《颗粒剂悬浮剂制备》课件

颗粒剂与悬浮剂制备工艺技术欢迎来到颗粒剂与悬浮剂制备工艺技术课程！本课程将深入探讨颗粒剂和悬浮剂的定义、特点、分类、制备工艺流程、质量要求以及生产过程中的关键控制点通过本课程的学习，您将掌握从原料预处理到最终产品包装的全面知识，为药品生产和质量控制打下坚实的基础我们将通过案例分析和实际操作，帮助您更好地理解和应用相关技术，提高生产效率和产品质量课程目标与学习要点课程目标学习要点12掌握颗粒剂与悬浮剂的基本概念、颗粒剂的原料预处理、粉碎、混合特点与分类方法；熟悉颗粒剂与悬、制粒、干燥、整粒及筛分等工艺浮剂的处方组成和质量要求；精通环节；悬浮剂的原料准备与处理、颗粒剂与悬浮剂的制备工艺流程及粉碎、分散、均质及稳定性评价等关键控制点；了解生产设备的选择工艺环节；生产设备的选择、清洗、清洗验证、包装和贮存要求；掌验证和包装要求；工艺验证方案和握工艺验证方案和生产过程控制要生产过程控制要点；质量标准的制点；能够制定质量标准，优化生产定和生产记录的要求工艺，并规范生产记录预期成果3通过本课程的学习，学员将能够独立完成颗粒剂与悬浮剂的生产工艺流程设计；能够有效控制生产过程中的关键参数，保证产品质量；能够解决生产过程中遇到的常见问题，提高生产效率；能够规范生产记录，满足要求；能够制GMP定合理的质量标准，并进行工艺优化颗粒剂概述定义组成应用颗粒剂是由药物与辅料混合制成的具有颗粒剂的主要成分包括药物、稀释剂、颗粒剂广泛应用于临床，适用于不同年一定粒度的颗粒状制剂，通常用于口服黏合剂、崩解剂、润滑剂等不同成分龄段的患者特别是对于儿童和老年人给药颗粒剂可以提高药物的稳定性和的选择和比例会直接影响颗粒剂的质量，颗粒剂的服用更加方便，能够提高患流动性，便于患者服用，并能掩盖药物和疗效者的依从性的不良气味和味道颗粒剂的定义颗粒剂是指药物与适宜的辅料混合后，通过制粒工艺制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂它是一种常用的固体口服制剂，具有良好的流动性、分散性和稳定性颗粒剂的制备工艺多样，可根据药物的性质和临床需求选择合适的制备方法颗粒剂的质量直接影响药物的疗效和安全性，因此必须严格控制生产过程中的各项参数颗粒剂的粒度通常在至之间，不同粒度的颗粒剂具有不同的溶解速度和释放特性颗粒剂的制备过程中，辅料的选择

0.2mm

2.0mm至关重要，应根据药物的性质选择合适的稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂颗粒剂的生产过程应符合要求，确保产品的质量和GMP安全性颗粒剂的特点和优势良好的流动性颗粒剂具有良好的流动性，便于自动灌装和包装，提高生产效率优异的分散性颗粒剂在水中或胃肠道中能够迅速分散，有利于药物的溶解和吸收较高的稳定性颗粒剂的干燥状态使其具有较高的稳定性，不易受潮和变质，延长了药物的保质期服用方便颗粒剂服用方便，可以直接吞服或用水溶解后服用，特别适用于儿童和老年人颗粒剂的分类方法按制备方法分类按用途分类湿法制粒颗粒剂通过湿润剂将药口服颗粒剂用于口服给药，如感物与辅料混合，制成湿颗粒，再经冒颗粒、止咳颗粒等冲剂临用干燥而成干法制粒颗粒剂将药时用水冲服的颗粒剂，如板蓝根冲物与辅料混合后，直接压制成片或剂、维泡腾颗粒等外用颗粒剂C颗粒，再经粉碎、整粒而成挤压用于外用给药，如皮肤消毒颗粒法制粒颗粒剂将药物与辅料混合、创伤愈合颗粒等后，通过挤压机挤压成条状，再经干燥、切断而成按药物释放特性分类普通颗粒剂药物释放速度较快，适用于需要快速起效的药物缓释颗粒剂药物释放速度较慢，延长了药物的作用时间，减少了给药次数肠溶颗粒剂药物在肠道中释放，避免了药物在胃中的破坏颗粒剂的质量要求外观1颗粒剂应具有均匀的颜色和粒度，无结块、无异物鉴别2应能通过化学或物理方法鉴别出药物成分含量3药物含量应在规定的范围内，通常为标示量的90%~110%溶出度4药物溶出速度应符合规定，保证药物能够充分释放水分5水分含量应在规定的范围内，通常不超过，以保证

