《免疫调节与移植免疫学》课件

免疫调节与移植免疫学基础与临床应用本课程将深入探讨免疫调节和移植免疫学的基础理论，以及它们在临床应用中的最新进展我们将探索免疫系统复杂的机制，免疫调节的各种策略，以及移植免疫学中的关键问题通过学习，您将获得对免疫调节和移植免疫学的基本理解，并了解它们在治疗自身免疫病、器官移植、造血干细胞移植以及其他医学领域的应用课程大纲与学习目标课程大纲学习目标免疫系统概述掌握免疫调节的基本概念和机制••免疫调节的基本概念了解免疫检查点分子和细胞因子网络••免疫检查点分子掌握移植免疫学基础知识••细胞因子网络理解器官移植和造血干细胞移植的免疫学特点••移植免疫学基础熟悉各种免疫抑制剂的原理和应用••器官移植的免疫学基础了解移植免疫耐受的诱导策略••造血干细胞移植掌握移植后免疫监测方法••免疫抑制剂概述展望移植免疫的未来发展方向••移植免疫耐受的诱导•异种移植•移植后免疫监测•移植免疫的未来发展方向•免疫系统概述组成与功能组成功能固有免疫第一道防线，包括皮肤、粘膜、吞噬细胞、细防御病原体入侵识别并清除病原体，保护机体免受感染•NK•胞等适应性免疫特异性免疫，包括细胞、细胞、抗体等清除体内异常细胞识别并清除癌细胞、病毒感染细胞等•T B•免疫监视维持机体内部环境稳定，防止自身免疫病发生•固有免疫与适应性免疫的关系固有免疫1快速、非特异性反应，例如吞噬作用适应性免疫2缓慢、特异性反应，例如抗体产生相互作用3固有免疫激活适应性免疫，并受到适应性免疫的调节免疫调节的基本概念免疫调节免疫抑制对免疫应答的控制和调整，以维持机体免疫平衡降低免疫应答，例如移植后抑制排斥反应免疫增强免疫重建增强免疫应答，例如抗肿瘤免疫治疗恢复受损的免疫功能，例如感染的治疗HIV免疫耐受的形成机制免疫耐受形成机制对特定抗原的无反应性，是免疫调节的一种重要形式中枢免疫耐受在胸腺和骨髓中形成，消除识别自身抗原的•免疫细胞外周免疫耐受在机体外周组织中形成，抑制识别自身抗原•的免疫细胞活化中枢免疫耐受胸腺选择1消除识别自身抗原的细胞，以防止自身免疫病的发生T负选择2识别自身抗原的细胞被凋亡清除T正选择3识别分子上的自身肽的细胞被保留MHC T外周免疫耐受免疫抑制细胞例如调节性细胞，抑制识别自身抗原的免疫细胞的活化T抗原呈递细胞通过调节抗原的呈递方式，抑制免疫应答免疫检查点分子通过抑制免疫细胞的活化信号，诱导免疫耐受细胞因子通过释放抗炎性细胞因子，抑制免疫应答免疫抑制细胞的类型调节性细胞（）髓系来源抑制细胞（）调节性细胞（）T TregsMDSCs BBregs抑制自身免疫应答，维持免疫耐受抑制细胞活化，促进肿瘤免疫逃避通过分泌抗炎性细胞因子，抑制自身免疫T病的发生调节性细胞的特征与功能T特征功能12表达等标志性分子维持免疫耐受，防止自身免疫病的发生•CD4+CD25+Foxp3+•分泌抑制性细胞因子，如、等抑制移植排斥反应，延长移植器官的存活时间•IL-10TGF-β•具有抑制其他免疫细胞活化的能力调节炎症反应，抑制过度免疫反应••髓系来源抑制细胞（）MDSCs的特征MDSCs表达等标志性分子•CD11b+Gr-1+具有抑制细胞活化的能力•T在炎症、肿瘤和感染等情况下增殖•的功能MDSCs抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤的生长和转移•调节炎症反应，抑制过度免疫反应•在某些自身免疫病中起保护作用•调节性细胞的作用B调节细胞活化T2通过影响细胞的极化和分化，调节免T疫应答抑制自身免疫应答通过分泌等抗炎性细胞因子，抑1IL-10制自身免疫病的发生促进免疫耐受通过诱导免疫抑制细胞的产生，促进免3疫耐受的形成免疫检查点分子1PD-1/PD-L1抑制T细胞活化2CTLA-4抑制T细胞共刺激信号3LAG-3抑制T细胞活化和增殖4TIM-3抑制T细胞活化和细胞毒作用通路PD-1/PD-L1作用机制PD-1PD-L1表达于活化的细胞、细胞等免疫细表达于肿瘤细胞、免疫细胞等多种细胞与结合后，抑制细胞的活化T