牙周基础治疗对2型糖尿病患者糖、脂代谢的影响

•专家笔谈•牙周基础治疗对型糖尿病患者糖、脂代谢的影响2徐菁玲y，孟焕新

1.北京大学口腔医学院•口腔医院牙周科，北京1000812北京大学第三医院口腔科，北京100191法键词］牙周炎；糖尿病，理；葡萄糖代谢障碍；脂代谢崛［中图分类号］［文献标志码］［文章编号］R

781.42A1671-167X201402-0179-04doi:

10.3969/j.issn.l671-167X.

2014.

02.001牙周炎periodontitis是一种发生于牙齿支持组织上的细菌感染性疾病，牙周致病菌攻击宿主，可引发局部与全身的免疫炎症反应，不仅会破坏局部牙周组织，也会对全身各系统产生影响［1］近年来，牙周炎与全身疾病的关系已成为研究的热点，包括糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、早产低体重儿及骨质疏松等2,其中慢性牙周炎与2型糖尿病的双向影响关系已经得到越来越多的证据认可一方面，糖尿病可加重、加速牙周组织破坏，成为牙周炎进展的危险因素之一［3］,牙周炎已被列为糖尿病的第六大并发症4；另一方面，牙周炎又可加重糖尿病的严重程度和代谢紊乱的状况［5］目前认为共同的炎症机制可能是两者双向影响关系的基础［6］,但具体机制仍有待进一步研究2型糖尿病占糖尿病人群的90%以上［7］,是由于体内胰岛素作用的靶细胞对胰岛素敏感性降低，导致胰岛B细胞功能减退，胰岛素相对不足，即胰岛素抵抗造成的慢性代谢性疾病，主要表现为机体循环中血糖水平增高，同时伴有脂代谢和蛋白质代谢紊乱［8］,其基本病理变化可导致多种并发症的发生，影响到心脏、肾脏、眼、神经和血管等多个组织器官口Weinspach等9|2013年对111名非糖尿病患者、101名1型糖尿病患者、236名2型糖尿病患者进行了全身和牙科检查，结果显示2型糖尿病患者较1型糖尿病和非糖尿病患者具有更高的牙周筛查指数，且大约90%的2型糖尿病患者都有牙周炎存在，显示了慢性牙周炎与2型糖尿病之间显著的相关性本课题组检查了北京大学人民医院内分泌科收集的43个2型糖尿病家系的167名家庭成员的牙周状况，发现糖尿病患者的临床牙周指数，如探诊深度、附着丧失、缺失牙数均显著高于非糖尿病者6］；为排除年龄的影响，对家系中糖尿病患者与年龄相仿的同胞非糖尿病者的临床牙周指数进行了比较，结果显示糖尿病患者的临床牙周指数仍明显高于非糖尿病者P

0.05,糖尿病患者比非糖尿病者患重度牙周炎的风险高

8.53倍，缺失牙的风险高

2.08倍，进一步证实糖尿病患者的牙周状况明显差于非糖尿病者，糖尿病与牙周炎存在着双向关系［10］鉴于2型糖尿病与慢性牙周炎之间存在着不容忽视的潜在相关关系，牙周基础治疗在改善牙周炎症的同时，是否能够影响2型糖尿病患者的糖、脂代谢功能？本文将结合国内外的研究现状以及北京大学口腔医院牙周科近年来对此问题的研究成果做一述评1牙周基础治疗对2型糖尿病患者血糖代谢的影响一些研究认为，糖尿病患者患牙周炎的机制是由于末端糖化产物的积聚，从而影响牙周组织局部中性多形核白细胞以及单核细胞的迁移和吞噬功能，并形成以革兰氏阴性厌氧菌为主的龈下菌丛，激发牙周组织释放一些炎症介质，导致结缔组织破坏和骨吸收，同时加重胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的增加反过来又会促进糖化产物的堆积，造成两种疾病相互促进、相互影响的关系［172］治疗糖尿病患者的牙周炎，可以减少一些同时可引起牙周组织破坏和胰岛素抵抗加重的炎症介质的水平，从而对血糖控制有利目前很多文献普遍显示，2型糖尿病伴慢性牙周炎患者牙周基础治疗后3飞个月内，血糖代谢可有显著改善，其中糖化血红蛋白hemoglobin Alc,HbAlc是一个更为稳定可靠的反映牙周基础治疗作用的指标网络出版时间磁各出版地址2014-3-2713:22:34http://vww.enki.net/kcms/detai1/

11.R.

