d－α生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法

中华人民共和国国家知识产权局19发明专利说明书12申请公布号10CN101519396A申请公布日

432009.

09.02申请号CN

200910096465.021申请日

2009.

03.0922申请人浙江华源制药科技开发有限公司71地址浙江省兰溪市兰江街道新桥山背号321100158发明人黄茂清陆定贤72专利代理机构杭州之江专利事务所74代理人朱枫51Int.CIC07D311/72权利要求说明书说明书幅图发明名称54生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法d-a摘要57本发明涉及一种生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法它以树脂柱层析为主要方法，d-a采用大孔吸附树脂为固定相，一生育酚琥珀酸酯粗产品为溶质，惰性有机溶剂为溶剂，d a以一定的上样量、上样浓度混合，控制上样的流量、的柱温上样，之后用洗脱剂20℃~50℃进行洗脱并收加入固定相表面上柱完毕后用异丙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.7%,多环芳香烧含量为21ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例六准备好层析柱，把DM130型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇、无水甲醇（11体积比）洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mL以9g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与乙醇、无水甲醇（体积比11体积比）混合成

0.23g/mL上样浓度的溶液，控制7mL/min的流量、36℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用异丙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.7%,多环芳香煌含量为19ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例七准备好层析柱，把DM-301型大孔吸附树脂作为固定相，先用异丙醇、无水甲醇（11体积比）洗涤，再填充层析柱至床层体积为150mL以7g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与异丙醇、无水甲醇（体积比11）混合成

0.18g/mL上样浓度的溶液，控制

4.5mL/min的流量、34℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用乙醇、无水甲醇（体积比11）作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.8%,多环芳香烧含量为18ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例八准备好层析柱，把DM130型大孔吸附树脂作为固定相，先用正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇（体积比11111）洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mLo以11g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇（体积比11111）混合成

0.27g/mL上样浓度的溶液，控制9mL/min的流量、47℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用氯仿、无水甲醇、乙醇（体积比1:1:1）作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.6%,多环芳香煌含量为21ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例九准备好层析柱，把D-101型大孔吸附树脂作为固定相，先用无水甲醇洗涤，再填充层析柱至床层体积为100mL以4g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与无水甲醇混合成

0.2g/mL上样浓度的溶液，以3mL/min的流量、控制28℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用无水甲醇、乙醇（体积比11）作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.7%,多环芳香煌含量为18ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例十准备好层析柱，把AB-8型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇、异丙醇（体积比11）洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mL以11g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与乙醇、异丙醇（体积比11）混合成017g/mL上样浓度的溶液，控制6mL/min的流量、29℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用乙醇、无水甲醇（体积比11）作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.6%,多环芳香烧含量为21ppb,苯并花小于

0.5ppb另外需要说明的是上述实施例中的惰性有机溶剂、树脂类型、流量、上样量、上样浓度、柱温、洗脱剂还可以有多种组合的匹配集，最后将收集的洗脱液经旋蒸蒸干即可该方法处理过的生育酚琥珀酸酯产品质量达到欧美发达国家制定的标准，且工d—a艺简单，成本低，对环境无污染，是一种较为理想的处理方法法律状态法律状态公告日法律状态信息法律状态权利要求说明书

1.一种d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征在于包括下列步骤1准备准备好层析柱；⑵装柱取一定量的大孔吸附树脂，以惰性有机溶剂洗涤树脂并装柱作为固定相;3混合以一定的上样量取d-a生育酚琥珀酸酯粗产品，与惰性有机溶剂混合达到一定的上样浓度；4上样控制上样时的流量，以20℃〜50℃的柱温将混合溶液沿管壁加入固定相表面；5洗脱加入洗脱剂洗脱树脂上的d-a生育酚琥珀酸酯；6收集收集洗脱液，旋蒸蒸干

2.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤

2、⑶所述的惰性有机溶剂为正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合

3.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤

2、3所述的惰性有机溶剂为无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种

4.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是所述的树脂为DJ01型大孔吸附树脂、AB-8型大孔吸附树脂、DA-201型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、DM130大孔吸附树脂、DM-301型大孔吸附树脂中的任一种

5.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤⑶所述的上样量为每100mL树脂加入1g〜6gd-a生育酚琥珀酸酯粗产品

6.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤⑶所述的上样浓度为

0.lg/mL〜

0.35g/mL

7.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是步骤4所述的流量为每分钟加入量为树脂体积的1%〜5%

8.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是所述的洗脱剂为正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合

