血清基质金属蛋白酶-9与2型糖尿病并发急性冠脉综合征的关系

r1Chinese GeneralPractice.论著.血清基质金属蛋白酶与型糖尿病并发-92急性冠脉综合征的关系段景琪，吕肖锋【摘要】目的观察基质金属蛋白酶-9MMP-9在糖尿病并发急性冠脉综合征ACS患者血清中的水平，评价其临床检测意义方法选择28例健康志愿者正常组、27例单纯2型糖尿病患者DM组、52例ACS患者〔ACS组，其中不稳定型心绞痛UAP31例，急性心肌梗死AM121例〕，46例2型糖尿病并发ACS患者〔DM+ACS组，其中糖尿病并发不稳定型心绞痛DM+UAP26例，糖尿病并发急性心肌梗死DM+AMI20例〕用酶联免疫吸附法ELISA检测各组血清MMP-9水平，免疫散射比浊法immunoturbidimetric method检测血清C反应蛋白CRP水平制作受试者工作特性曲线R0C曲线，判断血清MMP-9检测糖尿病并发ACS的临界值结果DM+ACS组患者血清MMP-9水平〔307±101|ig/L〕显著高于正常组〔164±35ug/L〕、DM组〔184±35ug/L］及ACS组〔239±74ug/L〕，差异有统计学意义P

0.01;DM+AMI组患者血清MMP-9水平显著高于DM+UAP组，差异有统计学意义P

0.01MMP-9水平与血清CRP水平呈正相关丫二

0.61,P

0.01MMP-9水平用于DM并发ACS判断的临界值为211|ig/L,其敏感性为

84.8%,特异性为

65.4%,ROC曲线下面积为

0.813o结论血清MMP-9水平在糖尿病并发ACS患者中呈相对升高状态，提示血清MMP-9变化与糖尿病患者并发ACS的发生、发展有关，可作为预测该类患者动脉粥样斑块不稳定或破裂的血清学指标【关键词】糖尿病，2型；急性冠状动脉综合征；基质金属蛋白酶9;C反应蛋白【中图分类号】R

587.1【文献标识码】A【文章编号】1007-9572200911-2018-03Clinical Significanceof Serum MMP-9Changes inType IDiabetic PatientsComplicated withAcute CoronarySyndrome DUANJing-qi,LVXiao-feng.Department ofEndocrinology,Beijing MilitaryRegion GeneralHospital,Beijing100700,China[Abstract]Objective Toinvestigate serum MMP-9in patients with type2diabetes mellitusT DM complicatedwith acute coronary2syndromeACSand toevaluate itsclinical significance.Methods Twenty-eight healthysubjectsnor-mal group,27T DMpatientsDM group,522ACSACS groupincluding31with unstableangina pectorisUAPand21with acutemyocardial infaretionAMI,and46T DMaccompanied by2ACSDM+UAP groupincluding26T DMcombined withUAP and20with AMLSerumMMP-9level wasdetected byenzyme-linked2immunosorbent assayELISA,and serumC-reactive proteinCRPby immuno-turbidimetric method.The receiver operating curveROCwas madeandthe criticalvalue of serum MMP-9in detectingT DMcombined withACS wasdetermined.Results MMP-9level wassignificantly higherin2DM+ACS group307±101|ig/L thanin groupsACS239=t74|ig/L,DM184±35|ig/Land control164±35|ig/L,and higherin DM+AMI subgroupthanDM+UAP subgroup.MMP-9level waspositively correlatedwith serumCRP levely=

0.61,P

0.

01.The criticalvalue of MMP-9level forDMcombined withACS was

210.93pg/L,with an

84.8%sensitivity anda

65.4%specificity.The areaunder curveof ROCwas

0.

