阿托伐他汀对早期糖尿病肾病老年患者外周血NF—κB和尿白蛋白排泄率的影响

阿托伐他汀对早期糖尿病肾病老年患者外周血和尿白蛋白排泄率的影响NF-kB李建英路文盛刘斐郭进陈健叶伟林摘要目的观察阿托伐他汀对早期糖尿病肾病老年患者外周血单个核细胞中核因子-kBNF-kB P65Ser536的磷酸化水平和血清hs-CRP、TNF-a、11_-

6、ILTB等炎症指标，以及UAER的影响方法设对照组NC组，n=30,66例2型糖尿病早期肾病老年患者随机分为糖尿病常规治疗组DN1组，n=31及糖尿病常规治疗联合阿托伐他汀干预组DN2组，35观察3组炎症指标，比较DN1组、DN2组治疗前后炎症指标、UAER的变化结果糖尿病患者外周血NF-kB P65Ser536水平显著高于对照组

0.95±

0.18vs

0.47±

0.15,P

0.01,血清hs-CRP、TNF-a、I II-

6.IL7水平明显高于对照组P

0.01治疗12周后，DN2组炎症指标、UAER明显降低P

0.01,NF-kB水平由

0.95±

0.17降至

0.81±

0.14P

0.01DN1组无显著下降P

0.05结论阿托伐他汀可降低糖尿病肾病患者炎症水平，减少尿白蛋白，延缓肾损害的发展进程关键词糖尿病肾病；阿托伐他汀；核因子-kB;尿白蛋白排泄率Effects ofatorvastatin onthe activityof nuclearfactor-kappa Bin peripheral blood mononuclear cells andurinary albuminexcretion rate inelderly patients with early diabetic nephropathyLI Jian-ying\LU Wen-sheng,LIU Fei,GUO Jin,CHEN Jian,YEWei-lin.*Senior OfficialsInpatient Ward,Guangri PeoplesHospital,Nanning530021,China[Abstract]Objective Toobserve theeffects ofatorvastatin onthe phosphorylationof nuclearfactorkappaBNF-kBP65Ser536in peripheralblood mononuclearcells,and onthe levels of seruminflammatory factors,including highsensitivityC reactiveproteinhs-CRP,tumor necrosisfactor-aTNF-a,interleukin-6IL-6,and interleukin-ipIL-10,and onurinary albumin excretionrateUAERin elderly patients withearly diabetic nephropathy.Methods Therewere30control subjectsNCgroup,n=30and66elderlypatients with type2diabetics andearlydiabeticnephropathy inthis study.Sixty-six patientswererandomly dividedinto2group:routine treatmentgroup DN1group,n=31and routinetreatment plusatorvastatin interventiongroupDN2group,n=

35.Inflammatory markerswere observedin thethree groups.Changes ofinflammatory markersand UAERwereobserved andcompared betweenDN1and DN2group.Results Ascompared withthose incontrol subjects,levels of NF-kBwere higher in patientswith diabetics

0.95±

0.18vs.

0.47±

0.15,P

0.01,and levelsof hs-CRP,TNF-a,IL-6,and IL-ip weresignificantlyhigherinpatientswith diabetics P

0.

01.After12weeks oftreatment,levelsofinflammatory markersand UAERweresignificantlydecreased in DN2groupP

0.05,and levelof NF-kB wasdecreased from

0.95±

0.17to

0.81±

0.14P

0.

05.There wasnosignificant changesinDN1groupP

0.

05.Conclusion Atorvastatinmay benefitpatientswithdiabetes mellitusby amelioratinginflammatorystate,as wellas reducingurinaryalbumin.and deceleratingdeterioration ofrenal function.【Key works]Diabetic nephropathies;Atorvastatin;NF-kB;UAER2型糖尿病及其并发症的发生、发展过程与炎以NF-kB为网络中心的内皮细胞活化及炎症基因诱症密切相关糖尿病肾病DN发生过程中TNF-a、导参与了糖尿病及并发症的发生发展近来普遍强调羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂他汀类具有调脂以外的抗炎的作用，调脂以外的多种机制明显改善肾脏病理变化［2］我们观察阿托伐他汀对老基金项目广西科技厅青年科学基金课题编号0991062年DN患者外周血单个核细胞peripheralblood作者单位530021南宁市，广西壮族自治区人民医院高干病房李mononuclearcell,PMNC中NF-kB P65Ser536的磷建英，郭进，陈健，叶伟林，内分泌科路文盛,检验科刘斐酸化水平和血清hs-CRP、TNF-a、IL-

6、IL-13等炎症指标以及尿白蛋白排泄率urinary albuminIL-6等炎症因子的产生可迅速激活胞质中的核因子excretionrate,UAER的影响，探讨阿托伐他汀-kBnuclear factorkB,NF-kB,从而诱导参与多种对早期DN抗炎作用及肾保护作用炎症因子转录调控［1］,如TNF-a、白介素系列等，1资料与方法IL-1B水平DN1DN2组显著高于NC组P

0.01治疗后DN2组显著下降P

0.01,DN1组

1.1一般资料选择2007年8月至2010年8月本o治疗前后差异无显著性P〉

0.05,见表1院早期DN老年患者66例，随机分为DN1组及DN

22.2PMNC中NF-kB P65的磷酸化水平NF-kB P65的组DN1组31例，男17例，女14例，年龄

65.4±

7.1磷酸化水平DN1DN2组比NC组［

0.95±

0.