20140327.

1322.

005.html△Corresponding authorse-mail,kqhxmeng@bjmu.edu.cnKudva等［2010年比较了15名2型糖尿病患者和15名非糖尿病患者牙周基础治疗后3个月，HbAlc的变化，发现两组患者均较治疗前有显著性降低P

0.05,其中糖尿病组降低了

0.49%±

0.54%,非糖尿病组降低了

0.18%±

0.32%o Sun等［32011年收集了190名血糖控制不理想的2型糖尿病伴慢性牙周炎患者HbAlc

7.5%

9.5%,〜随机分成牙周基础治疗组和非治疗组，结果显示基础治疗组3个月后空腹血糖较基线水平降低了

1.17±

0.49mmol/L,HbAlc降低了

0.50%±

0.1%,空腹胰岛素降低了

1.40士

0.34mU/L,胰岛素抵抗指数降低了L14±

0.31,B细胞功能指数增加了

2.60±

1.05,与非治疗组相比改变量差异均有统计学意义P

0.01本课题组也观察比较了牙周基础治疗对40名2型糖尿病伴慢性牙周炎患者血糖代谢的影响，统计分析显示，牙周基础治疗后3个月，HbAlc水平较基线显著降低降低量为

0.36%±

0.89%,P=

0.014,空腹血糖也降低了

0.23±

1.64mmol/L,但差异并无统计学意义P〉

0.05［4］o虽然已有很多小样本的研究获得了较为显著的阳性结果，但一些Meta分析却得出了不同的结论Jan-ket等［15］筛选了1980年至2005年的相关文献，入选了3篇文章进行Meta分析，共456名患者包括1型糖尿病和2型糖尿病，结果显示牙周基础治疗后所有患者的HbAlc降低了

0.38%,其中2型糖尿病患者降低了

0.66%,如果配合使用抗生素，则降低了

0.71%,但差异均无统计学意义P均

0.05Simpson等［16］检索了截止于2010年3月24日前的所有关于牙周基础治疗对糖尿病患者血糖代谢影响的文献，最终纳入3篇文献进行Meta分析，结果显示牙周治疗组基础治疗34个月后与非牙周治疗组比较，HbAlc改变差异有统计学意义治疗组较非治疗〜低

0.40%,95%可信区间

0.01%

0.78%,P=

0.04亚组分析显示，如〜果两组都不使用抗生素，治疗组HbAlc较非治疗组低

0.80%P=

0.09；如果仅治疗组使用抗生素，治疗组HbAlc较非治疗组低

0.36%P=

0.14；如果两组都使用抗生素，治疗组HbAlc较非治疗组低

0.15%P二

0.74造成Meta分析结果与主流研究结果存在差异的原因可能是很多研究条件控制不够严格，存在较多偏倚，或者阐述不够清晰，一方面使得出的结论有待商榷，另一方面也失去了被纳入Meta分析的机会，因此Simpson等16认为，牙周基础治疗的确在一定程度上可以改善HbAlc,但还需要更多高质量的研究来加以证实Engebretson等口以随机对照、对糖尿病患者进行牙周干预治疗、随访3个月的纳入标准检索Medline从2009年10月至2012年7月的文献共56篇，其中9项符合纳入标准，合并分析的结果一致表明牙周基础治疗3个月后HbAlc约降低

0.4%,与增加糖尿病患者临床辅助用药的效果相当关于牙周基础治疗后HbAlc变化的长期纵向观察研究目前较少，Campus等［18］2007年发表的一个2年的纵向研究显示，基础治疗后2年召回71名研究对象，其牙周袋探诊深度较基线减少了