813.Conclusion SerumMMP-9level showsa rel-atively higherstatus inTDMpatients withACS,suggesting thatthe changesof MMP-9level isassociated withthe2occurrence anddevelopment ofACS.It canbe usedas serologicalpredictor forunstable orruptured atherosclerotic plaques.LKey word]Diabetes mellitus,type2;Acute coronarysyndrome;Matrix metalloproteinase9;C-reactive protein动脉粥样硬化是糖尿病最常见的并发症，近年研究表明,炎外基质ECM的合成与降解失调是血管病变的病理基础，MMP-9是症反应是糖尿病并发动脉粥样硬化的发病机制之一，其中CMMPs家族的一个重要成员，被认为与作者单位100700北京市，北京军区总医院内分泌科通讯作者吕肖锋，100700北京市，北京军区总医院内分泌科;E-mail:neifenmike@

126.com-反应蛋白C-reactive protein,CRP是一项反映机体炎症过程最具标志性的因子，在血管性病变的发病及预后中起重要作用大量研究发现，基质金属蛋白酶matrix metalloproteinases,MMPs与动脉粥样硬化斑块的形成与破裂有紧密联系［2］细胞动脉粥样硬化和血管重建的关系最为密切本研究通过检测糖尿表1各组血清MMP-9及CRP水平比较x±sTable1The comparisonof serumMMP-9and CRPlevel病、急性冠脉综合征acute coronarysyndrome,ACS糖尿病并发ACS患者血清MMP-9和CRP水平，进一步探讨MMP-9与糖尿组另例数MMP-9ug/L CRPmg/L病并发ACS的关系正常组28164±

351.6±

0.3DM组27184±35•

1.9±

0.4*1资料与方法ACS组52239±74A

3.2±

1.

2041.1一般资料选择2006年7月一2008年10月北京军区总医院DM+ACS组46307±101AA

07.8±

3.3AA0住院及门诊确诊2型糖尿病患者、ACS患者及健康志愿者，均符F值

27.

8685.15合1999年WHO糖尿病诊断标准或经选择性冠状动脉造影检查确P值

0.

000.00诊的符合WHO ACS诊断标准排除标准糖尿病酮症、其他内分注MMP-9二基质金属蛋白酶-9,CRP二C-反应蛋白；与正泌疾病、严重肝脏疾病、肾功能不全及其他肾脏疾病、心力衰竭、常组比较，P

0.05,AP

0.01;与DM组比较，4Po.oi；与ACS心肌梗死、脑梗死或脑出血急性期等；合并胃肠道、神经、血液组比较，°M01系统疾病以及肿瘤等严重的全身性疾病或感染共收集单纯糖尿病患者27例DM组，其中男17例，女10p

0.01800例，平均年龄

57.5岁；ACS患者52例ACS组，其中男38例，女14例，平均年龄

62.4岁，不稳定型心绞痛UAP31例、急性心肌梗死AMI21例；糖尿病并发ACS患者46例DM+ACS组，600p

0.01其中男27例，女19例，平均

61.5岁，糖尿病并发不稳定型心绞痛DM+UAP26例、糖尿病并发急性心肌梗死DM+AMD20例；p

0.05另选择同期在我院体检中心进行体检的健康志愿者28例正常400组，其中男15例，女13例，平均年龄

59.5岁，均无糖尿病及心、脑血管疾病4组受检者性别、年龄间有均衡性

2001.2方法AMI患者于发病24h内、UAP患者于人院即刻、健康者及DM患者于清晨空腹采肘静脉血5ml,2h内离心3000r/min,10min,获取血清置于-70℃低温冰箱保存，集中测定血清MMP-9和CRP水平各组血清MMP-9水平比较Figure1The compaiisonofserumMMP-9level infour groups采用酶联免疫吸附法enzyme linkedimmunosorbent assay,ELISA检测各组血清MMP-9水平，免疫散射比浊法im-munoturbidimetric method检测血清CRP水平MMP-9试剂盒p

0.01购自上海生工生物工程技术有限公司，CRP试剂盒购自深圳晶美p

0.01生物工程有限公司，严格按说明书操作制作受试者工作特性曲线receiver operatingcharacteristic curve,ROC曲线，判断血清MMP-9最佳临界值

1.3统计学方法采用SPSS

14.0统计软件进行统计检验计量资料以Z±s表示，多组间均数比较采用方差分析，用Pearson法进行相关分析，P

0.05为差异有统计学意义2结果

2.1血清MMP-9检测结果正常组、DM组、ACS组及DM+ACS组血清MMP-9水平间差异有统计学意义PC

0.01UAPDM组患者血清MMP-9水平显著高于正常组P〈

0.05;DM+ACS组图2亚组间血清MMP-9水平比较血清MMP-9水平显著高于正常组、DM组及ACS组P

0.01,Figure2Detection ofserumMMP-9sub-groups见表

1、图1UAP组和AMI组MMP-9compared水平分别为190±38ug/L和312±48u g/L,差异有统计学意

2.2血清CRP水平比较及其与MMP-9的相关分析正常组、DM义t=

10.21,P0,01;DM+UAP组和DM+AMI组MMP-9水平分组、ACS组及DM+ACS组血清CRP水平间差异有统计学意义别为水平±34ug/L和406±64u g/L,差异有统计学意义P