180.岁,病程

10.8±

6.9年DN2组35例,男19例，女95±

0.17vs

0.47±

0.15］显著升高P〈O.ODo DN216例，年龄

65.3±

6.7岁,病程

11.2±

5.5年两组治疗后

0.81±

0.14与治疗前比较,t=

3.277,组间病程无统计学差异对照组NC组为我院健康P=

0.010,差异有显著性；DN1组治疗后

0.94±

0.32体检者30例，男16例，女14例，年龄

64.3±

7.3与治疗前比较，t值=-

0.046,P二

0.964,差异无显岁3组的年龄、性别、男女比无统计学差异著性图

11.2纳入标准所有糖尿病患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准；3个月内至少2次UAER20—200Pg/min,临床上无明显蛋白尿；体质量指数

18.5NC组DN1组治疗前DN1组治疗后DN2组治疗前DN2组治疗后〜

24.9kg/m2所有受试者2周未使用维生素、阿司o匹林、调脂药、ACER ARB类药物、胰岛素、胰岛素增敏剂及抗氧化药物

1.3排除标准明确的心、肝、肺、肿瘤、夕胸、风湿免疫性疾病及其引起的蛋白尿；原发性泌尿系统疾病；高血压病、高脂血症、糖尿病急性并发症；近图1NC组、DN1组治疗前后、DN2组治疗前后NF-kB期感染；妊娠期及哺乳期；血肌酸激酶CK，正常P65磷酸化水平比较上限的3倍，丙氨酸氨基转移酶ALT或天冬氨酸氨基转移酶AST三正常上限的

1.5倍

2.3糖尿病组UAER表1结果显示，DN2组UAER治疗

1.4方法所有DN患者均先给予糖尿病常规治疗，后较前显著下降P

0.01DN1组治疗前后差异无包括糖尿病饮食、低盐低脂饮食、口服降糖药，待显著性P

0.05血糖稳定1个月［空腹血糖W7mmol/L,餐后2h血o

2.4不良反应DN2组有1例糖尿病患者因ALT升高至糖10mmol/L］o DN1组只给予糖尿病常规治疗，102U/L,撤出观察DN2组糖尿病常规治疗同时每晚服阿托伐他汀3讨论2011g20噌/片观察各组血清1DN目前认为主要由代谢因素和血流动力因素hs-CRP、TNF-a、IL-

6、IL-1B炎症因子和UAER分O引起糖尿病状态下葡萄糖自身氧化、蛋白非酶糖别从3组抽取10名患者，应用免疫印迹Western基化终末产物生成、多元醇途径活性增强均可导致blot分析法检测PMNC中NF-kB P65的磷酸化水平NF-kB激活DN的血流动力因素包括肾小球球内压结果以alpha imager2200多功能凝胶成像仪定量力以及血管作用的激素包括肾素血管紧张素醛固扫描条带灰度，以65蛋白条带/B-actin蛋白条带P酮系统RAAS、内皮缩血管肽等的改变，细胞内活的比值反映NF-kB P65ser536的磷酸化水平抗化产物如NF-kB,蛋白激酶C、促分裂原活化蛋白激NF-kB P65抗体购自碧云天生物技术研究所hs-CRP酶、促硬化细胞因子、血管内皮生长因子等［3］,用免疫荧光分析法用ELISA法测定TNF-a、1「

6、这些分子的机制导致肾脏白蛋白滤过率增加，细胞ILT B试剂盒购自上海船夫生物有限公司UAER外基质堆积，蛋白尿增加、肾小球硬化、小管间质测定留24h尿，LUMIN0化学发光分析仪测定尿微纤维化量白蛋白ALB,尿白蛋白排泄率UAER=尿微量白蛋白/尿量义1440,用u g/min表示，嘱患者在留尿前24h和留尿过程中不进高蛋白饮食，不做剧烈运动

1.5统计学方法所有数据采用SPSS

13.0统计软件包进行分析，计量资料均以“土s表示，治疗前后数据比较用配对t检验检验水准为a=

0.052结果

2.1血清炎症因子水平血清hs-CRP、TNF-a、IL-

6、表1DN1组、DN2组治疗前后炎症因子、UAER比较X±SDN1组DN2组项目NC组t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后hs-CRPmg/L

1.12±

0.

397.75±

2.

827.74±

2.

790.

6170.

5427.74±

2.

845.65±

2.

0711.

2830.000TNF-a ng/L

10.61±

1.

4535.81±

7.66*

35.36±

7.

000.

0635.78±

8.35*

24.88±

7.

861.

95613.

6180.000IL-6ng/L

10.61±

1.

2620.02±

2.55°

20.07±

2.

571.

