肝源性糖尿病的诊治

诊治分析••肝源性糖尿病的诊治陈薇敏，张建民【摘要】肝源性糖尿病是指继发于慢性肝实质损害的糖尿病，本病较常见，在我国多继发于慢性肝炎、肝硬化其发病机制较复杂，且症状多不典型，常为临床医生所忽视而延误诊治本文主要论述了肝源性糖尿病的发病机制及临床诊治方法【关键词】肝源性糖尿病；诊断；治疗【中图分类号】R

587.1【文献标识码】A【文章编号】1007-9572201102-0634-04Diagnosis andTherapy ofHepatogenous DiabetesCHEN Wei-min,ZHANG Jian-min.Department ofGastroenterology,Shanghai ShidongHospital,Shanghai200438,China[Abstract]Hepatogenous diabetesis regardedas thesecondary diabetesdue tothe damageof liverparenchyma.The disease is commonlyseen andismostly secondaryto chronic hepatitis and liver cirrhosisin ourcountry.Its pathogenesisis relativelycomplex,and symptomsare atypical,so thediseaseisusuallyignored byclinicians,resulting indelay treatment.In thisarticle wemianly discussthe pathogenesis,diagnosis andtreatment ofhepatogenous diabetes.[Key words]Hepatogenous diabetes;Diagnosis;Therapy肝硬化细胞表达生长激素受体GHR水平减低6,高GH血症可使肝脏代谢葡萄糖功能减退，糖原分解和糖异生增加；另外，可使FFA增加，使肝脏是葡萄糖代谢的重要器官，对维持血糖水平的相对稳定起着重外周组织抵抗胰岛素要作用当肝细胞受损时，常可影响糖代谢1906年Naunyn等首次提出

1.

1.2胰岛素自身缺陷肝硬化合并糖尿病的患者常有胰岛组织的改变，肝源性糖尿病hepatogenous diabetes,HD的概念，即继发于慢性肝实质损病理表现为胰岛肥大，细胞和B细胞增生如果这种情况持续存在，害的糖尿病临床表现以高血糖、葡萄糖耐量减低为特征据报道约有胰岛会出现透明样变和纤维化，细胞和B细胞数量减少、体积变小、80%的慢性肝病患者存在糖耐量异常，20%〜30%的患者直接发展成糖尿细胞变性，形成前体胰岛素，使血总胰岛素增加，而真性胰岛素反而缺病其中丙型病毒性肝炎丙肝患者比其他肝病患者更容易患糖尿病，国乏内曾报道丙肝患者的糖尿病发病率约为

27.6%,而糖耐量减低的发病率为7%口o

1.

1.3胰岛素受体数目减少及活性降低肝病时单位容积的肝细胞数减少导致受体总数减少；同时，当胰岛素受体减少时，为保持糖代谢的作发病机制1用，胰岛素水平相应地升高，但当血胰岛素水平过高时，靶细胞膜上的HD的发病机制目前尚无定论，具体有以下几种因素胰岛素受体因长期作用而衰竭，故胰岛素受体数量进一步下降，即“下调机制”[胰岛素与受体结合后可使邻近受体的亲和力下降；肝病患者

1.1胰岛素抵抗资料表明，几乎所有的肝硬化患者糖耐量减低发生之前，肝细胞损伤，内质网超微结构改变，引起胰岛素受体构象改变，以上导就已经有胰岛素敏感性下降产；胰岛素抵抗存在于肌肉中，大部分是由致了外周组织对胰岛素的活性降低于肝糖原合成减少，继发糖耐量减低是由于葡萄糖摄取减少和肝糖原合成减少同时发生的结果胰岛素抵抗的发病机制与以下几项有关

1.

1.4体液因子的作用肝脏可产生类胰岛素样生长因子IGF,其中IGF-I

1.

1.1胰岛素拮抗物质水平升高慢性肝病患者一方面由于一些物质多与IGF-H被称为生长介素IGF具有胰岛素样活性，IGF-I能抑制GH和胰岛素分泌，降低高胰岛素血症，亦可改变自主神经活性，增加骨骼肌在肝脏降解，肝功能减退致其降解减少，如胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素CH、游离脂肪酸FFA血流量，提高胰岛素及胰岛素受体后敏感性8肝硬化患者IGF缺乏，引等；另一方面可刺激一些激素分泌增加，如雌激素、甲状腺激素等，这起糖代谢异常肿瘤坏死因子TNF也可引起胰岛素抵抗，有研究发现TNF-a可干扰胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化，可能是引起胰岛素抵些物质或激素可抑制胰岛素，使糖原合成减少，分解加速，糖异生增多，抗的原因最近研究还发现，脂联素水平与胰岛素敏感性呈正相关，血糖水平升高体外细胞培养表明FFA能促进胰岛细胞增生、分泌胰岛可调节胰岛素敏感性，在肝脏和肌肉中增强脂肪酸氧化，刺激肌肉中葡素，并可能通过酪氨酸磷酸酶IBPTPIB抑制胰岛素的信号传递，导致胰萄糖利用，抑制糖异生［10］岛素抵抗

1.2胰岛素分泌代谢障碍作者单位200438上海市东医院消化内科

1.