NKPD-1PD-L1T胞表面表面和增殖，导致肿瘤免疫逃避信号通路CTLA-4CTLA-41表达于细胞表面，与结合，抑制细胞活化T CD80/CD86TCD80/CD862表达于抗原呈递细胞表面，是细胞共刺激信号的关键分子T抑制细胞活化T3与结合，抑制细胞的共刺激信号，导致CTLA-4CD80/CD86T T细胞活化下降其他重要的免疫检查点LAG-3抑制细胞活化和增殖，与结合T MHC-IITIM-3抑制细胞活化和细胞毒作用，与结合T Galectin-9TIGIT抑制细胞和细胞活化，与结合NK TCD155ICOS促进细胞活化和增殖，与结合T ICOSL细胞因子网络促炎细胞因子IL-1TNF-αIL-6促进炎症反应，激活免疫细胞诱导细胞凋亡，促进炎症反应促进免疫细胞增殖和分化，参与炎症反应抗炎细胞因子IL-10TGF-βIL-4抑制免疫细胞活化，抑抑制细胞活化和增殖促进细胞向细胞T T Th2制炎症反应，促进免疫耐受分化，抑制细胞介Th1导的炎症反应趋化因子的作用趋化因子1引导免疫细胞向特定部位迁移，参与炎症反应炎症部位2趋化因子招募免疫细胞，参与炎症反应淋巴组织3趋化因子引导免疫细胞进入淋巴组织，参与免疫应答免疫调节在自身免疫病中的应用自身免疫病免疫系统攻击自身组织，导致疾病发生1免疫调节治疗2通过抑制自身免疫应答，缓解疾病症状治疗目标抑制免疫细胞活化•3阻断自身抗体产生•清除自身抗原•类风湿性关节炎的免疫治疗治疗目标免疫治疗12减轻关节疼痛和肿胀生物制剂，如抑制剂、抑制剂等••TNF-αIL-6延缓关节破坏小分子药物，如甲氨蝶呤、来氟米特等••提高生活质量•系统性红斑狼疮的免疫调节系统性红斑狼疮免疫调节治疗自身抗体攻击多种器官和组织，导致多系统损害糖皮质激素抑制免疫细胞活化，控制炎症反应•免疫抑制剂抑制免疫细胞增殖和分化，如环磷酰胺、硫唑•嘌呤等生物制剂针对特定免疫细胞或通路进行调节，如抗细胞•B抗体、抗抗体等TNF-α移植免疫学基础组织相容性免疫识别1供体和受体之间组织匹配程度受体免疫系统识别供体组织的抗原2免疫抑制排斥反应4抑制受体免疫系统，防止排斥反应发生受体免疫系统攻击供体组织，导致移植3失败组织相容性复合体（）MHC作用类型MHC位于染色体，编码主要组织相容分子主要负责呈递抗原，启动免疫类表达于所有有核细胞表面6p

21.3MHC•MHC I性抗原（）分子应答，呈递内源性抗原MHC类表达于抗原呈递细胞表面•MHC II，呈递外源性抗原分型技术HLA分型HLA1检测基因的多态性，用于器官移植的配型MHC传统方法2血清学分型•细胞毒性试验•现代方法3•PCR-SSO测序技术•高分辨率分型•HLA同种异体识别机制直接识别间接识别受体细胞直接识别供体分受体细胞识别供体分子片T MHCT MHC子上的抗原段，呈递于受体自身分子上MHC交叉识别受体细胞识别供体分子上的抗原，该抗原与受体自身抗原有交叉T