710.

86520.03±

2.42*

17.14±

2.

1315.

6380.000IL-1P ng/L

6.24±

0.

8915.91±

1.89*

15.90±

1.

780.

050.

96116.09+

1.95*

11.45±

1.

7138.

8260.000尿蛋白M

4.97±

6.

23143.87±

5.

671.

8560.

073145.03±

5.

57127.71±

6.

7717.

0470.000注与NC组比较，*P

0.01本研究结果表明，糖尿病组hs-CRP、TNF-a、态，减少尿白蛋白，延缓肾损害的发展进程抗炎治IL-

6、IL-IB、NF-kB水平明显高于对照组，与近年的疗成为糖尿病治疗手段之一口卜1]o研究结果4相符胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足4参考文献引起的高血糖均可以促进胰岛细胞分泌大量的

[1]Sanchez AP,Sharma K.Transcription factorsin thepathogenesis ofIL-6及TNF-a,进而促进B淋巴细胞分化和T淋巴diabeticnephropathy[J].Expert RevMol Med,2009,28111-

13.细胞过度激活，可以引起胰岛B细胞死亡，加重胰

[2]Nishikawa T,Matsuzawa Y,Suematsu S,et al.Effect ofatorvastatin onaldosteroneproduction inducedby glucose,LDL orangiotensin Iin岛素抵抗IL-6TNF-a分泌增加，作用于肝脏使human renalmesangial cells[JJ.CRP增加，CRP水平变化可反映炎症反应的程度并Arzneimittelforschung,2010,607:445-

451.衡量炎症对组织免疫损伤的程度在DN形成过程中，

[3]王蜀鄂，李竞，甘佩珍，等.抑制核转录因子-kB活性对糖HI6IL-IB、W-a、CRP升高，均可导致NF-kB激活，尿病大鼠肾血管内皮生长因子表达的影响[J].实用医学杂志，NF-kB是炎症调控的关键核因子，升高NF-kB又导2007,234:79-

481.致炎症状态放大，形成恶性循环

[4]Nam JS,Cho MH,Lee GT,et al.The activationofNF-kappaB andAP-1in peripheralblood mononuclearcells isolatedfrom patients阿托伐他汀有多效性，如改善内皮功能、抗炎withdiabeticnephropathy[J].Diabetes ResClin Pract,［5］、抗增殖、抗氧化作用阿托伐他汀在脂肪组2008,811:25-

32.织可以减少炎症性活力，增强葡糖转运蛋白4基因

[5]Gensini GF,Gori AM,Dilaghi B.Effect ofatorvastatin oncirculatinghsCRP concentrations:A sub-study ofthe Achieve的表达，促成胰岛素敏感性的改善［6］Riad等［7］Cholesterol TargetsFast withAtorvastatin Stratified[J].ini J研究报道低剂量阿托伐他汀没有改变血脂，但减少Cardiol,2010,1423:257-

264.NF-kB p65的蛋白表达，降低血管细胞黏附分子-

1、

[6]Furaya DT,Poletto AC,Favaro RR,et al.Antiinflammatory effectof细胞间黏附分子-1等炎症标志物水平，这些有益的atorvastatin amelioratesinsulin resistancein monosodiumglutamate-treatcd obesemice[J].Metabolism,2010,593:395-

399.改变与改善内皮依赖的血管扩张有关，独立于血脂

[7]Riad A,Du J,Stiehl S.Low-dose treatmentwith atorvastatinleads to之外的抗氧化、抗炎作用，包括细胞外信号调节酶anti-oxidative andanti-inflammatory effectsin diabetesmellitus[JJ./NF-kB信号通路本研究DN2组治疗后血清hs-CRP、Eur JPharmacol,2007,5693:204-

211.TNF-a、IL-

6、IL-B、PMNC中NF-kB水平明显降低，

[8]施中平，林斌，王军.阿托伐他汀对代谢综合征患者部分炎症因表明阿托伐他汀可以抑制DN患者炎症水平，与施子的影响[J].实用医学杂志,2010,2619:3625-

3626.中平等⑻研究结果一致

[9]杨明正，张小如，李龙.阿托发他汀对糖尿病大鼠外周血和肾组织核因子kB的影响[J].中国糖尿病杂志，2007,152:91-

93.杨明正等［9］研究发现阿托伐他汀能明显抑制[10J MaedlerK,Dharmadhikari G,Schumann DM.Interleukin-1beta糖尿病大鼠外周血和肾组织NF-kB活化，减少尿蛋targeted therapyfor type2diabetes[J].Expert OpinBiol Ther,2009,99:1177-

1188.白排泄本研究结果显示，DN2组经过阿托伐他汀

[11]周超杰.阿托伐他汀钙治疗急性脑梗死的疗效及对血清111-6的影治疗后，糖尿病患者尿微量白蛋白明显减少，提示响[J].现代医院，2010,103:69-

70.早期DN患者给予阿托伐他汀可减少尿白蛋白收稿:2010-12-27编辑:徐荣远综上所述，阿托伐他汀可改善DN患者炎症状。