2型糖尿病患者同型半胱氨酸水平与心率变异的相关性

第34卷第4期中山大学学报医学科学版Vol.34No.42013年7月JOURNAL OFSUN YAT-SEN UNIVERSITYMEDICALSCENCES型糖尿病患者同型半胱氨酸水平与心率变异的相关性2董丽红朱筠1,2,1*L新疆医科大学第一临床医学院内分泌科，新疆乌鲁木齐830054;

2.新疆维吾尔自治区第二济困医院内科，新疆乌鲁木齐830013摘要【目的】探讨2型糖尿病患者同型半胱氨酸Hey水平与心率变异HRV之间的关系【方法】采用酶联免疫吸附实验，对112例糖尿病患者测定Hey水平，根据Hey水平分为正常组、轻度升高组、中度升高组3组对3组患者分别采用24h动态心率变异性HRV频谱分析技术测定HRV,并与Hey作相关分析【结果】1轻度升高组与中度升高组的正常R-R间期的标准差SDNN、5min平均心率的标准差SDANN、爱丁堡指数PNN

50、相邻R-R间期之差的均方根值RMMSD均低于正常组P

0.05〜

0.01,并且随着Hey水平的升高，轻度与中度升高组中HRV时域指标有进一步下降2Hey升高组中高频HF显著低于Hey正常组P

0.01,Hey升高组中低频LF较Hey正常组明显减低P

0.01,交感-迷走神经平衡指标LF/HF在Hey升高组较正常组升高P

0.0532型糖尿病Hey升高者HRV指数较正常组有所下降，Hey与IIRV呈负相关【结论】2型糖尿病合并高Hey血症患者心率变异中的时域分析和频域分析的各项指标参数均减低，并出现自主神经的损害，心脏自主神经活动的昼夜节律改变丧失Hey是自主神经病变的危险相关因素，对早期发现自主神经病变有益关键词2型糖尿病；同型半胱氨酸Hey;心率变异性；相关性中图分类号R

587.1;R

541.7文献标志码A文章编号

1672.

3554201304.0563-05Relationship ofHomocysteine Levelsand HeartRate Variabilityin PatientswithType2DiabetesDONG Li-hong，2,ZHU Jun

1.

1.Department ofEndocrine,The FirstAffliated Hospitalof XinjiangMedical University,Urumuqi830054,China;

2.The SecondPoorHospital,Xinjiang UygurAutonomous Region,Urumuqi830054,ChinaAbstract:[Objective]To investigatethe relationship between thehomocysteine levelwith cardiac autonomic neuropathyin diabeticspatients.[Methods]Homocysteine levelwas measuredby enzyme-linked immunosorbentassay,112cases of diabetes weredivided intohomocysteinenormal group,slightly increased group,moderately increased group andsevere increased group accordingto thelevel ofhomocysteine.Ambulatory heart rate variabilityHRVspectral wastested andanalyzed therelationshipbetweenHRV andhomocysteine.【Results]Normal RRinterval SDNN,5min averageheart rateof thestandard deviationSDANN,Edinburgh theindexPNN50,adjacent RRinterval in slightly increasedgroup,moderately increasedgroup werelower thanthe normal group P

0.05-

0.

01.And withelevatedHey levels,HRV timedomain indicatorsbecame lowinslightlyincreasedgroupand moderatelyincreasedgroup.Hey increasedgrouphigh-frequency HFwas significantly lower thanthat innormalgroup P

0.

01.Compared withthe Heynormal grouplow-frequeneyLF wassignificantlylowerin Hey increasedgroupP

0.01,sympathetic-vagal balanceindicatorsLF/HFin Heyincreasedgroup washigher thanthe normalgroupP

0.

05.HRV indexdeclined in type2diabetes withHeyincreased,and Heywas negativelycorrelatedwith HRV.[Conclusion]The timedomain analysisand frequencydomain analysis of heart rate variabilityin patientswith type2diabetes andhyperhomocysteinemia indicatorsparameters arereduced,and appearedautonomic nervedamage andthe lossof thecircadianrhythm ofcardiacautonomicnervous activitychanges.Homocysteine isthe risk-related factorsof autonomic neuropathy,the benefitof earlydetectionof autonomic neuropathy,can improvepatient outcomes.Key words:type2diabetes;homocysteineHey;heart rate variability;correlation factor[J SUNYat-sen UnivMedSci,2013,344:563-567]收稿日期2012-11-19作者简介革丽红，在读硕士生，主治医师，E-mail:candy.uu@

126.com;*通信作者朱筠，主任医师，硕士生导师，E-mail:zhujun6677@

163.com同型半胱氨酸homocysteine,Hey是含硫氨基酸，Course ofdisease/year

6.9±

1.

