肠抑胃肽与2型糖尿病

■综述.肠抑胃肽与型糖尿病2孙玲君，邵加庆，王坚【摘要】肠抑胃肽又称葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽，是由分布于小肠上段的细胞在摄入营养后反应性分泌的一种重要的分泌GIP K素在动物和人体均能发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，尤其对早期相胰岛素分泌更为重要另外，还能促进胰岛细胞的增殖GIP GIP B和存活型糖尿病患者的分泌功能无缺陷，但是却存在严重的抵抗功能的恢复有助于改善胰岛素分泌功能和葡萄糖耐量另2GIP GIP GIP一方面，受体拮抗剂能减轻胰岛细胞过度增殖，减轻高胰岛素血症，显著增强胰岛素敏感性针对及其受体的药物通过改善胰岛功GIPBGIP能或胰岛素敏感性可能成为型糖尿病的一种新的治疗手段现将的生物学功能和在型糖尿病发病机制中的作用进行综述2GIPGIP2【关键词】肠抑胃肽；糖尿病，型2【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】R

587.1A1007-95722008048-0718-04GIP andType2Diabetes SUNLing-jun,SHAO Jia-qing,WANG Jian.Department ofEndocrinology,Nanjing GeneralHospital ofNanjingCommand,Nanjing210002,ChinaAbstract]Glucose-dependent insulinotropicpolypeptide gastric inhibitory polypeptide,GIPis animportant incretin hormone secretedbyendocrine K-cells fromthe uppersmall intestine,in responseto nutrientingestion.GIP exertsglucose-dependent stimulatoryeffects oninsulinsecretion inanimals andhumans,especially onearly-phase insulin secretion.Furthermore,GIP hasbeen shownto promote0-cell proliferationandcell survivalin islets.Human subjectswith type2diabetes exhibitsevere resistanceto theactions of GIP whileno secretiondefect beenfound.Restoration ofGIP functioncan improveinsulin secretionand glucosetolerance.On theother hand,using GIP receptor antagonistcan decrease0-cellstimulation andhyperinsulinemia togetherwith markedimprovement ofinsulin sensitivity.Drugs aimedat GIPor GIPreceptor maybe anewtherapeutic remedyof type2diabetes byrescuing isletfunction orincreasing insulinsensitivity.[Key word]Gastric inhibitory polypeptide;Diabetes mellitus,type2肠抑胃肽gastric inhibitory素分泌故对GTP的促胰岛素分泌功能及GIP到营养素的调控，糖类和脂肪的摄入可刺激polypeptide,GIP又称葡萄糖依赖性促胰岛抵抗的研究有助于阐明2型糖尿病的发病机GIP的释放，释放量在摄食后1530min达〜制素释放肽，与胰高血糖素样多肽-1到高峰glucagon-like peptide-1,GLP-1共同称1GIP的分泌、降解和清除GIP释放之后，其氨基末端很快就在二为肠促胰岛素GIP是由分布于小肠的K细GIP为哺乳动物十二直肠和空肠黏膜K肽基肽酶IVdipeptidyl-peptidase IV,胞为适应营养消化而分泌的大量动物和人细胞产生的一种多肽，属于促胰液素族人DPP-IV的作用下从GIP分子中裂解第类的GIP基因位于17号染色体，含有6个体的研究发现GIP可在脂质代谢平衡调节和