MHC反应移植排斥反应类型超急性排斥反应发生在移植后数分钟到数小时内，由受体血液中的抗体介导急性排斥反应发生在移植后几天到几周内，由细胞介导T慢性排斥反应发生在移植后几个月或几年内，由细胞和抗体共同介导，导T致移植器官的纤维化超急性排斥反应原因受体血液中存在预先形成的抗供体抗体，这些抗体与供体血管内皮细胞表面的抗原结合，导致血管损伤和器官坏死表现移植后数分钟到数小时内发生，表现为器官迅速肿胀、出血、坏死预防严格进行配型，排除血型不合，使用交叉配血试验HLA ABO急性排斥反应12原因表现受体细胞识别供体抗原，活化并攻移植后几天到几周内发生，表现为器T击供体组织，导致器官损伤官功能下降、炎症、坏死等3治疗使用免疫抑制剂，控制免疫应答，防止器官损害慢性排斥反应2表现移植后几个月或几年内发生，表现为器官功能逐渐下降，最终导致移植失败原因细胞和抗体共同介导，导致移植器官的纤1T维化治疗目前尚无有效的治疗方法，主要以预防为主3器官移植的免疫学基础免疫抑制配型使用免疫抑制剂抑制受体免疫系进行配型，选择组织相容性HLA统，防止排斥反应发生较高的供体免疫耐受诱导受体免疫系统对供体组织的耐受，以避免终身使用免疫抑制剂肾脏移植的免疫学特点特点免疫抑制策略肾脏是主要的排斥靶器官钙调磷酸酶抑制剂••急性排斥反应常见，表现为肾功能下降、血肌酐升高糖皮质激素••慢性排斥反应会导致肾脏纤维化，最终导致移植失败抗代谢类药物••抑制剂•mTOR单克隆抗体•肝脏移植的免疫特性免疫抑制方案免疫特性钙调磷酸酶抑制剂•肝脏具有较强的免疫耐受性•糖皮质激素•急性排斥反应较少见，但慢性排斥反应比较严重•抗代谢类药物•免疫抑制剂使用时间较长，通常需要终身服用•抑制剂•mTOR心脏移植的免疫考虑免疫考虑1心脏移植的免疫排斥反应非常严重•急性排斥反应会导致心肌炎、心力衰竭•慢性排斥反应会导致血管病变，影响心脏功能•免疫抑制策略2钙调磷酸酶抑制剂•糖皮质激素•抗代谢类药物•单克隆抗体•造血干细胞移植造血干细胞移植1将造血干细胞移植到受体体内，重建受体的造血系统应用2治疗血液系统疾病，例如白血病、淋巴瘤•治疗免疫缺陷病，例如重症联合免疫缺陷病•治疗某些实体瘤•同种异体造血干细胞移植同种异体造血干细胞移植优势来自供体的造血干细胞移植到受体体内，供体和受体之间存在能够重建受体的免疫系统•差异HLA能够清除受体体内残留的肿瘤细胞•可用于治疗某些自身免疫病•自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植来自受体自身的造血干细胞移植到受体体内优势无配型问题•HLA排斥反应风险较低•可用于治疗某些血液系统疾病•移植物抗宿主病（）GVHD原因2供体细胞识别受体组织的抗原，并攻T击受体组织GVHD1供体细胞攻击受体组织，导致受体发T生严重免疫反应表现皮肤、肝脏、肠道等器官的炎症反应，3严重者会导致多器官功能衰竭的预防GVHD严格配型HLA选择相容性高的供体，减少发生风险HLA GVHD供体细胞清除T使用免疫抑制剂或其他方法清除供体细胞，降低发生T GVHD风险受体免疫抑制使用免疫抑制剂抑制受体免疫系统，降低发生风险GVHD的治疗策略GVHD免疫抑制剂单克隆抗体细胞治疗使用糖皮质激素、抗代谢类药物等抑使用抗细胞抗体、抗抗体等阻使用调节性细胞、等抑制免T IL-2R T MDSCs制免疫细胞活化断细胞活化疫细胞攻击受体组织T免疫抑制剂概述钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂代表药物作用机制通过抑制钙调磷酸酶的活性，阻断细胞环孢素抑制细胞活化和增殖，防止移植排斥反T•T活化信号通路应发生他克莫司•西罗莫司•糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物通过抑制炎症反应，抑制免疫细胞活化代表药物泼尼松•地塞米松•作用机制抑制免疫细胞的增殖、分化和活化，降低炎症反应抗代谢类药物代表药物甲氨蝶呤•硫唑嘌呤•吗替麦考酚酯•作用机制抗代谢类药物抑制免疫细胞的增殖和分化，降低免疫应答通过抑制合成，抑制免疫细胞增殖DNA213抑制剂mTOR抑制剂mTOR通过抑制信号通路，抑制细胞活化和增殖mTOR