2.0%药物的稳定性颗粒剂制备工艺流程概览原料预处理对原料进行粉碎、过筛等处理，使其达到一定的粒度和纯度要求混合将药物与辅料混合均匀，保证药物在颗粒剂中的含量均匀制粒通过湿法、干法或挤压法等方法，将混合物制成颗粒干燥将湿颗粒进行干燥，使其水分含量达到规定的要求整粒将干燥后的颗粒进行整粒，使其粒度均匀筛分将整粒后的颗粒进行筛分，去除过大或过小的颗粒，得到符合要求的颗粒剂包装将合格的颗粒剂进行包装，贴标签，入库原料预处理粉碎过筛干燥将大块原料粉碎成小颗粒，增大表面积将粉碎后的原料过筛，去除杂质和过大将原料进行干燥，降低水分含量，防止，有利于后续的混合和溶解的颗粒，保证原料的纯度和粒度原料变质和影响后续的工艺过程原料粉碎的目的增大表面积提高流动性12增大药物与辅料的接触面积，有利于混合均匀，提高药物细小的颗粒具有更好的流动性，便于后续的制粒和灌装的溶出速度改善溶解性保证含量均匀34粉碎后的药物更容易溶解，提高药物的生物利用度细小的颗粒更容易混合均匀，保证颗粒剂中药物的含量均匀常用粉碎设备介绍设备名称工作原理适用物料特点锤式粉碎机利用高速旋转脆性物料结构简单，粉的锤头冲击物碎效率高料进行粉碎球磨机利用磨球的冲各种物料粉碎细度高，击和研磨作用适用范围广进行粉碎气流粉碎机利用高速气流细粉要求的物粉碎细度极高的冲击和碰撞料，无污染作用进行粉碎混合操作要点混合时间混合速度混合时间过短，混合不均匀；混合时间过长混合速度过快，可能导致药物粉碎；混合速，可能导致药物分离度过慢，混合不均匀12混合顺序设备选择43先将小剂量药物与辅料混合，再逐步加入大根据物料的性质选择合适的混合设备，如V剂量药物，以保证混合均匀型混合机、三维混合机等制粒工艺方法分类湿法制粒干法制粒挤压法制粒将药物与辅料混合后，加入湿润剂，制将药物与辅料混合后，直接压制成片或将药物与辅料混合后，通过挤压机挤压成湿颗粒，再经干燥而成适用于多种颗粒，再经粉碎、整粒而成适用于对成条状，再经干燥、切断而成适用于药物，但干燥过程耗时较长热敏感的药物，但颗粒强度较低高粘度的物料，但设备投资较高湿法制粒原理湿法制粒是指将药物与辅料混合后，加入湿润剂，使粉末颗粒相互黏结，形成湿颗粒的过程湿润剂的作用是提供黏结力，使粉末颗粒形成稳定的聚集体湿法制粒的关键在于控制湿润剂的用量和混合时间，以保证颗粒的均匀性和强度湿颗粒经过干燥后，即可得到具有一定粒度的干燥颗粒湿法制粒的优点是颗粒强度高，不易产生粉尘，适用于多种药物但湿法制粒的缺点是干燥过程耗时较长，且可能导致药物的热分解湿法制粒常用的湿润剂包括水、乙醇、淀粉浆等湿法制粒适用于对颗粒强度要求较高的药物，如缓释制剂和控释制剂湿法制粒设备混合机喷雾器干燥机用于将药物与辅料混合用于将湿润剂均匀地喷用于将湿颗粒干燥，如均匀，如型混合机、洒在粉末上，如气动喷流化床干燥机、喷雾干V三维混合机等雾器、超声波喷雾器等燥机等湿法制粒工艺参数控制混合时间干燥温度混合时间过短，混合不均匀；干燥温度过高，药物可能分解混合时间过长，颗粒过度湿润；干燥温度过低，干燥时间过湿润剂用量长干燥时间湿润剂用量过少，颗粒强度低干燥时间过短，水分含量高；；