1、2位氨基酸，形成GIP-3-42/Deacon外显子，其mRNA约为800个碱基对GIP cDNA2型糖尿病、肥胖发病中起一定的作用GIP等［3］研究发现，虽然GIP-3-42可拮抗显示GIP基因含有一个459个碱基对的开放对正常人有强烈的促胰岛素分泌的作用，然离体胰腺cAMP的积累和胰岛素的输出，但阅读框，编码153个氨基酸多肽的前GIP而对2型糖尿病患者来说这种作用几乎丧失在活体内不能作为生理性的拮抗剂外源性这个序列包括了一个信号肽，很有可能在甘这就有别于GLPT,其即使在2型糖尿病的末输注GIP,动物的tn2min,正常人是7min,2氨酸处断开，作为部分的51氨基酸氨基末期也能刺激胰岛型糖尿病患者是5mine端肽，殷基末端肽有60个氨基酸人类GIP2GIP的受体基因的表达是由包含TATA盒的启动子调控域项目两省自金^^目BK2007574的，TATA盒位于28碱基对上游的转录起始点GIP受体GIPreceptor,GIPR最初是作者单位210002江苏省南京市，南京上，此外还有一个增强子核心序列和两个从小鼠大脑皮质互补DNA文库中克隆过来的军区南京总医院内分泌科CAAT盒GIP的启动子包含有激活蛋白一1“GIPR在胰腺a细胞、B细胞、§细胞以通讯作者邵加庆，210002江苏省南京市，activator protein-1,AP-1的一致序列及胃、小肠、脂肪组织、肾上腺皮质、肺、南京军区南京总医院内分泌科；Email:垂体、心脏、骨、血管内皮、大脑的某些区和cAMP反应元件GIP的基因表达有可能受shaojiaq@hotmail.com域都广泛表达GIPRCGIPB国金理居学快速吸收的营养素能优先激活上端的肠促胰试者对GIP、GLP-1的胰岛素反应都是一样的岛素GIP分泌，而摄取多量的含复合营养素的在第二步试验中，早期相020min胰岛素〜食物能激活远端的肠促胰岛素GLP-1分泌对葡萄糖的反应是延迟的，而且在2型糖尿与腺甘酸环化酶的激活、细胞内钙离子的浓病患者中几乎丧失，但通过GIP、GLP-1的作GIP可直接作用于脂肪细胞，剂量依赖度增加密切相关用可得到增强，尽管未达到正常水平晚期性增强脂蛋白脂酶活性和脂肪酸的合成，并GIP和GLP-1在2型糖尿病患者中作用相20-120min GLP-1可增强对葡萄糖的胰促进脂肪酸进入脂肪组织口0］阻断GIP减弱，可能是由于糖尿病特别是高血糖状态岛素反应，然而无论输注GIP的剂量如何却没信号后能防止肥胖的发生，防止高脂饮食所导致二者受体水平的缺陷所致Gang等5］有对葡萄糖的晚期胰岛素反应GIP这种缺乏导致的胰岛素抵抗Zhou等口通过对胰岛素用胰腺切除pancreatecto-mized,Px鼠做晚期阶段对葡萄糖的胰岛素反应的作用可能受体底物T insulinreceptor substrate-1,模型来研究GIPR和GLP-1受体GLP-1是2型糖尿病患者胰岛素分泌缺陷的关键IRS-1缺乏的小鼠进行研究，发现receptor,GLP-1R的表达在这项研究中发为了进一步研究这是否是原发的缺陷或继发IRS-1-/-GIPR-/-小鼠能减轻肥胖、改善胰岛现把胰岛B细胞暴露在活体内和离体的高血的糖尿病状态，研究者又用5组不同亚型的素抵抗在胰岛素作用减弱的情况下，GIP糖环境中均可引起GLPTR在基因表达和蛋白糖尿病患者来观察对GIP的反应性这5组能减少脂肪的氧化，促进脂肪的蓄积研究质水平上的减少在部分胰腺摘除术后4周包括慢性胰腺炎导致的继发性糖尿病患者、表明，在lnmol/L胰岛素存在的情况下，GIP的小鼠胰岛、进行4d的活体葡萄糖钳夹实验消瘦的2型糖尿病患者BMIV25kg/m