0.8±L5nmi,附着增加了

0.3±

0.2mni,但这些变化都不显著P

0.05,另外，HbAlc、体重指数、空腹血糖较基线变化差异亦无统计学意义P

0.05,因此作者认为牙周基础治疗在2年后对患者的牙周指标和血糖代谢指标均无显著作用Auyeung等192012年对75名接受牙周基础治疗的2型糖尿病伴慢性牙周炎患者进行了为期1年的纵向观察，也没有发现血糖代谢指标有显著性变化由于较长的观察周期可能会出现各种混杂因素，不容易得出确切可靠的结论，本课题组也正致力于这方面的研究，希望能得出更为严It的结论牙周基础治疗对型糖尿病患者血脂代谢的影响222型糖尿病患者在糖代谢紊乱的基础上，常同时伴有血脂代谢的异常目前的临床研究中也有一些涉及牙周基础治疗对血脂代谢影响的观察Dodwad等［2］于2012年发表的研究中检测了40名2型糖尿病伴慢性牙周炎患者的血清脂代谢相关指标，结果显示牙周基础治疗配合局部使用四环素纤维条组n=203个月后血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均有显著性降低［胆固醇

166.4±

18.07mg/dL vs.

161.4±

18.31mg/dL,甘油三酯

150.00±

5.39mg/dL us.

142.05±

5.12mg/dL,低密度脂蛋白

80.75±

3.27mg/dLus.

75.60±

3.20mg/dL,P均

0.001］，高密度脂蛋白则较治疗前有显著增加［

47.35±

6.49mg/dL vs.

48.80±

5.63mg/dL,P=

0.002］单纯牙周基础治疗组n=203个月后仅甘o油三酯水平较基线显著降低［

150.05±

4.99mg/dL vs.

149.75±

5.1mg/dL,P

0.001］Sun等［3］o的研究也显示，牙周基础治疗组治疗3个月后血清甘油三酯降低了

0.22±

0.10mniol/L,低密度脂蛋白降低了

0.ll±

0.21mmol/L,高密度脂蛋白增加了

0.06±

0.07mmol/L,其改变量均显著高于非治疗组P

0.01o本课题组研究显示，40名2型糖尿病伴慢性牙周炎患者单纯牙周基础治疗后血清中甘油三酯水平较基线有显著降低［

2.39±

2.08mmol/L vs.

1.85±

0.98mmol/L,P=

0.036］,载脂蛋白Al显著升高［

1609.33±

313.17mg/L vs.

1739.73±

313.90

⑦g/L,P

0.001］,脂蛋白a显著降低［

87.5mg/L18,631mg/L vs.81mg/L21,513mg/L,P=

0.002］［4其中载脂蛋白Al占高密度脂蛋白中蛋白含量的70%,O有助于清除组织中的胆固醇］,其水平升高具有一定的保护意义；而脂蛋白a是一种类似低密度脂蛋白的脂质，其水平升高可促进脂蛋白a源性胆固醇积聚于血管内膜，增加炎症细胞募集以及促炎症氧化磷脂的粘附，从而促进动脉粥样硬化的发生，与冠心病、心肌梗死和中风相关，其水平减低有保护意义［2］这些结果均说明牙周基础治疗对2型糖尿病患者的血脂代谢有一定的改善作用牙周基础治疗对型糖尿病患者炎症细胞因子及脂肪细胞因子的影响32牙周基础治疗对2型糖尿病患者糖、脂代谢发生影响作用的根本机制虽然尚不明确，但这种作用很可能与一些细胞因子水平的改变有关在牙周炎与2型糖尿病的双向影响关系中，很多炎症细胞因子发挥着重要的作用，如肿瘤坏死因子Q tumornecrosis factora,TNF-a、白细胞介素interleukin,IHTB、L-6等炎症细胞因子，一方面在牙周炎的发生、发展中可起到重要的作用，另一方面也可通过激活核因子kB抑制物激酶等多种通路降低胰岛素敏感性，增加胰岛素的抵抗［10近年来的很多文献研究显示，牙周基础治疗可以有效降低2型糖尿病患者循环血中TNF-a、IL-IB、IL-6等炎症细胞因子水平Sun等［的研究显示，牙周基础治疗组治疗3个月后血清高敏C-反应蛋白high-sensitivity C-reactiveprotein,hs-CRP降低了