610.02±

1.

411.5+

1.71Gender male

860.

02554.

32261.1是蛋氨酸代谢的中间产物，参与体内一碳单位的转移，对female

240.

02145.

71438.8体内许多代谢反应和某些物质生理功能的发挥具有重要作Age/years40-

50516.

7817.

4719.4用心血管疾病患病率与病死率迄今仍居高不下，已成为50-

60826.

71226.

11233.3威胁人类健康的主要疾病之一糖尿病患者心、脑血管及60-

70033.

31532.

6925.外周血管疾病的发生率明显高于非糖尿病患者近年来大

70723.

31123.

9822.2量研究证实，高同型半胱氨酸血症hyperhom-Smokingyes/no7/1325/2114/22ocysteinemia,HHcy是心脑血管疾病、动脉粥样硬化Drinki ngyes/no15/1524/2215/21性疾病的一个新的、重耍、独立的危险因素，并且与糖尿lM±Qn,and P

0.001among3groups,others isconstituent ratio,and allPamong3groups病的大血管及微血管并发症具有相关性，糖尿病自主神经病变是导致患者发生心脏意外和猝死的重要原因［2心率变异性HRV分析作为反映神经内分泌调节心血管动态

13.5cm,10min,分离出血浆后，分离血浆，取上清平衡的无创指标，尤其是心律失常、猝死及各种心脏死亡液，用酶联免疫吸附法测定Hey值，正常参考值范围5~15的评估已越来越引起国内外学者关注［34］本研究采用u mol/Lo24h动态心电图对伴与不伴Hey的糖尿病患者测定其HRV,心率变异测定

1.3旨在探讨2型糖尿病患者Hey水平与心率变异的相关性采用24h双通道Holter分析系统，连续记录24h ECG后将磁带回放，自动检出24h的窦性心搏，行HRV时域和材料与方法1频域分析检查均从上午8:00开始，记录至次日上午8:00结束有效信号和窦性心律时间22h,采用人机对话方式分

1.1临床资料析，去除异位搏动干扰，相邻R-R间期超过20%的予以自选取新疆维吾尔自治区人民医院米东医院内科动剔除此期间患者正常生活活动2010-2011年糖尿病患者112例患者全部行Hey水平的时域分析指标

1.4测定，并依据Hey水平分为3组［5］,正常组Hey为5

①正常间期的标准差

②平均心率R-R SDNN;5min〜15uniol/L30例，轻度升高组Hey为16〜的标准差SDANN;

③相邻R-R间期之差的均方根值30umol/L46例，中度升高组Hey为31〜100umol/L36RMSSD爱丁堡指数PNN50o例所有对象排除肝•、肾功能不全、原发性高血压和继频域分析指标发性高血压患者，同时排除既往有心肌梗死、心律失常及

1.5颈部血管多发斑块、甲状腺疾病等患者近3个月来均无低频LF代表交感神经兴奋标志，高频HF代表迷发生应激及各系统感染史，未服用a、B受体阻滞剂、普走神经兴奋标志及低频/高频LF/HF代表交感神经与迷罗帕酮、阿托品、洋地黄类等药物，未服用叶酸及B族维走神经平衡标志取5min患者平卧静息状态资料，将心生素等药物，无4肝、肺、肾、脑等器质性病变，无认知电信号用快速傅里叶转换方法,到频谱图，心率谱密度PSD功能障碍及精神疾病进行基线资料比较，3组除病程差单位为ms/Hz,极低频VLF0〜

0.04Hz;低频异有统计学意义外，其他项目差异均无统计学意义P〉LF:

0.04〜

0.15Hz;高频HF:

0.15〜

0.40Hz;总

0.05,具有可比性，3组基线资料见表1功率谱TP0-

0.4Hz,将所得到的低频及高频率能量密度进行标准化处理检测方法

1.2Hey标本测定前Id,患者忌食高蛋白饮食，取空腹静脉血

1.6学四3mL［

0.1%乙二胺四乙酸二钠EDTA抗凝管］,lh内离心3000r/min,离心半径厂表组基线资料13Table1Baseline dataof the three groupscase%GroupItemsNormal Slightlyinereased Moderately increasedCase number304636〈

