脂联素对Ⅱ型糖尿病患者伴牙周炎的影响

脂联素对型糖尿病患者伴牙周炎的影响II张欣综述徐禧芸俞立英审校复旦大学附属华山医院口腔科上海200040［摘要］脂联素是目前发现的对人体有保护作用的脂肪细胞特异分泌的激素蛋白，具有降糖、增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化和调节骨代谢的作用，是型糖尿病的保护性因子牙周炎被认为是糖II尿病的第六并发症，两者相互影响脂联素与牙周炎的相互作用尚不明了，本文就脂联素与型糖尿病合n并牙周炎的相关性研究现状进行综述，以期为今后的治疗及研究提供一种新思路［关键词］脂联素；n型糖尿病；牙周炎［中图分类号］Q51［文献标志码］A［doi］

10.3969/j.issn.1673-

5749.

2011.

05.030The influenceof adiponectinon type II diabetes patients with periodontitis ZhangXin,Xu Beiyun,Yu Liying.Dept.of［］Stomatology,The AffiliatedHuashan HospitalofFudan University,Shanghai200040,China AbstractWe recentlyshowedthat adiponectin,an adipocytederived cytokine,may functionas atype IIdia-betes protectivefactor.It hadan effectoflowering bloodglucose,increasing insulinsensitivity,antiinflammatory,anti-atherosclerosis andregulating thebonemetabolism.Periodontitis isconsidered asthe sixthcomplication ofdi-abetes.Some researchesindicated thatthere liesa closerelationship between periodontitis and diabetes,which of-ten influenceeach other.The interactionof adiponectinandperiodontitis isnot clear.In thisreview,in orderto acquirea newtherapy ofperiodontitis inthe future,the influenceofadiponectin ontype IIdiabetes patients withperiodontitiswill bediscussed.［］Key wordsadiponectin;typeIIdiabetes;periodontitisn型糖尿病是牙周炎的危险因素之一，同时牙周胰岛素抵抗insulin resistance,IR是指胰岛素炎作为慢性炎症对其代谢控制亦有负面影响，脂联素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂adiponectin,ADP可能是对这2种疾病都有影响的一量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态肥种细胞因子胖及H型糖尿病常伴有IR,且两者均存在低ADP血症，ADP与胰岛素敏感性可能存在正相关关系ADP可能通1脂联素过三磷酸腺昔活化蛋白激酶ATP-activated proteinkinase,AMPK及过氧化物酶体增殖物激活受体脂肪组织作为胰岛素作用的靶器官之一，不仅是peroxisome prolif era-tor-activated receptor,储存和释放能量的场所，还是重要的内分泌器官，其PPA-Rot通路，调节骨骼肌、肝及脂肪细胞的糖代谢能分泌多种活性蛋白参与能量和代谢的调节，如肿瘤同时ADP可促进脂质向脂肪细胞聚积，使肝脏、骨骼坏死因子tumor necrosisfactor,TNF、白细胞介素肌免受脂质浸润，增加机体对胰岛素的敏感性Staigerinterleukin,IL、瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂、等四发现，在校正性别、年龄、腰臀比和体脂后，体ADP等，它们被统称为脂肪因子ADP是由脂肪细胞特内脂联素受体adiponectin receptor,ADPP-1mRNA的异性分泌的一种蛋白质，具有较高的血浆浓度，是所表达与胰岛素1相分泌呈正相关，多元线性回归分析有脂肪细胞因子中唯一负性调节的激素，具有降糖、显示，ADPR-lmRNA的表达对1相胰岛素分泌起决定作增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉硬化等作用用有学者应用ADP处理体外培养的胰岛细胞时发现，ADP是一种依赖于糖浓度的胰岛素促泌剂，它通过抑制［收稿日期］2010-09-12:［修回日期］2011-06-23胰岛素在低糖环境下的分泌和促进高糖时的分泌，起［基金项目］复旦大学青年基金资助项目EYF151040［作者简介］张欣1982—，女，山西人，硕士到对胰岛B细胞的保护作用还有人观察健康人ADP［通讯作者］俞立英，Tel:021-52887813水平与胰岛素敏感性的关系时发现，两者也呈明显相

1.1ADP与胰岛素抵抗及糖尿病关一些学者对日本成年男性随访2年后发现，基础ADP水平可预测未来是否发生IRStatnick等户研究表明，

2.1糖尿病增加牙周炎的发病风险及严重程度在肥胖早期血浆ADP浓度即开始下降，且在发生H型Emrich等发现H型糖尿病患者牙周炎的发病糖尿病后仍持续下降，进一步研究发现，在健康个体率是非糖尿病患者的3倍左右，并且认为牙周炎是中，血浆ADP水平可作为预测将来发生糖尿病的一个糖尿病的潜在并发症独立因子，将来发生糖尿病比未发生糖尿病者的血浆