2.1胰岛素清除减少正常情况下5096〜80%的胰岛素经肝脏清除［，门脉血胰岛素水平相对比外周血高肝病时肝细胞数量减少及肝功能减对肝硬化研究时发现肝硬化患者GH水平增加，并与肝硬化Child-Pugh积退，降解胰岛素的谷胱甘肽-胰岛素转氨酶及胰岛素酶活性降低，同时门分呈正相关

[5],这可能与GH分泌、代谢障碍及GH抵抗有关研究发现静脉系统分流部分胰岛素绕过肝脏直接进入血液循环，故而胰岛素灭活减少，造成高胰岛素血症而餐后2h血糖＜

11.1mmol/L,可诊断为糖耐量减低；对于不能行OGTT

1.

2.2胰岛素分泌异常肝病时随着病情进展，胰岛细胞对胰岛素反馈的患者应经常测定空腹及餐后血糖；

（5）胰岛素释放实验结果显示空腹血抑制敏感性降低12］,同时高血糖的长期刺激打破了原先的相对平衡，出浆胰岛素水平偏高，餐后胰岛素反应不良或反应延迟，血清C肽释放实验现胰岛B细胞分泌相对不足，最终导致其功能衰竭研究表明，仅67%一般正常或下降，C肽与胰岛素的比值下降；

（6）血糖和糖耐量的变化与的肝硬化继发糖尿病患者经肝移植后其HD治愈，但33%患者则因胰岛B肝功能的改变相关；

（7）除外原发性糖尿病及垂体、肾上腺、甲状腺等疾细胞功能衰竭而成为永久性糖尿病病引起的继发性糖尿病

1.3肝酶活性降低慢性肝病时参与糖酵解及三竣酸循环的多种酶活性糖尿病和肝病有3种关系一是糖尿病引起肝损伤；二是减低，肝及外周组织摄取和氧化糖的能力下降，以致餐后血糖增高，而肝病引起糖代谢紊乱；三是糖尿病和肝病并存临床上有时难以区分上肝糖原合成能力下降，糖原储备不足，故空腹血糖相对降低有研究发述3种关系，尤其是与2型糖尿病相鉴别临床研究表明，HD与2型糖现肝硬化患者口服葡萄糖耐量实验（0GTT）结果显示，其血糖峰值时间后尿病的不同是其很少有糖尿病家族史，并且心血管疾病和视网膜疾病的移，峰值出现在1“2h,2h血糖仍高于正常，且随着肝硬化严重程度的增加，发病率低2］资料显示，餐后2h血糖/空腹血糖的比值和空腹血浆胰岛血糖水平有增高的趋势［而在HD血糖分析中发现，肝病组空腹血糖素可用于鉴别HD和2型糖尿病，HI）的胰岛素抵抗程度要高于2型糖尿低于正常组，餐后

1、2h血糖却显著高于正常组［⑸病［2在2型糖尿病和HD OGTT结果中发现，HI）组0min血糖低于2型

1.4肝炎病毒近年来对肝干细胞的研究表明肝脏和胰腺有相似的组织结糖尿病组，而120min血糖高于2型糖尿病组［26，糖尿病患者胰岛素分构和胚胎起源6］o肝炎病毒及其免疫复合物损伤肝脏的同时，对胰岛B泌呈高峰延迟，峰值多在2h或更长时间出现，I1D为高反应型，呈现高细胞也有损害°研究发现，乙肝病毒不仅仅存在于肝脏，在胰腺滤泡细基础值血症型，2型糖尿病呈低反应型50%以上的胰岛素通过肝脏首关胞也发现乙肝病毒，谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）和胰岛细胞抗体（ICA）作用降解，而C肽在肾内降解［28］,HD患者的血清C肽和胰岛素水平呈可能是乙肝病毒感染导致免疫紊乱诱发产生的一种针对胰岛细胞及其细非同步变化故OGTT和胰岛素、C肽释放实验可初步鉴别HD和2型糖胞成分的自身免疫抗体！”对于丙肝后肝硬化合并糖尿病的研究，尿病此外，临床研究发现，在IID患者还可检测到谷氨酸脱竣酣抗体提示有胰岛B细胞功能损伤，胰岛B细胞可能为丙型肝炎病毒的肝外靶（GADA）、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗细胞8］除此之外，研究还发现甲型肝炎病毒感染可导致永久性的糖尿体（IAA）,GADA和ICA检测对诊断HD有重要意义，故也可作为HD和病2型糖尿病鉴别的实验室指标2］也有学者推测HD可能是缓慢进展的自