0.81±

0.19mg/L,TNF-a降低了

1.03±

0.27ng/L,IL-6降低了L17±

0.29ng/L,而有保护意义的脂联素则升高了L41±O31mg/L,其水平改变量均显著高于非治疗组P

0.01Correa等［2］于2010年比较了23名2型糖尿病伴慢性牙周炎患者基线与基础治疗3个月后血清中hs-CRP、纤维蛋白原、IL-

4、IL-

6、H-

8、IL-10及等细胞因子的水平，发现基础治疗后纤维蛋白原和水平有显著性降低危晶TNF-a TNF-a晶等口20n年发表的研究也肯定了牙周基础治疗对2型糖尿病伴慢性牙周炎患者血清H-6水平的降低作用脂肪细胞因子是一类由脂肪组织分泌的细胞因子，包括内脏脂肪素、瘦素、脂联素、抵抗素等，近年来的研究发现，这些脂肪细胞因子在肥胖人群中可增加，并在2型糖尿病、胰岛素抵抗、各种炎症状态中均可发挥一定的作用［25］,其中脂联素具有保护作用，其水平升高可以降低胰岛素抵抗和心血管疾病的风险，瘦素、内脏脂肪素、抵抗素则有增加炎症和胰岛素抵抗的作用本课题组近年来也对脂肪细胞因子做了较为深入的研究，目前发现脂肪细胞因子中的瘦素在侵袭性牙周炎患者的血浆中可显著升高，并与牙周临床指数正相关［26］,另外通过免疫组织化学染色观察到牙周组织中含有极为丰富的瘦素和瘦素受体，提示牙周组织可能是瘦素的一个重要来源［2］近期对2型糖尿病伴慢性牙周炎患者脂肪细胞因子的研究也发现，2型糖尿病伴慢性牙周炎患者血清中瘦素、内脏脂肪素、抵抗素水平显著高于单纯慢性牙周炎患者和全身与牙周均健康者，而具有保护意义的脂联素水平则明显降低，牙周基础治疗后3个月，瘦素、内脏脂肪素和抵抗素水平均可显著下降，而脂联素水平则可显著上升，这些脂肪细胞因子水平的变化很可能参与了牙周基础治疗调控2型糖尿病患者糖、脂代谢的机制，但还需要更多的实验证据来证明总之，大量的研究显示，牙周基础治疗至少可以在36个月内降低机体与胰岛素抵抗有关的一些炎症细胞〜因子和脂肪细胞因子的水平，升高具有保护意义的脂联素水平，从而有效改善2型糖尿病患者的糖、脂代谢水平在2型糖尿病与慢性牙周炎的双向影响关系不断被学者从各个角度加以探讨和证明的今天，面对众多血糖控制不理想的糖尿病患者群体，我们除了要加强糖尿病治疗领域的研究外，更应该充分重视2型糖尿病人群中广泛存在着的牙周炎问题，让更多的内分泌科医生以及糖尿病患者意识到牙周炎症对2型糖尿病的潜在危害性，看到牙周基础治疗对糖尿病患者糖、脂代谢改善的积极作用2012年11月欧洲牙周学会和美国牙周学会在西班牙共同举办了牙周炎和系统病的学术研讨会，根据现有证据撰写的系列综述进行讨论并达成牙周炎和糖尿病之间关系的共识，给全球的内科医师和口腔医师在糖尿病的诊疗方面提出以下建议1应告知糖尿病患者牙周病的患病风险增加，且牙周病患者的血糖控制更加困难，发生糖尿病并发症如心血管病和肾病的风险增加；2在1型、2型和妊娠期糖尿病患者首诊检查时应进行全面的口腔检查，包括牙周检查；3对于新诊断的1型和2型糖尿病患者，应将牙周检查治疗牙周专科医师的指导下进行包含在随后的糖尿病治疗方案中，即使尚未诊断为牙周炎的糖尿病患者，也建议其每年进行牙周复查；4有明确牙周炎症状和体征的糖尿病患者，包括非创伤源性松动牙、牙齿北京大学学报医学版JOURNAL OFPEKING UMVERSITYHEALTHSCENCES Vol.46No.2Apr.2014•182•间隙增大和/或牙龈脓肿或溢脓，需要立即接受牙周干预；5有大量失牙的糖尿病患者应建议进行咬合重建，保证能充分咀嚼获得足够的营养；6应对所有糖尿病患者进行口腔健康教育；7儿童和青少年糖尿病患者，建议从67岁开始每年到牙科专业医师处进行口腔健康筛查2〜中国是一个牙周炎和糖尿病患病率均很高的国家，根据2005年第3次全国口腔健康流行病学调查结果推测，我国城乡牙周炎患者的人数高达数亿；而据世界卫生组织最新公布数据显示，我国糖尿病患病率为