2、成以剂量依赖的方式刺激3T32L1脂肪细胞2-以及在高糖环境中培养48h的离体胰岛均发人隐匿性自身免疫糖尿病LADA患者、M0DY3脱氧-D-葡萄糖的摄取及脂蛋白酯酶活性的显现基因表达的改变这种改变是可逆的，当患者和新诊断的1型糖尿病患者结果表明著增加［2］用根皮甘将葡萄糖水平正常化后，基因表达GIP无法产生显著的晚期胰岛素反应这种的改变就得到制止GIPR基因表达的改变在对胰岛细胞株的研究发现，GIP可以促GIP的缺陷反应有可能是细胞内结构中的受某些方面不同于GLP-IRo Px鼠模型GIPR表进B细胞增生和存活，抑制B细胞凋亡与体缺陷，似乎是继发于糖尿病本身，但具体达减少，但在短期的葡萄糖输注模型以及将GLPT作用不同的是，GIP不能抑制胰高血糖的机制还有待进一步研究⑸培养的胰岛暴露在高糖环境中却发现GIPR基素分泌和胃排空因表达增加GIPR的表达在Px鼠高血糖4与糖尿病患者胰岛素早期相和晚期相4GIP与糖尿病发病机制5GIP周和葡萄糖输注4d间是有差别的，高血糖分泌的维持有可能解释这种受体表达的差异多项研究表明，肠促胰岛素在调节葡萄近年来研究表明，2型糖尿病患者血浆Laybutt等⑹研究表明，通过葡萄糖钳夹维持糖代谢中发挥重要的作用，而肠促胰岛素功GLPT浓度的下降，主要是由于GLP T的分泌的短期高血糖4d所导致的6细胞基因表达能受损在糖尿病发病机制中也是一个重要因减少，因为GLP-1的清除在2型糖尿病患者和素营养物质如葡萄糖和脂肪的摄入能促进的改变是很微小的，然而部分胰腺摘除术后健康受试者之间是相同的，然而在2型糖尿GIP的分泌，葡萄糖与GIP协同刺激胰岛素分的长期高血糖所导致的改变却是很普遍的，病患者中GIP的作用显著减弱口胰岛8细泌虽然脂肪不能直接促进胰岛素分泌，但这奠定了糖尿病高血糖的维持和8细胞基因胞的分泌功能取决于B细胞数量、个体细胞却能刺激GIP大量分泌，促成了摄食后胰岛型破坏之间的关系在高血糖所致的高代谢的分泌能力及个体细胞对适宜刺激的敏感性，素早期分泌在2型糖尿病患者中尽管CIP状态下GIPR的快速增加有助于保持胰岛素的糖尿病患者上述3项有可能都受损GIP在2过度分泌，但其促胰岛素作用却严重受损，输出，事实上在急性高血糖时胰岛素分泌的型糖尿病患者葡萄糖依赖的胰岛素分泌能力然而GLPT的作用却被保留总量是不会减少的，相比之下，慢性高血糖受损的发病机制中起重耍作用耍区别在2状态下，肠促胰岛素受体有可能减少，至少Miyawaki等［16］用GIP受体敲除的鼠型糖尿病中B细胞对GIP的反应性是选择性部分是因为长期暴露在高血糖中导致Px鼠［3GIPR-/-鼠与正常鼠GIPR+/+损伤还是普遍的B细胞机能障碍是比较困难细胞基因型的去分化和丢失鼠作对照，观察到GIPR-/-鼠在腹腔内注射的Vilsboll等［利用胰岛B细胞对GLPT保的生理作用3GIP葡萄糖后显示正常的葡萄糖耐量而在口服葡留的反应作为功能性的B细胞群的测定，以这GIP在动物和人体中发挥着葡萄糖依赖萄糖后出现葡萄糖耐量的异常并伴随胰岛素样的方法使胰岛B细胞对GIP受损的反应性就的刺激胰岛素分泌的作用对注射GIP拮抗剂、分泌受损离体胰岛的葡萄糖依赖的胰岛分可以被定量第一步先对8例2型糖尿病患泌功能在GIPR-/-鼠得到保留，这一结果显GIPR抗血清的狗和啮齿动物的研究发现，GIP者和8例健示了GIP作为肠促胰岛素的重要作用并且胰有刺激胰岛素分泌作用若单独注射GIP拮岛B细胞的胰岛素分泌同时受到葡萄糖和GIP•719•抗剂和GIPR抗血清，可观察到对口服葡萄糖的调节，尤其是在葡萄糖摄取的早期而的胰岛素反应的减弱；若随同外源性的GIP一Thorens等［在2型糖尿病患者中检测到GIPR康受试者静脉注射大剂量GLP-1或GIP,并将同注射就会减弱它的促胰岛素分泌的作用口基因的突变，发现一个能使cAMP对GIP反应血糖升高到15mmol/L;第二步使8例2型糖对GIPR基因缺陷大鼠的研究同样证实了GIP减弱的错义突变G198C,提示早期受损的尿病患者经历一个高血糖钳夹15mmol/L并有肠促胰岛索样作用该大鼠在口服糖负荷GIP/胰岛轴与对口服葡萄糖负荷受损的早期持续输注1pmol•kg-1•min—GLP-17-36量后显示对葡萄糖不耐受的特征，但却不是胰岛素反应有关，这是2型糖尿病所特有的氯化物、4pmol很严重从而可以得出结论GIP不是惟一的GIPR敲除小鼠出现显著的葡萄糖耐量和•kg_,•mirrGIP和16pmol•kg1•min」肠促胰岛素，还存在其他的促胰岛素因子口餐时胰岛素分泌受损，但对摄食、体重、基GIP或不注入肠促胰岛素结果发现，在第一在人和GIPR、GLP-1R均敲除的小鼠上都可观础葡萄糖或胰岛素分泌却无明显作用Gault步试验中2型糖尿病患者表现出对刺激减弱察到两种激素GIP和GLP-1的肠促胰岛素作等□用Pro3GIP作为特异的GIPR拮抗剂，的早期相反应的特征，但2型糖尿病和健康受用的累积效应］在生理条件下，较少的能它极其稳定并且能抵抗DPPIV介导的降解作polypeptide genefunctions througha GATAand an用对正常鼠给予Pro3GIP,1次/d,连续此方法的可行性口对于GIP类似物的应用ISL-1motif ina mouseneuroendocrine tumorcell line11d,可观察到可逆转的葡萄糖耐量异常及伴还面临着许多困难，如费用、酰基化多肽的［J］.Regulatory Peptides,2003,1133:139-

