和排除标准入选标准
（1）研究设计为病例-组1670例质量评价结果显示，该24项研究均有明确的诊断对照研究；
（2）研究主题为ACE基因I/D多态性与DN易感性；标准，但5项研究3,17,
24.2-28未告知诊断标准出处；病例
（3）报道的数据能够计算出OR值及其95%可信区间（CI）;
（4）对照组间可比性好、基因检测方法合理、结果数据明确；除2重复发表或数据相同的研究，按照Litle等3推荐的方法选择项研究［18,2］外，对照组基因型分布均符合H-W遗传平衡方法学质量更高、数据更全的研究；
（5）病例组为NIDDM合并定律，所有研究质量评分均23分纳入研究的基本特征及质肾病，对照组仅为NIDDM,均有明确的诊断标准；
（6）研究人量评分见表1群为汉族排除
（1）不符合纳入标准的文献；
（2）文中提供的数据不全且联系作者未回复的文献
2.3Meta分析结果
1.2检索策略由两名评价员独立进行检索并交叉核对，遇有
2.
3.1D等位基因（D vs.I）与DN的关系异质性检验结果显争议则提请第3位评价员介入并通过讨论达成一致计算机检示24项研究间存在异质性（P
0.00001/2=65%）,故采用随机索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库效应模型进行Meta分析，结果显示I等位基因能够降低38%发（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方数据库生DN的风险（0R=
0.62,95%CI（
0.52,
0.75）,P
0.00001,（WANFANG）o同时手工检索纳人文献的参考文献，以期扩大检见图1）o索范围检索时间均为索94-01-01—2011-03-10以CBM为例,
2.
3.2DD基因型（DD vs.DI+II）与DN的关系异质性检验结检索策略为果显示24项研究间存在异质性（P=
0.009,=45%）,故采用随机效应模型进行合并结果显示，含有I等位基因的基1糖尿病=2型糖尿病or非胰岛素依赖型or NIDDMor#因型能够使发生DN的风险降低45%（0R=
0.55,95%CI（
0.44,T2DM
0.69）,P
0.00001,见图2］2肾病or肾#
2.
3.3II基因型（H vs.DI+DD）与DN的关系异质性检验显#3#1and#2示24项研究间存在异质性（P
0.00001,12=64%）,故采用随4血管紧张素or血管紧张素I转换酶or ACE#机效应模型进行Meta分析结果表明含有D等位基因的基因型5基因or多态性#能够使发生DN的风险增加
1.74倍（0R=
1.74,95%CI（
1.30,
2.#6#4and#531）,P=
0.0002,见图3）#7#3and#
72.4敏感性分析发表偏倚对D vs.K DD vs.DI+H、II vs.DI+DD
31.3文献质量评价纳入的每个病例对照研究质量评价均由两个结局指标分别逐次剔除单个研究及剔除不符合H-W平衡定律名评价员根据STREGA标准独立进行，若有争议则提请第三位的2项研究［18,23］,结果显示各合并结果并未发生实质性的评价者介入并通过讨论达到一致STREGA包含以下6个方面改变，森林图结构稳定，说明研究的结果稳健性较好同时，
（1）样本量是否充分；
（2）诊断标准是否交待清楚；⑶分组按照诊断标准的不同分为『110标准”、“美国糖尿病协会标匹配情况；
（4）对照组是否与病例组具有可比性，对照组基准”、及“未明确给出出处”3个亚组，结果均与整体分析结因型分布是否符合H-W（Hardy-Weinberg）遗传果相似，均具有统计学意义以D vs.I结局指标为基准的漏斗平衡定律；
（5）基因检测方法是否合理；
（6）数据是否充分图显示左右基本对称，无明显的发表偏倚（见图4）以上6项，每满足1项记为1分，总分23分的文献认为质量可讨论3靠
1.4资料提取每个研究由两名评价员独立进行资料提取并交DN的遗传易感性研究中，ACE基因I/D多态性与DN的易感性近十几年来得到了广泛的研究，特别是针对NIDDM患者［6］叉核对，不一致的地方通过讨论解决内容包括第一作者的姓ACE基因位于常染色体17q23,长21kb,由26个外显名和发表年代、研究地点、研究对象的纳入和排除标准、样本量、基因检测方法、分布位点等
1.5统计学方法采用RevMan
5.