湿润剂用量过多，颗粒结块干燥时间过长，颗粒过度干燥2314干法制粒原理干法制粒是指将药物与辅料混合后，不加入湿润剂，直接通过压片或辊压等方法将粉末压实成片或颗粒，再经粉碎、整粒而成干法制粒适用于对热敏感或遇湿易分解的药物干法制粒的关键在于控制压力和粉碎粒度，以保证颗粒的强度和溶出度干法制粒的优点是无需干燥过程，节省时间和能源，适用于对热敏感的药物但干法制粒的缺点是颗粒强度较低，易产生粉尘，且对物料的性质要求较高干法制粒常用的方法包括压片法和辊压法干法制粒适用于对水分敏感的药物，如阿司匹林和维生素C干法制粒设备选择压片机辊压机粉碎机用于将粉末压制成片剂，适用于小规模生用于将粉末压实成片状，适用于大规模生用于将压实后的片状物料粉碎成颗粒产产干法制粒工艺参数压力1压力过低，压片松散；压力过高，可能导致药物分解辊速2辊速过快，压片不均匀；辊速过慢，生产效率低粉碎粒度3粉碎粒度过大，颗粒粗糙；粉碎粒度过小，粉尘多辅料选择4选择合适的辅料，如微晶纤维素、磷酸氢钙等，以提高压片的强度熔融制粒法简介熔融制粒法是指将药物与熔融性辅料混合后，加热至熔融状态，再经冷却、固化、制粒而成熔融性辅料在加热过程中起到黏结剂的作用，使粉末颗粒相互黏结熔融制粒法适用于对水分敏感或需要快速释放的药物熔融制粒的关键在于选择合适的熔融性辅料和控制加热温度熔融制粒的优点是无需溶剂，避免了溶剂残留，且颗粒强度高，溶出速度快但熔融制粒的缺点是可能导致药物的热分解，且对熔融性辅料的要求较高熔融制粒常用的熔融性辅料包括聚乙二醇、泊洛沙姆等熔融制粒适用于对水分敏感或需要快速释放的药物，如速释片和口崩片制粒过程中的常见问题颗粒过大或过小颗粒强度低颗粒结块原因湿润剂用量不当、混合时间不当原因黏结剂用量不足、压力不足、干原因湿润剂用量过多、干燥不均匀、、筛网选择不当解决方法调整湿润燥温度过高解决方法增加黏结剂用储存条件不当解决方法减少湿润剂剂用量、调整混合时间、更换合适的筛量、增加压力、降低干燥温度用量、改善干燥条件、改善储存条件网制粒问题解决方案颗粒大小不均1调整湿润剂用量，控制混合时间，选择合适的筛网颗粒强度不足2增加黏结剂用量，提高压片压力，降低干燥温度颗粒结块严重3减少湿润剂用量，改善干燥条件，调整储存环境药物含量不均匀4优化混合工艺，保证药物与辅料混合均匀，定期检查含量均匀度粒度分析方法筛分法通过一系列不同孔径的筛网，将颗粒按大小分离，适用于粒度较大的颗粒显微镜法通过显微镜观察颗粒的大小和形状，适用于粒度较小的颗粒激光衍射法利用激光照射颗粒，根据衍射光的强度分布计算颗粒的粒度分布，适用于各种粒度的颗粒干燥工艺的重要性干燥工艺是颗粒剂制备过程中至关重要的一环，其目的是去除颗粒中的水分，保证颗粒的稳定性和流动性水分含量过高会导致颗粒结块、变质，影响药物的溶出和吸收干燥工艺的控制直接影响颗粒剂的质量和保质期，因此必须严格控制干燥温度、时间和湿度干燥工艺的优点是可以提高颗粒的稳定性，延长药物的保质期，便于储存和运输干燥工艺的缺点是可能导致药物的热分解，且干燥过程耗时较长干燥工艺常用的方法包括流化床干燥、喷雾干燥和真空干燥干燥工艺适用于各种颗粒剂，特别是对水分敏感的药物干燥设备类型流化床干燥机喷雾干燥机真空干燥机利用热空气使颗粒悬浮在空气中进行将液体物料喷雾成细小的液滴，在热在真空条件下进行干燥，降低干燥温干燥，干燥速度快，适用于颗粒状物空气中迅速干燥，适用于液体物料度，适用于对热敏感的物料料干燥参数控制温度时间1控制干燥温度，防止药物分解或过度干控制干燥时间，保证水分含量达到要求2燥风速湿度4控制风速，保证干燥均匀，防止颗粒飞