1.5内毒素肝硬化可引起内毒素血症，内毒素刺激肝脏一氧化氮合成身免疫性胰岛炎所引起的迟缓进展的1型糖尿病30］治疗酶（N0S）活性，使血浆一氧化氮（NO）水平增高，对肝脏合成代谢及血流3动力学变化起重要调节作用胰岛B细胞含有固有型NOS,所产生的N0HD的降血糖治疗在个体上通常需仔细权衡『],要在治疗原发肝病随胰岛素的释放而释放，而NO与1型糖尿病发展过程中胰岛B细胞的的同时控制血糖针对糖尿病的治疗有以下几点破坏有关，因此临床上使用NOS抑制剂治疗及阻止1型糖尿病的进展具

3.1饮食治疗和适当的运动临床上肝病患者的治疗一般需要高热量，而有潜在的应用价值补充的糖分较多对于HD患者来说更易加重病情，故宜少食含糖分较多

1.6环境因素长期酒精蓄积可造成肝细胞损害，并损伤内分泌器官，的食物，宜进食高蛋白、高维生素、低脂肪、易消化的食物，控制碳水形成内因性胰岛素抵抗［20］,引起糖代谢紊乱长期营养缺乏可使胰岛B化合物的摄入，同时可予以补充支链氨基酸及微量元素有学者研究发细胞变性，而长期摄入大量糖分亦可过度刺激B细胞而致其枯竭肝硬现肝损害轻的肝硬化也可以适当采用中等程度的运动疗法，以改善胰岛化患者在血钾正常时可能已有体钾缺失，亦可伴有缺锌，二者均可影响素抵抗，治疗HD

[31]o葡萄糖代谢使用睡嗪类利尿剂也可明显影响血糖的代谢

3.2积极治疗肝病对于肝炎及肝硬化患者应积极给予保肝治疗，使肝功能诊断及鉴别诊断2恢复正常，也可使HD有所好转在肝病治疗过程中需注意避免静脉输HD多发于男性，以中老年较多见，这可能与肝病多见于男性有关注大量葡萄糖及长期大量使用利尿剂近年来研究发现，乙型肝炎病毒肝病并发糖尿病的发病率由高到低分别为肝硬化＞慢性肝炎〉慢性重症对肝病患者可直接引起胰岛素抵抗，其作用超过纤维化的影响

[32],故对肝炎2资料显示，肝源性糖耐量减低和糖尿病常继发于严重肝硬化，这乙型、丙型肝炎病毒引起的肝病还要进行抗病毒治疗些患者通常无明显的糖尿病的症状［2］1ID的临床表现常常由于被原发

3.3原则上应禁用口服降糖药因为磺胭类药物可致肝损伤，双胭类药物易肝病的症状及体征所掩盖，一般多无典型的“三多”症状，其神经病变引起乳酸酸中毒，其中一些对肝功能影响小的磺版类药物如格列齐特、及血管并发症的发病率相对较低，极少发生糖尿病酮症酸中毒，常常通格列美胭，轻症患者可酌情使用糖昔酶抑制剂如阿卡波糖在糖尿病早过实验室检查来明确诊断部分患者在积极治疗原发肝病和饮食控制后，期及无明显肝损伤患者的治疗上有较大价值，对有消化吸收功能障碍者糖尿病可恢复正常，这也是与2型糖尿病的区别可加重腹胀症状研究发现阿卡波糖可致血氨增高3],故严重肝炎、肝硬目前对于HD的诊断尚无统一标准，结合文献，诊断要点概括如化患者需慎用下

（1）糖尿病发生前有明确的肝病史，有时可与肝病同时发生；

（2）无糖

3.4胰岛素治疗应尽早使用人胰岛素，宜选用短效胰岛素或速效胰岛尿病既往史及家族史，糖尿病症状轻或无，多无糖尿病常见并发症；

（3）素类似物以控制餐后血糖，如诺和锐30,其中30%为可溶的速效胰岛素有明确的肝功能损害的临床表现、实验室检查及影像学表现；

（4）符合美我国学者在使用诺和锐30治疗HD的研究中发现，诺和锐30既降低餐后国糖尿病协会的糖尿病诊断标准OGTT结果显示空腹血糖轻度增高或高血糖，又降低空腹高血糖，并能减少低血糖发生的风险，能更有效、正常，而餐后2h血糖NIL1mmol/L,可确诊糖尿病；空腹血糖＞

7.0mmol/L持续、平稳地控制血糖35在胰岛素使用中需密切监测血糖变化以调整14吴邦富，林丽莉，胡品津，肝硬化患者口服葡萄糖耐量试验的变化[J].实用肝脏病杂志，2004,71:25-