T代表药物西罗莫司•依维莫司•作用机制抑制细胞的活化、增殖和分化，降低免疫应答T单克隆抗体类药物单克隆抗体类药物代表药物12通过特异性识别免疫细胞表面抗抗体•TNF-α分子，抑制免疫细胞活化抗抗体•IL-2R抗抗体•CD20作用机制3通过阻断特定免疫细胞的信号通路，降低免疫应答多靶点联合用药策略多靶点联合用药1使用多种免疫抑制剂，以达到更强的免疫抑制效果优势2降低单一药物的剂量•降低药物不良反应•提高治疗效果•注意事项3选择合适的药物组合，并密切监测药物疗效和不良反应移植免疫耐受的诱导调节性细胞诱导免疫检查点分子阻断细胞因子治疗T通过体外培养或体内诱导，生成大量的调使用抗抗体、抗抗体等阻断使用、等抗炎性细胞因子，抑PD-1CTLA-4IL-10TGF-β节性细胞，并移植到受体体内免疫检查点分子，恢复细胞活化制免疫细胞活化TT脐带血移植的免疫特点脐带血移植免疫特点使用胎儿脐带中的造血干细胞进行移植，具有独特的免疫优势免疫原性低，发生率较低•GVHD免疫重建速度快，恢复免疫功能较快•可用于不合配的移植•HLA异种移植的免疫学挑战异种移植将不同物种的器官或组织移植到受体体内，例如猪心脏移植到人类体内免疫学挑战高度的免疫排斥反应，主要表现为超急性排斥反应•供体动物的病毒感染风险•伦理和社会问题•器官保存与免疫原性器官保存1使用冷藏、灌注等方法保存器官，以延长器官的存活时间免疫原性2器官保存过程中，可能发生器官的免疫原性改变，增加移植排斥反应的风险保存方法冷藏保存•3灌注保存•低温保存•移植后感染的免疫监测12感染风险监测方法移植后免疫抑制状态，容易发生感染血常规、血培养•影像学检查•病原体检测•3预防措施注意个人卫生，定期接种疫苗，避免接触感染源移植后肿瘤的免疫监测监测方法2影像学检查•肿瘤标志物检测•肿瘤风险组织活检•1免疫抑制状态下，容易发生肿瘤预防措施定期体检，及时发现和治疗肿瘤3移植免疫的未来发展方向新型免疫抑制剂研发靶向性免疫抑制剂免疫调节剂纳米药物针对特定免疫细胞或信号通路进行抑制促进免疫耐受的形成，减少免疫抑制剂提高药物靶向性，降低药物不良反应，减少对其他细胞的影响的使用时间免疫耐受诱导新策略细胞治疗1利用调节性细胞、等抑制免疫细胞攻击移植器官TMDSCs基因治疗2通过基因改造，降低移植器官的免疫原性，促进免疫耐受的形成药物组合3使用多种免疫抑制剂，以达到更强的免疫抑制效果，并减少单一药物的不良反应基因治疗在移植中的应用基因编辑基因修饰通过等技术，修改移植通过基因修饰，增强移植器官的CRISPR器官的基因，降低其免疫原性抗排斥能力，促进免疫耐受的形成基因治疗利用基因治疗技术，修复受损的免疫系统，降低发生风险GVHD人工智能辅助免疫监测人工智能技术应用于免疫监测，提高监测的效率和准确性数据分析利用人工智能技术分析大量免疫数据，早期识别移植排斥反应和等风险GVHD个性化治疗根据个体免疫数据，制定个性化的治疗方案，提高移植成功率总结与展望免疫调节和移植免疫学是一个不断发展的领域，随着科学技术的进步，新的治疗方法和策略不断涌现相信在未来，免疫调节和移植免疫学将为人类的健康带来更多福音，帮助我们战胜自身免疫病，延长移植器官的存活时间，并最终实现器官移植的完全免疫耐受。