2.2牙周炎是糖尿病的易感和促进因素ADP低Lihn等间发现II型糖尿病患者的一级亲属的有学者发现，牙周炎可能影响血糖的控制，使脂肪组织中，ADP基因的表达比正常人低约45%,而血机体处于前糖尿病状态牙周炎引起的in-iB和TNF-浆ADP水平尚无明显差别，正常人ADP mRNA水平与胰a释放的增加，可能是导致牙周炎患者发生IR和血岛素敏感性呈正相关，而H型糖尿病的一级亲属不存糖控制不良的重要因素叫Taylor等9对H型糖尿在此相关性，提示后者可能存在ADP基因表达的异常病患者的研究亦表明，重度牙周炎是血糖控制不良调控的危险因素Kiran等四研究提示，非手术牙周治

1.2ADP与肥胖及脂代谢疗可改善II型糖尿病患者的代谢控制能力IwamotoADP能降低甘油三酯的表达水平，增加胰岛素的等四局部应用二甲胺四环素处理II型糖尿病牙周炎敏感性Maeda等在研究转基因小鼠时发现，ADP的缺患者牙周袋2个月，提示抗感染治疗也能改善糖尿失会导致血浆游离脂肪酸的清除延迟王遂军等提出，病性牙周炎患者的血糖水平

2.3糖尿病和牙周ADP的降低不仅与体脂总含量增加有关，更与肥胖类型炎相互影响的共同病理基础有关，腹内肥胖者的ADP水平降低最严重

2.

3.1细胞功能缺陷糖尿病患者中性粒细胞

1.3ADP对血管壁的保护作用polymorphonuclear neutrophil,PMN的趋化、黏附、Matsuda等网发现，ADP基因敲除的纯合子小鼠在吞噬和杀菌功能下降，其免疫防御功能减弱，致使给予外源性机械性血管损伤后，动脉血管内膜增厚的牙周炎易感性升高以及病情加重葭发生率比野生型小鼠高2倍以上；载脂蛋白E基因缺

2.

3.2炎症因子的影响高血糖的环境可刺激晚期陷杂合小鼠，存在高胆固醇血症及严重的动脉粥样硬糖基化终末产物advanced glycationend-product,化对部分此类型小鼠转染ADP基因后，动脉粥样硬化AGE生成8在健康人群中，AGE随年龄的增加而在的病变面积较未转染ADP基因的小鼠显著缩小这些研组织中积累，在糖尿病患者中，AGE在组织中的积究为ADP在体内具有抗动脉粥样硬化作用提供了直接累速度更快［9AGE可与多种细胞表面的晚期糖基证据正常小鼠血管壁上未发现ADP的存在，损伤后化终末产物受体receptor foradvanced glycation的血管壁却能见到ADP聚集［10,血管受损后，ADP可以end products,RAGE结合，弓|起一系列病理改变结合到内皮下的胶原上，对血管壁起保护作用AGE与单核巨噬细胞表面的RAGE结合，可促进TNF-ci、ILT B、IL-

6、前列腺素E prostaglandin

1.4抗炎作用E2,PGE金属基质蛋白酶matrix metallop在脂肪细胞中，高糖可增加活性氧自由基的产生，2roteinase,MMP等细胞因子的分泌，增加了机体炎激活核因子nuclear factor,NF-kB,诱导炎症级联症介质的表达，使机体处于炎性状态IL-

6、TNF-a反应，促进细胞因子分泌，导致免疫反应，而TNF-a在牙周炎的发生发展中有着重要作用，而肥胖和糖和其他细胞因子可以反馈抑制ADP的表达ADP能够抑制巨噬细胞分泌TNF-a,阻止NF-kB的激活，降低炎症尿病均可通过使其血清含量增加来加重这种炎症破反应坏［9Katz等发现，牙周炎患者的牙龈上皮细胞中存在RAGE,而且H型糖尿病牙周炎患者牙龈组织

1.5其他中RAGE的mRNA表达水平高出牙周炎非糖尿病患者ADP还被认为是重要的抗肝纤维化因子50%,提示RAGE可能参与了H型糖尿病性牙周炎患2牙周炎与糖尿病的相关性者的牙周破坏Laila等⑵研究显示，RAGE在加速糖近年来，牙周炎已被认为是糖尿病的第六大并尿病性牙周炎及其牙槽骨丧失的过程中具有重要作发症［T2,糖尿病患者防御和修复机制的降低，会用高血糖状态可使白细胞功能发生障碍，脱颗粒导致牙周病的易患和病情加重；牙周病患者通过细作用减弱，机体防御功能受损，同时也可促进炎症菌毒素诱导炎症因子的产生、诱发IR、血糖升高，介质的高表达，引发过度炎症反应，使组织破坏加促使糖尿病发生剧牙周炎患者的龈沟液中同样可检出对糖尿病发展有着密切联系的高浓度炎症介质，这种关联性炎protegerin,OPG等调节破骨细胞的生成，其次ADP激症介质中以TNF-a的作用最为显著，其可引起IR活并抑制破骨细胞生成中关键的转录因子NF-kBP28o的同时还能调节PMN浸润与激活，使更多的TNF-a Berner等在人股骨和胫骨的成骨细胞中，发现ADP及产生，进一步加重了IR和血糖水平的升高四，造ADPR-1/2的表达Shinoda等口发现，小鼠成骨细胞及成恶性循环破骨细胞表面有ADP及其受体的表达重组的ADP通过ADPR-1/Jun氨基末端激酶、ADPR-1/P38丝裂原活化

2.