1.6软件进行统计分析首先检验纳入研究间的异质性，若同质性好（P
0.1,1240%）,则采用固定效应模型进行合并分析；反之则采用随机效应模型，并根据可能导致异质性的原因进行亚组分析，同时采用逐一剔除的办法进行敏感性分析［35］效应量采用0R及其95/CI,检验水准二
0.05当纳入研究数在9个以上时，采用漏斗图判断发表偏倚结果
22.1检索结果初检出相关文献218篇，使用EndNote X3软件子和25个内含子组成，其第16内含子由于插入或缺失1个287而I等位基因和H基因型则可能是其保护因素，且经过敏感性bp的DNA片段而表现为I/D多态性［37I/D多态性能显著影分析和亚组分析均显示这一结果稳健性好响血浆和细胞的ACE水平，分为3种基因型II型（2条等位基因均为插入型）、DD型（2条等位基因均为缺失型）及DI型（杂合子型）自Marre等51994年首次报道II型对DN有保护作用以来，后续的研究多表明D等位基因和DD基因型可增加DN发病的风险，但仍有部分研究结果与之矛盾本表1纳入研究的一般特征及质量评分Table1Characteristic andmethodological qualityscores of the includedstudies基因位点（例）质量评分诊断标准组别样本量对照组P第一作者年份研究地点DDTD II检测方法值（H-W）（分）杨凌,北京标准PCR-RFLP1997
[9]WHO NTDDM
38616160.5574DN4015214赵卫红,1998
[10]南京WHO标准NIDDM95263930PCR-RFLP
0.0844DN61272311廖岚.1999111]湖南WHO标准NIDDM58242113PCR-RFLP
0.5814DN50251510阮敏芝,1999
[12]浙江WHO标准NIDDM3821620PCR-RFLP
0.5975DN46122014薛迎风,2000
[13]大连有NIDDM PCR-RFLP
811935270.2524DN96303333Wu,2000L14J上海WHO标准NIDDM4122019PCR-RFLP
0.2545DN71183122顾敏峰,2000
[15]江苏WHO标准NIDDM100304822PCR-RFLP
0.7354DN75253416廖蕴华,2002
[16]广西WHO标准NIDDM52132217PCR-RFLP
0.2834DN3416144杨涛，2003
[17]南尔有NIDDM PCR-RFLP
0.3783284168DN125颜晓芳,2003[18福建WHO标准NIDDM92221258PCR-RFLP
0.0013DN125406421李鸣，2004
[19]上海1997美国糖尿病协会NIDDM80223523PCR-RFLP
0.2644DN218509375黄志刚,2004
[20]河北1997美国糖尿病协会NIDDM94184036PCR-RFLP
0.2594DN93323724李咏梅,2005
[21]天津2002美国糖尿病协会NIDDM101214238PCR-RFLP
0.1484DN101384716成金罗,2005
[22]常州1999年WHO标准NIDDM7240311PCR-RFLP
0.0644DN372890胡筱芸,2006
[23]天津1997年美国糖尿病协会NIDDM126572148PCR-RFLP
0.0013DN95491432王群,2007
[24]山东有PCR-RFLP3NIDDM
64735220.208DN80192734马增霞,2007
[25]山东1999年WHO标准NIDDM6473027PCR-RFLP
0.7554DN80193130阚而J,2007
[26]吉林1997年美国糖尿病协会NTDDM309129PCR-RFLP
0.2735DN4091813文磊,200g
[27]昆明有PCR-RFLPNTDDM
741637210.9694DN110623117钟卫于,2008
[28]广西有PCR-RFLP
0.3174NIDDM5483016DN53103112阚瑛，2009
[29]吉林1997年美国糖尿病协会NIDDM60182418PCR-RFLP
0.1215DN80183626李慧，2010
[30]青岛1999年WHO标准NIDDM3361314PCR-RFLP
0.3495DN277146兰翠霞,2010
[31]青岛1999年WHO标准NIDDM3051213PCR-RFLP
0.4474DN205105王清莲,内蒙古汉族年标准PCR-RFLP2010
[32]2001WHO NIDDM
30712110.3104DN2610115注NIDDM=非胰岛素依赖糖尿病，DX=糖尿病肾病，阳0=世界卫生组织，PCR-RFLP=聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性次Meta分析显示，ACE基因I/D多态性与中国汉族人群DN相关，D等位基因和DD基因型可能是中国汉族人群DN的危险因素，Dtl OddsRatioOddsRaboStiiduatSiihcrravnRventa.Tnsal.EventaTstaL.Weight.__________uRacXc—QWciVc—________si QGYri_________辆收199778SI
803.6%
0.