9.7%,已高于世界平均水平的

6.4%,成为世界第一糖尿病大国因此，糖尿病和牙周病已成为影响我国民众全身健康、口腔健康和牙周健康的重大慢性病，如果内分泌科、全科医生和口腔医生能尽早发现并确诊牙周炎和糖尿病，提前干预，是可以阻止病程发展的，这些举措对我国糖尿病和牙周病的防治事业具有极其重要的意义参考文献[l]Loos BG,Craandijk J,Hoek FJ,et al.Elevation ofsystemic markersrelated tocardiovascular diseasesin theperipheral bloodof periodontitispatients[J].JPeriodontol,2000,7110:1528-

1534.[2JKuo LC,Polson AM,Kang T.Associations betweenperiodontal diseasesand systemicdiseases:a reviewof theinter-relationships andinteractions withdiabetes,respiratoiy diseases,cardiovascular diseasesand osteoporosis[J].Public Health,2008,1224:417-

433.

[3]Costa FO,Miranda CotaLO,Pereira LagesEJ,et aLProgression ofperiodontitis andtooth lossassociated withglycemie control individuals underperiodontalmaintenance therapy:A5-year follow-up study[J].JPeriodontol,2013,845:595-

605.

[4]Loe H.Periodontal disease.The sixthcomplication ofdiabetes mellitus[J].Diabetes Care,1993,161:329-

334.

[5]Lim LP,Tay FB,Sum CF,et al.Relationship betweenmarkers ofmetabolic controland inflammationon severityof periodontal disease in patients withdiabetesmellitus[JJ.J ClinPeriodontol,2007,342:l18-

123.

[6]Grossi SG,Genco RJ.Periodontal diseaseand diabetes mellitus:a two-way relationship[J|.Ann Periodontol,1998,31:51-

61.7American DiabetesAssociation.Diagnosis andclassification ofdiabetes mellitus[J].Diabetes Care,2013,36Suppl I:S67-S

74.8Williams MD,Nadler JL.Inflaminatory mechanismsof diabeticcomplications[J].Curr DiabRep,2007,73:242-

248.

[9]Weinspach K,Staufenbiel I,Memenga-N ickschS,et al.Level ofinformation aboutthe relationshipbetween diabetes mellitus andperiodontitis-results fromanationwide diabetesinfonnation program[J/OL].Eur JMed Res,2013,181:

6.2013-03-11[2013-10-07].http://www.nc-bi.nlm,nih.gov/pme/articles/PMC3605295/.孟焕新.牙周炎与糖尿病的关系北京大学学报医学版，

[10][J].2007,391:18-

20.

