《信号转导与肿瘤》课件

信号转导与肿瘤肿瘤发生发展是一个复杂过程，涉及细胞信号转导网络的紊乱本文将探讨信号转导与肿瘤之间的关系，并介绍靶向治疗的最新进展引言信号转导是细胞感知外界环境变化并做出相应反应的关键机制肿瘤的发生发展与信号转导网络的异常密切相关癌基因的激活它调控着细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等生命活动或抑癌基因的失活会导致细胞信号通路失衡，最终导致肿瘤的发生细胞信号转导的基本概念受体信号转导通路细胞表面或细胞内部的蛋白质，受体被激活后，启动一系列的蛋可以识别并结合特定的信号分子白质间相互作用，传递信号效应器信号通路最终到达的靶点，执行相应的生物学功能细胞膜受体与信号转导受体类型信号识别细胞膜受体主要包括生长因子受体细胞膜受体识别并结合特定的配体，、细胞因子受体、G蛋白偶联受体、启动信号转导过程离子通道受体信号传递受体被激活后，通过一系列的蛋白质间相互作用，将信号传递到细胞内部细胞内信号转导通路1RAS-MAPK通路调控细胞增殖、分化、凋亡2PI3K-Akt通路调控细胞存活、增殖、血管生成3p53信号通路调控细胞周期、DNA损伤修复、凋亡生长因子受体1表皮生长因子受体2血管内皮生长因子受体EGFR VEGFR参与调控细胞增殖、分化、血参与调控血管生成、淋巴管生管生成成3血小板衍生生长因子受体PDGFR参与调控细胞增殖、迁移、血管生成细胞因子受体白细胞介素-1受体IL-1R肿瘤坏死因子受体TNFR参与调控炎症反应、免疫反应参与调控细胞凋亡、炎症反应蛋白偶联受体G受体激活G蛋白偶联受体与配体结合后，激活G蛋白信号传递激活的G蛋白可以激活或抑制下游的效应器酶，如腺苷酸环化酶、磷脂酶C生物效应效应器酶的活化或抑制会改变细胞内第二信使的浓度，进而影响细胞的功能核受体受体激活1与DNA结合2激活的核受体与DNA结合，调控基因表达基因表达3基因表达的改变会导致细胞功能的改变膜受体与酶活性受体激酶1受体本身具有酶活性，可以磷酸化下游的信号分子受体偶联激酶2受体可以激活与之偶联的激酶，进而磷酸化下游的信号分子信号传递3通过磷酸化或去磷酸化，信号得以传递信号级联反应12放大特异性信号在传递过程中，通过级联反应，不同信号通路之间可以相互交叉，实可以实现信号的放大现信号的多样性和特异性3调节信号通路中存在复杂的调控机制，确保信号的精确传递和及时终止细胞增殖调控周期蛋白依赖性激酶CDK生长因子调控细胞周期进程，促进细胞增殖促进细胞增殖，启动细胞周期细胞周期调控G1期1细胞生长，合成蛋白质和RNA，准备进入S期S期2DNA复制，每个染色体复制成两份G2期3细胞继续生长，合成蛋白质，准备进入M期M期4细胞分裂，形成两个子细胞细胞存活与凋亡凋亡信号来自内部或外部的信号，诱导细胞凋亡凋亡执行者一组蛋白，执行细胞凋亡过程细胞死亡细胞发生一系列的形态变化，最终死亡并被吞噬细胞分化调控细胞命运决定基因表达改变细胞接受信号，决定其最终的细胞分化伴随着基因表达的改发育方向变，表达特定的蛋白质细胞功能改变细胞分化导致细胞形态、大小和功能的改变细胞迁移及黏附细胞骨架细胞外基质为细胞迁移提供结构支持为细胞迁移提供支架和引导作用细胞黏附分子介导细胞之间的相互作用，以及细胞与基质之间的黏附肿瘤发生与信号转导癌基因激活抑癌基因失活细胞周期失控癌基因过度表达或突变，促进细胞增殖、抑癌基因失活，导致细胞增殖失控、凋亡细胞周期失控，导致肿瘤细胞无限增殖抑制细胞凋亡受阻癌基因与抑癌基因癌基因抑癌基因促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的基因抑制细胞增殖、促进细胞凋亡的基因肿瘤相关信号通路1RAS-MAPK通路在多种肿瘤中被激活，促进细胞增殖、血管生成2PI3K-Akt通路在多种肿瘤中被激活，促进细胞存活、增殖、血管生成3p53信号通路在多种肿瘤中被抑制，导致细胞增殖失控、凋亡受阻表皮生长因子受体家族EGFR表皮生长因子受体，在多种肿瘤中被过度表达或突变，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移HER2人类表皮生长因子受体2，在乳腺癌等肿瘤中被过度表达，促进肿瘤细胞的生长和转移HER3人类表皮生长因子受体3，在多种肿瘤中被过度表达，与EGFR、HER2相互作用，促进肿瘤细胞的生长和转移通路RAS-MAPK受体激活1RAS激活2RAS蛋白被激活，传递信号到下游MAPK激酶级联3一系列激酶被激活，最终激活转录因子基因表达4转录因子调控基因表达，影响细胞增殖和存活通路PI3K-Akt受体激活1受体被激活，启动PI3K-Akt通路PI3K激活2PI3K被激活，磷酸化PIP2，生成PIP3Akt激活3Akt被PIP3激活，磷酸化下游的靶蛋白细胞功能改变4Akt的激活导致细胞增殖、存活、血管生成等功能的改变信号通路p53123DNA损伤p53激活细胞命运决定细胞受到DNA损伤时，激活p53信号通路p53蛋白被激活，作为转录因子，调控基p53可以诱导细胞周期停滞、DNA修复，因表达或诱导细胞凋亡肿瘤发生的信号通路异常癌基因激活抑癌基因失活癌基因突变或过度表达，导致信号通路失衡，促进肿瘤细胞的增抑癌基因失活，导致细胞增殖失控，促进肿瘤的发生殖靶向治疗原理与策略靶点识别药物研发12选择与肿瘤细胞增殖、存活、开发特异性抑制肿瘤细胞信号转移等相关的重要信号通路通路的药物临床应用3对特定肿瘤进行靶向治疗，抑制肿瘤细胞的生长和转移靶向治疗药物研发进展小分子抑制剂单克隆抗体可以结合并抑制特定的酶或蛋白，阻断信号通路可以识别并结合肿瘤细胞表面的受体，阻断信号通路或杀死肿瘤细胞抑制剂EGFR吉非替尼第一代EGFR抑制剂，对EGFR突变的非小细胞肺癌有效厄洛替尼第二代EGFR抑制剂，对EGFR突变的非小细胞肺癌有效，且耐药性低于吉非替尼阿法替尼第三代EGFR抑制剂，对EGFR突变的非小细胞肺癌有效，且耐药性更低肿瘤细胞信号转导抑制剂临床应用非小细胞肺癌乳腺癌EGFR抑制剂、ALK抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂MET抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂结直肠癌VEGF抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂信号通路交叉调控与耐药机制信号通路之间相互作用1信号通路之间存在复杂的交叉调控，导致耐药机制新的靶点2靶向治疗药物的研发需要考虑信号通路的交叉调控，寻找新的靶点联合治疗3联合治疗可以克服耐药性，提高治疗效果展望与总结信号转导在肿瘤发生发展中的作用至关重要靶向治疗是针对肿瘤细胞信号通路异常的一种精准治疗方法，近年来取得了显著进展随着对肿瘤信号通路研究的不断深入，靶向治疗将迎来新的突破，为肿瘤患者带来更多希望。