0.01;IM组患者血清CRP水平显著高于正t=

12.02,P

0.01,见图2常组P

0.05;ACS组患者CRP水平显著高于正常组和DM组P

0.01;DM+ACS组血清CRP水平显著高于正常组、DM组及ACS组P

0.01,见表1UAP组和AMI组妓审血清CRP水平分别为平.3±

0.3mg/L

4.5±

0.9mg/患者和单纯ACS患者作为对照鉴于ACS分为三种主要发病形式，L,差异有统计学意义t=

12.66,P

0.01;DM+UAP组和DM+AMI组本研究选择了最常见的UAP和AMI作为亚组，而心脏性猝死因为血清CRP水平分别为

5.3±L0mg/L和

11.0±

2.2mg/L,差异病例少见及血清取材困难而没有纳人本研究如果有足够的病例数和充分的取材条件准备，心脏性猝死的研究将为本研究增加进有统计学意义t=ll.75,P O.ODo相关分析显示，血清MMP-9一步的资料水平与CRP水平呈正相关r=

0.61,P=

0.00,见图3本研究选择MMPs作为研究指标，主要是因为MMPs是一类分

2.3ROC曲线分析结果血清MMP-9水平用于判断DM并发ACS的临界值为211ug/L,在此水平上其敏感性为

84.8%特异性为

65.4%,解ECM成分的锌蛋白酶，以酶原形式分泌，由蛋白酶或其他因子ROC曲线下面积为

0.813见图4激活，主要功能是降解除多糖以外的全部ECM成分，并激活其他MMPs,形成瀑布效应，是调节ECM动态平衡最重要的酶系5］按其作用底物不同可分为胶原酶collegenas-es明胶酶gelatinease基质溶解素stromelysins及膜型MMPsmembrane typeMMP,MT-MMPs选择MMP-9是因为MMP-9的重要生物学作用，该酶又称为明胶酶B,被认为与动脉粥样硬化和血管重建的关系最为密切6MMP-9的作用对象是ECM,ECM作为血管壁的主要成分，在糖尿病冠心病及糖尿病肾病的发病机制中起重要的作用MMPs的增加会导致ECM合成与降解的平衡被打破我们推测糖尿病发生时如果MMP-9水平升高，可能会导致胶原降解、纤维帽变薄，使斑块易破裂，导致临床急性血栓事件的发生本研究结果证实了以上推测，DM患者血清MMP-9水平184土35ug/L显著高于健康者的164±35u g/L,提示糖尿病患者血管发生了一定的改变，导致了MMP-9水平的升高；ACS患者血清MMP-9水平为239±74ug/L,较高的MMP-9水平说明MMP-9在ACS发病图3血清MMP-9及CRP水平散点图中起重要作用在糖尿病基础上发生了ACS则具有其特点，DMFigure3Scatter ofsemm MMP-9and CRPlevel并发ACS患者血清MMP-9水平高达307±101ug/L,显著高于其余3组，表明糖尿病并发ACS患者，其血管病变较重，具有叠加效应DM+AMI患者血清MMP-9水平406±64ug/L显著高于DM+UAP患者的230±34ug/L,表明在不同的病变类型中，血清MMP-9水平可以反应血管的病变程度炎症因子参与免疫应答和炎症反应过程，与临床许多疾病的发生、发展密切相关，有越来越多的基础和临床研究表明，炎症因子与糖尿病并发动脉粥样硬化的发生、发展存在密切的联系鉴于以上原因，本研究选择一个典型的、与ACS密切联系的因子进行检测，探讨MMP-9与该因子的联系CRP是人体非特异性炎症反应最敏感的标志物之一，主要在1-6的刺激下由肝脏合成，也可由粥样斑块内的平滑肌细胞和巨噬细胞产生正常人血清CRP水平较低，组织损伤、急性感染发生后，CRP水平迅速上升，CRP水平持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫疾病CRP可在动脉硬化损伤处趋化单核细胞，诱导单核细胞产生组织因子，从而促进动脉粥样硬化早期病变的形成近年来研究表明，CRP对ACS有预测价值［9］故本研究选择了CRP作为标志性的炎性因子进行研究，结果显示，DM+ACS患者血清CRP水平显著高Figure4Receiver operatingcharacteristic curveofMMP-9serum level于健康者、DM患者及ACS患者；而且DM+AMI患者血清CRP水平显著高于DM+UAP患者，证实了CRP在斑块破裂过程中的重要作用3讨论最为重要的是研究结果表明血清MMP-9水平与CRP水平呈正相关，糖尿病患病率逐年增长，其血管并发症发生率也越来越高，证实了我们的推测CRP可能下转2024页这些血管病变共同的病理生理基础是动脉粥样硬化ACS的病理基础是冠状动脉内不稳定斑块的存在，继而发生了血管痉挛、破裂、出血和血栓形成，临床上很多患者会进展到明确的心肌梗死，甚至心脏性猝死本研究选择单纯2型糖尿病并发ACS患者作为研究对象，为了避免各种疾病的影响，同时选择单纯2型糖尿病•2024•6Zur HausenH.Papillomaviruses andcancer:from basicstudies toclinic Pamana[J].Cancer Res,1989,4920:5725-