[11]Kudva P,Tabasum ST,Garg N.Evaluation ofclinical and metabolic changesafter nonsurgical periodontal treatment oftype2diabetesmellituspatients^clinico biochemical study fJ].J IndianSoc Periodontol,2010,144:257-

262.于晓潜，沙月琴，刘荣坤，等.晚期糖基化终末产物受体在型糖尿病伴牙周炎患者牙龈中的表达实用口腔医学杂志，

[12]2[J].2006,223:370-373

[13]Sun WL,Chen LL,Zhang SZ,et al.Inflammatoiy cytokines,adiponectin,insulin resistanceandmetaboliccontrol afterperiodontal interventionin patientswithtype2diabetes andchronic periodontitis[J].Interm Med,2011,5015:1569-

1574.徐菁玲，孟焕新，李峥，等.牙周基础治疗对型糖尿病伴慢性牙周炎患者血糖代谢指标及血清生化指标的影响北京大学学报医学

[14]2[J].版,2013,451:27-

32.

[15]Janket SJ,Wightman A,Baird AE,et al.Does periodontal treatment improveglycemic controlin diabeticpatients Amela-analysis ofintervention studies[J].J DentRes,2005,8412:1154-

1159.

[16]Simpson TC,Needleman I,Wild SH,et al.Treatment ofperiodontaldiseasefor glycaemiccontrolinpeople withdiabetes[J/OL].Cochrane DatabaseSystRev,2010-03-23[2013-10-05].doi:

10.1002/

14651858.CD

004714.pub

2.

[17]Engebretson S,Kocher T.Evidence thatperiodontaltreatmentimproves diabetesoutcomes;a systematicreview andmeta-analysis[J].J ClinPe-riodontol,2013,40Suppl14:S153-S

163.

[18]Campus G,Salem A,Sacco G,et al.Clinical effectsof mechanicalperiodontal therapyin type2diabetie patients[J].Diabetes ResClin Pract,2007,753:368-

369.ll9]Auyeung L,Wang PW,Lin RT,et al.Evaluation ofperiodontal statusand effectivenessof non-surgical treatmentin patientswith type2diabetesmellitusinTaiwan fora1-year period[J].J Periodontol,2012,835:621-

628.|20]Dodwad V,Ahuja S,Kukreja BJ.Effect oflocally deliveredtetracycline hydrochlorideas anadjunct toscaling androot planingon HbAlc,C-reac-tive protein,and lipidprofile intype2diabetes;A clinico-biochemicalstudy[J].Contemp ClinDent,2012,32:150-

154.

[21]Schultz JR,Verstuyft JG,Gong EL,et al.Protein compositiondetermines theanti-atherogenie propertiesofHDL intransgenie mice[J].Nature,1993,3656448:762-

764.

[22]GreifM,Amoldt T,von ZieglerF,et al.Lipoproteinais independentlycorrelated withcoronary arterycalcification[J].Eur JIntenn Med,2013,241:75-

79.

[23]Correa FO,Goncalves D,Figueredo CM,et al.Effect ofperiodontaltreatmenton metaboliccontrol,systemie inflammationand cytokinesinpatientswithtype2diabetes[J].J ClinPeriodontol,2010,371:53-

58.危晶晶，常春荣，潘亚萍，等.牙周非手术治疗对型糖尿病伴牙周炎患者糖代谢及血清白细胞介素的影响中华口腔医学杂

[24]26[J].志,2011,462:70-

74.

[25]Kershaw EE,Flier JS.Adipose tissue,adipokines,and inflammation[J].J AllergyClin Immunol,2005,1155:911-

919.刘蕴玉，张欣，释栋，等.侵袭性牙周炎患者血浆瘦蛋白水平与牙周临床指标的相关性研究中华口腔医学杂志，

[26][J].2013,486:

33.|27]Li W,ZhuWD,Hou JX,et al.Leptin andits receptorexpresion indental andperiodontal tissuesof primates[J].Cell TissueRes,2014,3551:181-

188.

[28]Chapple ILC,Genco R,Working group2of thejoint EFP/AAP workshop.Diabetes andperiodontal diseases:consensus reportof theJoint EFP/AAPWorkshop onPeriodontitis andSystemic Diseases[J].J ClinPeriodontol,2013,40Suppl14:S106-S

112.。