0.05,在Hey增高组中，日间及夜间LF均较正常组明样本含量根据多个样本均数比较的样本含量公式，显减低，但以中度升高组减低更明显P

0.01,3组间HF先进行预实验，a=

0.05为检验水准，3=

0.8为检验效能，差异具有统计学意义P

0.05,增高组中日间及夜间HF计得共112例Hey不同含量组之间计量资料采用方差分均较正常组减低，其中轻度升高组减低P〈

0.05,中度升析，P〈

0.05为差异有统计学意义在有统计学差异的情高组减低P

0.01,3组间日间LF/HF差异不具有统计学况下进行SQK-q检验3组之间计数资料的比较及不满足差异P

0.05,3组间夜间LF/HF差异具有统计学意义正态性和方差齐性的计量资料采用秩和检验Hey和心率P〈

0.05:Hcy增高组较正常组夜间LF/HF有所增高，变异相关性的比较采用秩相关分析及Logistic回归分析说明LF/HF从日间到夜间节律性变化被打乱表3并计算rs值及0R值各组生化指标分析

2.3Hey采用单因素分析法对不同组Hey生化指标分析，对结果2满足正态性和方差齐性采用方差分析，对不满足正态性和方差齐性采用秩和检验，发现在不同组中空腹血糖FPG、时域分析

2.1HRV高密度脂蛋白IIDL存在差异PV

0.01;表4正常组、轻度升高组、中度升高组3组间SDNN、与各参数之间相关性分析

2.4Hey HRVSDANN、PNN

50、RMSSD差异具有统计学意义P

0.05,采用秩相关分析，发现Hey与FPGrs=

0.776,P

0.Hey轻度升高组，中度升高组的SDNN、SDANN、PNN

50、01病程rs=

0.776,P〈

0.01呈正相关，与RMSSD均低于正常组P〈

0.05~

0.01,并且随着同型HDLrs=-

0.603,P

0.

01、SDNNrs=-半胱氨酸水平的升高，轻度升高组，中度升高组中HRV时

0.749,P

0.01SDANN rs=-

0.609,P

0.01域指标有进一步下降表2PNN5rs=

0.717,Pv.l、RMSSDrs=-

0.708,P

0.01LFrs=-

0.744,P

0.01HFr=-

0.薮组间响指标匕俄35484,P

0.

01、夜间LF/HFrs=-

0.295,P

0.05Table2Comparii^of timedomains in thethree groupsms呈负相关，与日间LF/HF、餐后血糖，糖化血红蛋白、甘Group nSDNN SDANNPNN50RMSSD油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白无关Normal30136±301113±

25111.5±

6.

323.2±

17.6，回归分析

2.5LogisticSlightly iner.46107±2119296±

23127.2±

5.

81218.5±

10.4考虑Hey与空腹血糖、病程、糖化血红蛋白、低密Moderatelyincr.3683±112378±

922.4±

0.91121L4±

1.5123度脂蛋白、餐后2h血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白会对

0.

0000.

0000.

0000.000P value心率变异有影响，故行多因素非条件Logistic回归分析，SDNN:Normal RRinterval;SDANN:5min averageheart ratestandard逐个剔除不显著因素，在a二

0.05为检验水准上，Hey、deviation;PNN50:Edinburgh theindex;RMSSD:adjacent RRinterval,病程、空腹血糖、高密度incr;increased.1M±Qa,others arecE±s.Compared thecontrolgroup,2P

0.05,3P

0.

01.表各组生化指标分析4HeyTable4Biochemical indicatorsof eachgroups频域分析

2.2HRVmmol/L forglucoses orlipids正常组日间LF占优势，夜间HF会明显增加，LF/HF ItemsSIightly increasedModeratelyNormal groupPvalue从日间到夜间明显减低，呈昼夜节律改变正常组、轻度group increasedgroup升高组、中度升高组3组间LF差异具有统计学意义P表组间频域指标比较33Table3Frequency domainof thethreegroupsms2/HzGroup nDay-time LFDay-time HF Night-time LFNight-time HFDay-time LF/HFNight-time LF/HFNormal

3070.3±

6.

939.1±

6.

258.3±

6.

857.4±

10.

61.85±

0.

371.03±

0.16Slightly increased

4662.9±

9.

437.5±

6.

752.

018.

8146.2±

15.

721.71±

0.

321.23±

0.41Moderately increased

3649.0±

5.

51339.4±

6.

531.31±

0.

44230.1±

6.

4331.3±

10.

2231.65±

0.551P value

0.

0000.

0000.

0000.

0000.

1590.014LF:low frequency;HF:high frequency.1M±Qa,others arex±s.Compared thecontrol group,2P

0.05,3P

0.

01.ms时，发生猝死的风险明显增高［15］时域中SDNN、304636nFPG

8.26±

0.

819.18±

0.

9811.6±

1.