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1701.为了进一步验证以上结论，本研究采用统计学方法对组数据进46Moshal KS,Sen U,Tyagi N,et al.Regulation ofhomocysteine-induced行了以组为阳性的曲线分析曲线是反映敏感性DM+ACS R0C R0CMMP-9by ERK1/2pathway[J].Am JPhysiol CellPhysiol,和特异性连续变量的综合指标，是用构图法揭示敏感性和特异性相互2006,2903:C883-

891.关系的一种统计方法本研究通过将连续变量设定出多个[1-MMP-97Alla F,Kearney S,Radauceanu A,et al.Early changesin serummarkers of不同的临界值，计算出一系列敏感性和特异性，再以敏感性为纵坐标、cardiac extra-cellular matrixturnover inpatientswithuncomplicated假阳性率（1-特异性）为横坐标绘制成曲线，曲线下面积越大，表示hypertension andtype IIdiabetes|J].Eur JHeart Fail,2006,82:147-

153.诊断准确性越高在曲线上，最靠近坐标图左上方的点为敏感R0C8Ozben B,Erdogan O.The roleof inflammationand allergyin acutecoronary性和特异性均较高的临界值本研究结果显示，MMP-9用于DM+ACS syndromes[J].Inflamm AllergyDrug Targets,2008,73:136-

144.阳性判断的临界值为211u g/L,在此水平上具有9Scirica BM,Morrow DA,Cannon CP,et al.Clinical applicationof C较好的敏感性（

84.8%）和特异性（

65.4%）,而且R0C曲线下面积较高-reactive proteinacross thespectrum ofacutecoronarysyndromes[J].ClinChem,2007,5310:1800-

1807.（

0.813,最大值为L0）o综合4种疾病数据的R0C结果可以说明MMP-9参与了型糖尿病并发的发生、发展，是并发发生机10Clarkson E.Bounds onthe areaunder thereceiveroperatingcharacteristic2ACS DMACScurve forthe idealobserver[J].J OptSoc AmA OptImage Sci制中的重要影响因子，具有显著的诊断学意义Vis,2002,1910:1963-

1968.综上所述，和与糖尿病并发的发病密切相关，孟秀君，宋禾，康志伟.急性脑梗死患者血清基质金属蛋白酶-水MMP-9CRP ACS119既可作为预测糖尿病患者动脉斑块不稳定或破裂的血清学指标，还有平的变化及三七皂昔对其的影响[J].中国全科医学，2008,11利于的危险程度分析相信随着作用的进一步阐明及相5:

738.ACS MMP-9收稿日期修回日期关药物的开发，将为糖尿病并发动脉粥样硬化的预防和治疗提供全新2009-03-12;2009-09-25本文编辑刘莉的方法以及更有力的理论依据参考文献1Rosenau BJ,Costenbader KH,Schur PH.C-reactive protein,anti-C-reactiveprotein antibodiesand clinicalatherosclerosis[J].Vase Med,2008,13

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292.。