147.随的减少胰岛素敏感性降低基础的、进餐免疫原性问题等近期研究表明，简单的氨后的胰岛素分泌，胰脏的胰岛素量和胰岛形基末端的乙酰化可产生稳定长效的GIP类似2Deacon CF,Nauck MA,Meier JJ,et al.Degradation of态学均未改变另外，对肥胖的糖尿病小鼠物，是治疗2型糖尿病的潜在有效的药物［19］endogenous andexogenous gastric inhibitoryob/ob鼠给予Pro3GIP,1次/d,连续lid,polypeptideGIPin healthyand intype2diabetic肥胖症与代谢综合征联系在一起表现为subjects asrevealed u-sing anew assayfor theintact可观察到糖尿病状态的显著改善，这包括减胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、高血压、血peptide［J］.The Journalof ClinicalEndocrinology and少的空腹和基础的高血糖症、较低的糖化血脂异常和动脉粥样硬化，如果肥胖症未得到Metabolism,2000,8510:3575-

3581.红蛋白、改善葡萄糖耐量以及摄食后显著减及时干预，就有可能导致2型糖尿病因此，少的血糖漂移基础的和葡萄糖刺激的血浆山迫切需要一种能改善胰岛素敏感性并减轻肥3Deacon CF,P mboeckA,Rosenkilde MM,et al.胰岛素浓度减少促成了Pro3GIP抑制高血胖的治疗近来的资料指出GIP对脂肪组织GIP-3-42does notantagonize in-sulinotropic effects糖症后的显著改善实际上肠内分泌刺激导和脂类代谢具有促进脂肪沉积和胰岛素抵抗ofGIPat physiologicalconcentrations［J］.Am J致了K细胞的过度增生和肠内及循环中GIP的作用，GIP可能参与介导了高热量的高脂饮Physiol Endoerinol浓度显著地提升，这依次促进了胰岛的肥大Metab,206,291⑶:E468-E

475.食引发的肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病［18,和B细胞的过度增生，加之显著的高胰岛素血2］首先，脂肪的摄取对GIP分泌具有强大症和胰岛素抵抗，这种恶性循环主要是B细胞而持久的刺激作用，远胜过摄入的糖类和蛋的代偿所导致的，以应付不断加重的胰岛素白质的作用第二，高脂饮食的消耗导致K抵抗每天给予Pro3GIP化学性地除去GIPR细胞的增生、GIP基因表达的增加以及肠内和功能，非但不会引起糖耐量进一步损伤，而循环内GIP浓度的升高因此GIP受体拮抗且能够减少B细胞的刺激和高胰岛素血症，剂能减轻肥胖和代谢异常，改善胰岛素抵抗显著提高胰岛素敏感性，从而使代谢性综合Gault等⑵用年幼的瑞士TO鼠在标准食物、征得到实质性的改善可见，内源性的GIP高脂或高糖类的喂养条件下，接受每天注射在肥胖所致的胰岛素抵抗的糖尿病的发病机