9.如权利要求1所述的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，其特征是所述的洗脱剂是指无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种说明书技术领域本发明涉及精细化工领域，具体涉及d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法背景技术d-a生育酚琥珀酸酯是d-a生育酚的的衍生产品之一，其延续了d-a生育酚的生物活性，而且在原有基础上，由于琥珀酸基团的作用，使得其具有了抗癌的功效，是一种很有前景的有效的辅助抗癌药物止匕外，它是良好的催乳剂激素和生长激素的分泌促进剂除了作为一种天然维生素E产品外，d-a生育酚琥珀酸酯还可以作为合成水溶性维生素E的中间体目前欧美国家对d-a生育酚琥珀酸酯的要求十分苛刻，现在同行业生产和提纯过的d-a生育酚琥珀酸酯产品通过HPLC（高效液相色谱）检测d-a生育酚琥珀酸酯的含量一般在70%（生产）和78%〜84%（提纯后），且产品所的多环芳香燃和苯并茂的含量较高，不符合欧美国家的要求，而通过本方法得到的产品含量达到

99.5%以上，并且多环芳香烧含量小于25ppb（lppb为十亿分之一）,苯并花小于

0.5ppb,符合欧美国家的质量要求发明内容本发明的目的是提供一种所得产品含量很高以树脂柱层析为主要方法的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法为实现上述目的，本发明采用的工艺方法为以树脂柱层析为主要方法，采用大孔吸附树脂为固定相，d-a生育酚琥珀酸酯粗产品为溶质，惰性有机溶剂为溶剂，以一定的上样量、上样浓度混合，控制上样的流量、20c〜50℃的柱温上样，之后用洗脱剂进行洗脱并收集，最后将收集的洗脱液经旋蒸蒸干即可其具体步骤如下⑴准备准备好层析柱；⑵装柱取一定量的大孔吸附树脂，以惰性有机溶剂洗涤树脂并装柱作为固定相;⑶混合以一定的上样量取d-a生育酚琥珀酸酯粗产品，与惰性有机溶剂混合达到一定的上样浓度；4上样控制上样时的流量，以20℃〜50C的柱温将混合溶液沿管壁加入固定相表面；⑸洗脱上柱完毕后加入洗脱剂洗脱树脂上的d-a生育酚琥珀酸酯；6收集收集洗脱液，旋蒸蒸干即得到产品上述步骤

2、3所述的惰性有机溶剂是指正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合较佳的惰性有机溶剂是指无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种上述中的树脂是D-101型大孔吸附树脂、AB-8型大孔吸附树脂、DA-201型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、DM130大孔吸附树脂、DM-301型大孔吸附树脂中任一种上述步骤⑶所述的上样量为每100mL树脂加入1g〜6gd-a生育酚琥珀酸酯粗产品含量为70%左右，上样浓度为O.lg/mL〜

0.35g/mL上述步骤

（4）所述的流量为每分钟加入量为树脂体积的1%〜5%上述的洗脱剂为正己烷、氯仿、无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任意种以任意比例混合较佳的洗脱剂是指无水甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种本发明的d-a生育酚琥珀酸酯提纯精制的方法，所得产品含量高，其处理后的d-a生育酚琥珀酸酯收得率高，产品质量好，通过HPLC（高效液相色谱）检测d-a生育酚琥珀酸酯的含量达到

99.5%以上，多环芳香煌含量小于25ppb（lppb为十亿分之一），苯并花小于

0.5ppb,产品质量能达到欧美发达国家制定的标准，且工艺简单,成本低，对环境无污染mode-for-inventionp具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述各实施例仅用于说明本发明，但对本发明没有限制实施例一准备好层析柱，把X-5型大孔吸附树脂作为固定相，先用无水甲醇洗涤，再填充层析柱至床层体积为100mL以3g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品（含量为70%左右，下同）与无水甲醇混合成

0.25g/mL上样浓度的溶液，控制2mL/min的流量、30c的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用无水甲醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.8%,多环芳香煌含量为18ppb,苯并花小于

0.5ppbo实施例二准备好层析柱，把D-101型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mLo以8g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与乙醇混合成

0.15g/mL上样浓度的溶液，控制6mL/min的流量、40℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用异丙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.6%,多环芳香煌含量为20ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例三准备好层析柱，把D-101型大孔吸附树脂作为固定相，先用无水甲醇洗涤，再填充层析柱至床层体积为200mL以6g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与无水甲醇混合成

0.1g/mL上样浓度的溶液，控制4mL/min的流量、45℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用乙醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.7%,多环芳香烧含量为16ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例四准备好层析柱，把AB-8型大孔吸附树脂作为固定相，先用异丙醇洗涤，再填充层析柱至床层体积为100mL以4g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与异丙醇混合成

0.2g/mL上样浓度的溶液，控制5mL/min的流量、20℃的柱温将混合溶液加入固定相表面上柱完毕后用无水甲醇作为洗脱剂洗脱，收集洗脱液，旋蒸蒸干经检测产品含量为

99.6%,多环芳香烧含量为19ppb,苯并花小于

0.5ppb实施例五准备好层析柱，把DA-201型大孔吸附树脂作为固定相，先用乙醇洗涤，再填充层析柱至床层体积为300mL以10g的上样量将d-a生育酚琥珀酸酯粗产品与乙醇混合成

0.14g/mL上样浓度的溶液，控制12mL/min的流量、31℃的柱温将混合溶液。