3.3血管壁改变糖尿病患者的血糖升高可使包括蛋白激酶信号转导途径诱导人成骨细胞的增殖及分化牙龈组织在内的全身中小血管的基底膜增厚，造成局部氧分压降低，有利于厌氧菌及其毒素的侵袭和感染[300s-hima等B培养骨髓基质细胞时发现，重组ADP的发生

[18]可以抑制巨噬细胞集落刺激因子/RANKL对破骨细胞分化的诱导作用，同时抑制人CD14+外周血单核细胞分化

2.

3.4病损愈合障碍糖尿病患者病损愈合障碍机制成破骨细胞重组ADP可抑制破骨细胞的骨吸收活性，在胶原代谢方面的研究比较明确，高血糖状态可抑制另一方面ADP亦增加了成骨细胞碱性磷酸酶mRNA的表位于循环末端组织内的成纤维细胞和成骨细胞的活性，达水平和骨基质的矿化水平Yamaguchi等[32发现，使骨基质、胶原生成减少，造成牙周、四肢等部位修ADP可通过负调节钟声蛋白样受体/RANKL通路，抑制复再生能力下降，同时还可激活胶原酶，引起胶原破伴放线放线杆坏、牙槽骨丧失和牙齿•松动脱落[16菌内毒素刺激小鼠巨噬细胞分化为破骨细胞3ADP与牙周炎的研究现状4参考文献

3.1牙周炎对血浆ADP水平的影响研究表明，ADP在重度牙周炎患者血清中的含量

[1]Yamauchi T,Kamon J,Waki H,et al.The fat-derived hormone略低于健康人群Funigen等发现，具有1个以上6mm adiponectinreverses insulin resistance associatedwith bothlipoatrophyand obesity[J].Nat Med,2001,78:941-

946.深牙周袋患牙的牙周炎患者，其血清抵抗素水平显著

[2]Staiger H,Kaltenbach S,Staiger K,et al.Expression of升高，牙周炎血清ADP水平也有下降趋势，但无统计adiponectin receptormRNA inhuman skeletalmuscle cellsis学意义，IL-

6、TNF-a的含量变化也无统计学意义related toin vivoparameters ofglucose andlipid metabolismlJJ.Diabetes,2004,539:2195-

2201.Sai to等[24研究了34例中重度牙周炎和42例牙周

[3]Yamamoto Y,Hirose H,Saito I,et al.Adiponectin,an健康的50~59岁女性血清ADP和抵抗素含量，也得出adipocyte-derivcd protein,predicts futureinsulin resistance:了类似结论I-wamoto等[5发现，牙周抗菌治疗能够Two-year follow-up studyin Japanesepopulation[J].J Clin降低患者血清中C-反应蛋白和TNF-a的含量，但血清Endocrinol Metab,2004,891:87-

90.ADP的含量无明显改变

[4]Yang WS,Jeng CY,Wu TJ,et al.Synthetic peroxisomeproliferator-activated receptor-gamma agonist,rosiglita-zone,

3.2牙周炎对牙周组织内ADPR表达的影响increases plasmalevels ofadiponectin in type2diabetic patients免疫印迹分析显示，重度牙周炎患者的牙周组织[J].Diabetes Care,2002,252:376-

380.中ADPR的表达低于牙周健康人群

3.3细胞实验中ADP对牙周炎的作用Yamaguchi等[研究认为，TNF-a可以显著抑制ADPR在人牙龈成纤维细胞中的表达

3.4ADP影响牙周炎病程的可能机制1增加了对胰岛素的敏感性，降低血糖水平，逆转IR;2抗炎作用；3影响骨代谢Shinoda等研究表明，ADP可从3个途径影响骨代谢骨骼局部产生的ADP以自分泌或旁分泌的方式促进骨形成，循环中的ADP则以内分泌的方式抑制骨形成，另外ADP还可以通过影响胰岛素的信号通路间接促进骨形成ADP与TNF家族成员、胶原X等具有结构同源性，TNF家族成员如NF-kB受体活化因子配基receptor activatorofnuclear factorkB ligand,RANKL和骨保护蛋白osteo-

[5]Statnick MA,Beavers LS,Conner LJ,et al.Decreased

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