0.9%氯化钠溶液或GIPR拮抗剂Pro3GIP,持制中起重要作用⑻续16周发现在喂养高脂饮食的小鼠中,Pro3GIP能显著降低小鼠体重、增强运动能力；改善糖化血红蛋白水平、葡萄糖耐的治疗前景6GIP量、B细胞的反应性和胰岛素敏感性；降低血尽管GIP的葡萄糖依赖的促胰岛素作用皮质醇和三酰甘油水平，然而胰高血糖素和在30年前已被发现，但针对GIP的抗糖尿病抵抗素水平却未变化Pro3GIP能缩小脂的治疗方法尚未得到很好的应用肪体积并能减少肝脏、肌肉和脂肪组织中三酰甘油水平，脂肪细胞的大小和肝脏的形态GIP的多肽结构使胃肠外给药成为必需，而且也部分地正常化然而Pro3GIP对高糖类喂GIP一经分泌很快就被DPPIV降解为无活性片养的小鼠的体重、葡萄糖耐量、胰岛素敏感断因此，发展抗DPPIV降解的GIP类似物不性等未产生显著的影响利用Pro3GIP阻断仅能延长GIP的G2,还能增加多肽的生物学效能，缩短GIP3-42的产生，缓和可能存在的GIPR对饮食导致的肥胖以及遗传性肥胖［18,GIP受体拮抗作用Irwin等［19］用ob/ob25］均能减少胰岛素抵抗、改善葡萄糖耐量、鼠对3种GIP类似物N-AcGIP氨基末端乙增强B细胞功能长期治疗能够防止肥胖以及酰基伴随的高脂饮食所导致的循环和组织的脂质化修饰、GIP Lys37PAL、N-AcGIP Lys37PAL异常GIPR拮抗剂如Pro3GIP将会成为一的长期抗糖尿病作用做了直接对比结果表种同时治疗肥胖症和缓解糖尿病的药物⑹明，给予N-AcGIP、GIPLys37PAL或N-综上所述，G1P发挥着葡萄糖依赖的刺AcGIP Lys37PAL都能显著降低非空腹的血糖激胰岛素分泌的作用，尤其对胰岛素早期相水平，提高葡萄糖耐量3种类似物都能显著分泌更为重要；还可直接作用于脂肪细胞，增强葡萄糖和其他营养物质促胰岛素分泌作剂量依赖性增强脂蛋白脂酶活性，促进脂肪用，提高胰岛素敏感度对于自身GIP的代谢酸的合成、脂肪酸进入脂肪组织、8细胞增生及胰岛素反应在14d模拟治疗的小鼠上也得和存活而对GIPR的阻断能够减轻肥胖和高到增强，并无任何迹象表明会出现受体失敏胰岛素血症，改善胰岛素抵抗目前与GIP感化同时体重、食物摄取以及血液循环的相关的药物正在临床研究中，相信将会有更胰高血糖素未发生变化另有研究发现，GIP多的手段来治疗糖尿病的t不仅靠酶降解，还通过肾脏清除［20］为了延迟GIP在肾脏的清除，可以通过次级修参考文献饰即共价结合一个游离脂肪酸链来提高血浆1Jepeal LI,Boylan MO,Wolfe MM.Cell-specific清蛋白结合率［21］,但目前的研究还未弄清expression of the glucose-depend in-sulinotropic4Usdin TB,Mezey E,Button DC,et al.Gastric12Miyawaki K,Yamada Y,Ban N,et aLInhibition ofpatients withchronic renalin-suficiency andhealthygastric inhibitory polypeptide signaling preventslil^军Bl医学obesity[J].Nat Med,2002,•721•87:738-

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