160.000SDANN、RMSSD、PNN50变小，主要反映迷走神经张力降2hPG

13.25±

2.

4213.26±

1.

4413.16±

1.

640.064低和/或交感神经张力的增高本研究结果表明2型糖尿HbAlC/%

8.64±

1.

078.79±

1.

058.86±

0.

900.672病（合并）高Hey组比正常对照组的HRV时域各项指数明TG

1.88±

0.

531.99±

0.

802.03±

0.

630.583显下降，并随着Hey程度的加重，HRV时域各项指标随之TC

4.19±

1.

134.38±

1.

094.32±

0.

920.748明显下降（P

0.05~

0.01）o提示2型糖尿病合并高HDL

1.35±

0.

261.05±

0.

131.02±

0.

180.000Hey血症患者自主神经功能受损，并且随Hey升高，自主LDL

2.84±

0.

572.97±

0.

412.92±

0.

520.562神经病变更加明显，发生心血管事件危险性大本次研究FPG:fasting plasmaglucose;HbAlC:Hemoglobin A;TG:triglyeride;TC:total cholesterol;HDL:high density lipoprotein;对象均无自主神经病变的临床表现，HRV已有所下降据LDL:low-densitylipoprotein国外报道一旦2型糖尿病自主神经病变的临床表现出现，预测5年病死率为50%［16］o说明HRV改变早于临床症状的出现，早期行Hey、HRV的测定，对早期判断2型糖脂蛋白人选多因素分析，空腹血糖、Hey是心率变异危险尿病自主神经情况及预后有一定的意义因素（OR值分别L素0,L125,P

0.05）HRV频域的指标中LF反映交感神经张力活动，HF代3讨论表迷走神经张力活动，LF/HF是反映交感-迷走神经平衡的标志，其数值升高代表交感神经活动占主导地位它们2型糖尿病作为常见的代谢病，血清葡萄糖水平增高也是自主神经评价的指标本研究发现，Hey中度升高组被认为是其显著特点胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足被认HRV各项指标均显著低于Hey正常组、轻度升高组表明为是2型糖尿病的主要表现糖尿病对Hey代谢是否有影HRV各项指标的减低与Hey有关本研究相关性分析表明，响，研究表明糖尿病患者Hey水平较正常人升高6-7］,Hey是2型糖尿病自主神经病变的相关因素推测胰岛素不仅仅对糖代谢起作用，而且对蛋白质及脂肪目前尚不清楚Hey与自主神经病变之间的相关机制，代谢均有明显的合成作用，氨基酸作为蛋白质的一种，其有人认为Hey可以促进细胞因子诱导的血管平滑肌细胞代谢过程中胰岛素发挥了重要的作用由于胰岛素缺乏NO的合成，而NO可能参与了心脏自主神经的调节，而这或者胰岛素抵抗，对上述代谢过程均有影响胰岛素的缺与Nomura等［17］的报道一致乏可能是高Hey的其中一个原因在本实验研究中，发现新疆地区由于饮食方式及习惯的原因，是2型糖尿病糖尿病患者血浆Hey有不同程度的升高，这与Hoogeveen高发地区［18］因自主神经病变症状出现较晚，经常被等［8的研究结果相一致近年来，高Hey血症已被认为忽视，所以通过心率变异的测定可及早的发现自主神经病是糖尿病相关大血管、微血管病等并发症发生的危险因素，变通过本研究发现，Hey及空腹血糖与心率变异下降相还是其发生率的强预测因子，同时国内外研究表明，高Hey关，说明Hey参与了心率变异下降的发生，但是本次研究血症与糖尿病周围神经病变也具有相关性［9但针对Hey存在选择性偏移，因为患者出自一家医院，所以还需要扩与糖尿病自主神经病变的研究较少大样本量进一步研究目前国外研究口已经发现Hey是自主神经病变的危险因素，如果我们能做到及早发现，积极自主神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，糖尿的给予纠正，可能在改善糖尿病患者的预后上有一定的帮病自主神经病变患者发生无痛性心肌梗死，心脏猝死的危助险大［10］HRV是评价自主神经病变的可靠指标［T2］HRV是指围绕平均心率的心率波动程度，反映心率在一定参考文献时间内周期性改变的现象，间接代表交感-副交感神经张力及其平衡的重要标志与心脏猝死、心肌梗死的预后以

[1]Montalescot G,Ankri A,Chadefaux-Vekemans B,et al.Plasma及糖尿病自主神经性损害有密切联系［13］国外研究发homocysteine andthe extentof atherosclerosis in patients现，如果出现严重自主神经病变时，急性心血管事件明显with coronary artery disease[J].Int JCardiol,1999,增加［4］动态心电图中HRV时域和频域指标，是目前603:295-

300.评价自主神经功能良好的检测方法，优于传统的自主神经

[2]张国庆，徐世全，许樟荣，等.影响2型糖尿病患者自主神检查方法，其中SDNN是反映自主神经功能的重要指标，经功能的相关因素[J].心脏杂志,2007:196:672-

674.SDNN降低〈100ms为中度降低，〈50ms为明显降低当Zhang GQ,Xu SQ,Xu ZR,et al.Multiple riskfactors ofSDNNV50autonomicneuropathyin type2diabetic patients[JJ.ChinHeart,2007,196:672-

674.