3310.
17.
0.Ml1997-------------------190^2平0-M{
0.
31.
0.80]1996__
01110.
21.
081909.一・.T19989i
7842923.6%1平史19990us
6531.1%0,79[
0.45,
1.371199!}—•E学i999692no
041504.9%
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0.83J2000*11200024A有息风
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0.
22.
0.72002漳平2at21445吊032Jo.22,
0.4812003闽cVU°bb L
5.
3110.11,
0.662003标镇20035M
881015.随
0571833.
0.86]200-1对站常20047619353%1230,85,
1.77]2004言,H
474.或余岁2005123202—-~~„.---------------大丁•心i..%QCfK.0-OJIU.24,
1.ID8D5由唐冬58«2O2”2-0,
4610.31,
0.68}2005别辞套2R066036w0,
8010.56,
1.162006—T典杭JKh+*1GJ146%
0.
6910.
43.
1.12J2007工所2007«51106416%
0.
9110.56,
1.46J200图4基于D vs.I的发表偏倚漏斗图钟TIF2008蛤148155220:北
0.
8010.
47.
1.37]2001-.文沿2008872160:入0-
3710.24,0,5720^__Figure4Funnel plotofpublication biasbased onDvs.I genetic model副填20098京
201.
2210.76,
1.9612009t王清进201011Q八531%21310TI.«2«I2010♦学达201025明20*6%李禁20104JU33%
2.
5810.82,
8.012010聚主西满道2012001022n at砂
3.2%
0.
5710.27,I.17J20102c
3340102.8%
0.5lo.
26.
1.30」
2010.Total95%
0119361670100.0%l.T4[
1.
30.
2343.1%
0.
520.
24.i.1092010Totalevenb;
5284310.0%
0.62[
0.52,
0.75]Hckcrogencty:Tau2s
0.30:ChP=
64.73,dl=23P
0.0000:P=64%n]nTestorowratenoctZ_37BP=
0.0002,TDC8料于DNHeirogeneky.Tau=
0.12;Chll=
65.
33.cll=23PX
0.0001:*69*
0.
10.
20.510图3ACE基因II基因型与DN关系的Meta分析Tasllorovcralaflcut:Z=
5.16PcO.00001科TDN程、D0M图1ACE基因D等位基因频率与DN关系的Meta分析年屈会起等发表了相关的分析，与其相比本研20013Meta1Figure1Meta-analysis ofDvs.I geneticmodel ofassociation between究仅纳入了合并肾病患者，更具有代表性；前期研究发表至T2DM2ACE I/D polymorphismand riskofDN今已有十余年，这期间又有许多研究发表，需要更新；本研究对纳3入研究进行了严格的质量评价，特别是进行了敏感性分析这些措施StudyerSuhs Eyentalotal EvemsTotalWeightMHRandam,25%CIYaarMHBandam25%C1HPDM OddsRstigDN使得本研究的论证强度更好，适用范围更具体，但广泛性有所减弱扬湾19976381540Bl ivn.v.yu iw
0.
4710.
24.
0.93]1998E1998Q QS976164%在群体遗传学研究中，H-W遗传平衡定律是基本定律，都成
1999245825504.8%
0.