27.胰岛素剂量，使用的原则遵循由小到大，若每口胰岛素用量超过200U,15胡亚莉，陈惠贤.肝病患者糖代谢30例分析报告[J].九江医学，2004,提示存在胰岛素抵抗，可能体内产生了胰岛素抗体部分患者可能因肝192:95-

96.糖原储备不足而易发生低血糖，尤其在夜间，除相应减少胰岛素的用量16Dabeva MD,Hwang SG,Vasa SR,et al.Differentiation ofpancreatic外，建议这些患者在睡前加餐epithelial progenitorcells intohepatocytes followingtransplantation intorat

3.5有学者提出可给予IGF-1或重组人生长激素rhGH liver[J].Proc NatlAcad SciUSA,1997,9414:7356来治疗糖尿病研究表明外源性GH可以明显改善肝硬化患者GH抵抗现-

7361.象和胰岛素抵抗现象

3.，但尚待进一步研究17陆立，时德仁，周燕，等.胰腺乙型肝炎病毒感染及其与糖尿病的关系[J].临床军医杂志，2001,292:71-

73.

3.6针对于胰岛素治疗无效的难治病例，可否行胰腺移植、胰岛细胞移植或是肝移植也需进一步研究18Caronia S,Taylor K,Pagliaro L,et al.Further evidencefor anassociationbetween non-insulin-dependent diabetesmellius andchronichepatitis C4预后virus infection[JJ.Hepatology,1999,304:1059-

1063.HD的预后涉及多个方面研究发现，年龄、饮酒、血糖水平、血19Vesely DL,Dilley RW,Duckworth WC,et al.Hepatitis A-induced diabetes清总胆红素水平、并发症的数目与患者的预后有关38]总之，HD患者mellitus,acute renalfailure,andliverfailure[J].Am JMed Sci,1999,3176:419-

424.的早期诊断，早期合理治疗，增强免疫力，避免各种刺激因素及防治并20魏秀俊，王竹文，李国平.酒精性肝病与胰岛素抵抗[J].滨州医学院学发症的发生，均有重要的临床意义报，2000,232:

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698.36向海平，金荣华，郭新会，等.重组人生长激素对肝炎肝硬化患者生长收稿日期:2010-06-10;修回日期2011-01-24本文编辑刘莉全科医生知识窗••研究论文摘要汇编W0NCA——贝特类药物对心血管结果的作用系统性观察与荟萃分析【摘要】背景几项有关贝特类药物对心血管风险作用的临床试验所报道的结果不一致，故本研究就有关贝特类药物对主要临床结果的作用进行系统性观察和荟萃分析方法我们对联机医学文献分析与检索系统、医学文摘资料库和Cochrane图书馆循证医学图书馆1950年一2010年3月发表的试验进行系统性检索仅纳入前瞻性随机对照试验与安慰剂进行对照，且评价了贝特类药物对心血管结果的作用然后用随机效应模型计算心血管相关风险减少情况，做出简要的评价所分析的结果包括严重心血管事件、冠状动脉事件、脑卒中、心力衰竭、冠状动脉重建术、全因死亡率、心血管死亡、非血管性死亡、猝死、新发蛋白尿和药物相关负性事件结果共纳入18项临床试验，受试者45058例，其中2870例发生严重心血管事件，4552例发生冠状动脉事件，3880例死亡贝特类药物治疗使严重心血管事件相对风险RR减少10%[95%CI0,18,P=

0.048];冠状动脉事件RR减少13%〔95%CI7,19,P

0.0001〕;但脑卒中无获益〔-3%,95%CI-16,9,P=

0.69]o研究还发现贝特类药物治疗对全因死亡率[0,95%C I-8,7,P=

0.92]、心血管死亡率〔3%,95%C I-7,12,P=

0.59]、猝死〔11%,-6,26,PR.19〕或非血管性死亡率〔70%,95%CI-21,

0.5,PR.063〕无影响贝特类药物使尿蛋白进展风险减少14%〔95%CI2,25;P=

0.028〕尽管血清肌肝浓度常升高〔

1.99,95%CI

1.46,

2.70,P

0.0001〕,贝特类药物并未显著增加药物相关严重负性事件RR=

1.21,95%C I

0.91,

1.61,P=

0.19J结论贝特类药物通过预防冠状动脉事件的发生，使严重心血管事件o的发生风险减少或许对心血管事件高危个体及有血脂障碍者来说，贝特类药物起着重要作用原文见Min Jun,Cel ineFoote,Jicheng Lv,et al.Effects offibrates oncardiovascular outeares:a systematicreview andmsta一analysis[J].IheLancet,2010,375:1875-

1884.Published athttp;//www.globalfamilydoctor.com/search/GFDSearch.asp-itemNum=l1473Contfype=Joumal-Watch.中国石油中心医院周淑新译。