[14]Fonseca VA,Mudaliar S,Schmidt B,et al.Relationshipbetween heartratevariability and autonomicnervous[J].

[3]Piccirllo G.Power spectralanalysis ofHR inelderlyMetabolism,1998,476:hypertensive subjectswith andwithout silentcoronarydisease[J].Angiology,2008,71:15-

17.685-

689.

[15]Piccirllo G.Power spectralanalysis ofHR inelderly

[4]Gottsater A,Ahlgren AR,Taimour S,et al.Decreased heartratehypertensive subjectswith andwithout silentcoronaryvariability maypredict theprogression ofcarotiddisease[J].Angiology,2009,71:15-

17.atherosclerosisintype2diabetes[J].Clin AutonRes,2006,163:288-

234.

[16]梁坚坚.糖尿病的心率变异性分析[J].医学文选，2004,102:138-

140.

[5]Malinow MR,Bostom AG,Krauss RM.Homocysteine,diet andLiangJJ.Heart ratevariability analysisintype2diabeticcardiovascular diseases:a statementfor healthcare[JJ.Anthol Med,2004,102:138-

140.professionals fromthe NutritionCommittee,

[17]Nomura M.Effects of intravenous administrationof larginimeAmericanHeart Association[J].Circulation,1999,99on autonomicnervous actiyities:Analysis ofheartratevariability1:178-

182.[J].Jpn HeartJ,1998,393:

[6]Hofmann MA,Kohl B,Zumbach MS,et al.Hyperhomocystinemia andendothelial dysfunctionin331-

334.IDDMl[J].Diabetes Care,1998,216:1028-

1030.

[18]朱筠，王薇冰，谢自敬，等.新疆糖尿病患者的病程与疾病控制现状关系研究[J].中国慢性病预防与控制，2002,

[7]Chico VA,Mudaliar S,Schmidt B,et al.Homocysteine810:189-

190.associated withdiabetesfJ].Metabolism,2008,476:Zhu J,Wang HB,Xie ZJ,et al.The courseofdiabetesdisease685-

689.and diseasecontrol status[J].Chin JPrev ContrChronic Dis,

[8]Hoogeveen EK,Kostense PJ,Beks PJ,et aL2002,810:189-

190.Hyperhomocysteinemia isassociated withan increasedriskof cardiovasculardisease,especially innon-insulin[191Cohen JA,Jeffers BW,Stabler S,et al.Increasing-dependent diabetesmellitus;a population-based study[J].homocysteine levelsand diabeticautonomicneuropathy[J].Auton Neurosci,2001,872-3:268-

273.Arterioscler ThrombVascular Biol,1998,181:133-

138.

[9]Passaro A,Delia K,Pareschi PL,et al.Factors influencing编辑刘清海plasma homocysteinelevels intype2diabetes[J].DiabetesCare,2000,233:420-

421.

[10]赵宇，杨莉莉，康晓新，等.变异性减低与老年冠心病患者的心血管事件[J].中国心血管病研究杂志，2006,45:525-

529.Zhao Y,Yang LL,Kang XX,et al.Relationship betweenreducedheartratevariabilityandcardiac eventsintheelderlypatients withcoronaryarterydisease[J].Chin JCardiorascRev,2006,45:525-

530.

[11]丁向红.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析[J].中国糖尿病杂志，2003,114:232-

237.Ding XH.Chronic diabeticcomplications andrelatedmacro-vascular diseasesofin-patiens withdiabetes inmainlandof China:A nationalretrospective analysisin recent10years[J].Chin DiabetesJ,2003,114:232-

237.

[12]Malik M.Heart ratevariability:standards ofmeasurement,physiology interoretation,and clinicaluse[J].Circulation,1996,935:1043-

1065.

[13]Kamath MV,Fallen EL.Power spectralanalysisofheart ratevariability:a noninvasivesignature ofcardiac autonomicfunctionfJ].Crit RevBiomed Eng,1993,213:245-

311.。