710.33,
1.51|1999配做芝
199923912461.8%
0.
1510.
03.
0.73J1999可反映样本的代表性本分析把对照组是否符合平衡定律作倘迎区，2000981309655%
0.67L
0.34,
1.32J2000Meta H-W245;01871iM
0.15L
0.03,
0.602000wu2000成峰.骑
025750.86|
0.45,1,63]2000为评价文献质量的一个重要指标结果显示有2项研究[
18.2]不符合H-W婴堂号哂UD13S
216343.
0.
3810.
15.
0.94J2002is0-17倒2003椅速20034284601122559%
0.
6710.36,
1.23]2_003平衡定律，对其进行剔除行敏感性分析，发现并未对结果构成实质性5卡节码2200003422212898004530229138’
6.温I0-
150.
23.
0.8SJ2004的影响，故仍将其纳入Meta分析尽管如此，本研究仍具有以下局限2房2004手防界200591ini ini6a」成和2005船
0.W
10.17,
0.97j2005周检£20054507125Qh4・1为性首先，局限性来源于Meta分析本身，Meta分析本质上是一种观察AEM+是20076130%
0.
3910.15,
1.01I2007的13最0,39[
0.15,
1.0112007性研究，一第房2007的98032%
1.48[
0.50,
4.4|20072浙2006钟卫F200816位sO5澹rau.a47i2ix«些偏倚不可避免；其次，来源于原始研究本身，病例-对照研究缺少对类298比
10110.3,4%
0.
7510.27,
2.0712008隔
185304.8%1,
4810.69,3,1632009长及
2010637272.6%
0.63[
0.
18.
2.18]2010其他相关危险因素的调整，即使制定了严格的纳入标准及通过严格的梦除
2010535202.2%
0.
6010.15,
2.4212010工To消tal施ew2o0n1ts07a
10262.9%
04910.
151.5512010质量评价，仍不能保证所纳入的研究中绝对不存在隐含的混杂偏倚；Total95%Cl
1670100.0%
0.
5510.
44.
0.691536再次，尽管进行了广泛地检索，纳入了灰色文献学位论文，但漏斗388570Haterogoneily:Tau2=
0.14:ChP=
41.88,df=23P=
0.009y=45%0070Testforoweral1efiectZ-
5.03P
0.00001FTwnnu1050图并不是完全对称，提示可能仍有潜在的发表偏倚图2ACE基因DD基因型与DN关系的Meta分析对于临床而言，可以对患者进行基因多态性检NIDDM ACE I/DFigure2Meta-analysis ofDDvs.DI+1geneticmodelof associationbetween ACEI/D polymorphismand riskofDN查以评估发生DN的可能性并采取相关的预防措施对未来研究而言，则建议对结果进行相关文献因素的校正，从而进行多因素分析的相关文献的分析若条件成熟，特别建议对患者发生风险DN ndxidsRahio MetaNIDDM DNShataorubagvn Total.EyentaTotalVghaMsll.Rundam.95^GLYear MH.Randpim.15%cL杨度19971038o6-
551.
94.
22.11]199进行全基因组联的Meta分析赵E红，199520951161的歪述199921391448M综上所述，本分析基于当前的研究结果表明基因多安
199913560504.1%
1.
1610.46,
2.211999Meta ACEI/D块领练
20002210016754.9%
1.0-1[
0.
50.
2.1512000Wu
2000194122714.6%
1.
8210.87,
4.2512000态性与中国汉族NIDDM人群DN发病存在关联，携带D等位基因是危小开风2UUU97oi0086qor•/U・3hL网决WU力绿华2002]7”到；.费
1611.
10.
12.012002险因素但并不能肯定D等位基因和DD基因型是中国汉族人群DN的预唆界200312553%
8.45[
4.
49.
15.60]200315街200382812药志网200136942453%
1.78[
0.96,
3.3312001致病基因，I等位基因和H基因型则就是保护基因，尚需要进一步研究专桥200423的7521856%0770-M,
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