3控制干燥湿度，防止颗粒结块或吸湿散干燥过程注意事项温度控制湿度监测12严格控制干燥温度，防止药物分解或挥发实时监测干燥湿度，防止颗粒吸湿或结块均匀干燥防止污染34保证颗粒干燥均匀，防止局部过度干燥或未干燥干燥设备清洁，防止杂质混入颗粒整粒工艺目的整粒工艺是指将干燥后的颗粒进行筛分，去除过大或过小的颗粒，得到符合要求的颗粒的过程整粒工艺的目的是保证颗粒的粒度均匀，提高颗粒的流动性和溶出度整粒工艺的关键在于选择合适的筛网和控制筛分时间整粒工艺的优点是可以提高颗粒的流动性和溶出度，保证药物的含量均匀，提高产品的质量整粒工艺的缺点是可能产生粉尘，且需要额外的设备和操作整粒工艺常用的设备包括振动筛和回转筛整粒工艺适用于各种颗粒剂，特别是对粒度要求较高的药物整粒设备选择振动筛回转筛气流筛利用振动使颗粒通过筛利用回转运动使颗粒通利用气流使颗粒通过筛网，适用于各种粒度的过筛网，适用于粒度较网，适用于粒度较小的颗粒大的颗粒颗粒筛分工序要求筛网选择筛分时间12根据颗粒大小选择合适的筛网，保证筛分效控制筛分时间，保证筛分效率和质量果设备清洁筛分力度筛分设备清洁，防止杂质混入颗粒43控制筛分力度，防止颗粒破损悬浮剂概述定义特点应用悬浮剂是指难溶性固体药物以微小颗粒具有良好的分散性和稳定性，易于服用广泛应用于临床，适用于口服、外用和形式分散在液体分散介质中形成的非均和吸收，适用于不溶性药物注射给药相液体制剂悬浮剂的定义与特点悬浮剂是指难溶性固体药物以微小颗粒形式分散在液体分散介质中形成的非均相液体制剂其特点是固体药物不溶解于分散介质中，而是以微小颗粒的形式均匀分散在其中悬浮剂具有良好的分散性和稳定性，能够保证药物的含量均匀和疗效稳定悬浮剂的优点是可以提高难溶性药物的生物利用度，延长药物的作用时间，减少给药次数悬浮剂的缺点是容易出现沉降和结块现象，影响药物的含量均匀和疗效悬浮剂常用的分散介质包括水、甘油、丙二醇等悬浮剂适用于各种难溶性药物，特别是需要快速起效或延长作用时间的药物悬浮剂的类型按分散介质分类按用途分类按药物释放特性分类水性悬浮剂以水为分散介质，适用口服悬浮剂用于口服给药，如退烧普通悬浮剂药物释放速度较快，适于口服和外用给药油性悬浮剂以悬浮剂、抗生素悬浮剂等外用悬浮用于需要快速起效的药物缓释悬浮油为分散介质，适用于注射给药剂用于外用给药，如皮炎平悬浮剂剂药物释放速度较慢，延长了药物、炉甘石洗剂等注射用悬浮剂用的作用时间，减少了给药次数于注射给药，如青霉素悬浮注射液等悬浮剂处方组成药物润湿剂分散剂稳定剂活性成分，决定疗效降低药物表面张力，促进分散防止颗粒聚集，保持分散状态提高悬浮剂的稳定性，防止沉降和结块防腐剂防止微生物污染，延长保质期润湿剂的选择离子型润湿剂非离子型润湿剂两性离子型润湿剂具有较强的润湿能力，但可能与药物发具有较好的生物相容性，不易与药物发具有良好的润湿能力和生物相容性，适生相互作用，影响药物的稳定性生相互作用，但润湿能力相对较弱用于多种药物分散剂的应用高分子分散剂1通过吸附在颗粒表面，形成保护层，防止颗粒聚集无机分散剂2通过改变介质的离子强度，增加颗粒间的排斥力，防止颗粒聚集混合型分散剂3结合高分子分散剂和无机分散剂的优点，提高分散效果稳定剂的作用防止沉降防止结块1提高悬浮剂的黏度，减缓颗粒的沉降速在颗粒表面形成保护层，防止颗粒聚集2度结块调节值控制晶型pH4维持悬浮剂的值稳定，防止药物分解防止药物晶型转变，保证药物的稳定性pH3和溶出度防腐剂的使用苯甲酸及其盐山梨酸及其盐具有广谱抗菌作用，但适用范具有较好的抗菌作用，适用范pH pH围窄，可能引起过敏反应围较广，安全性较高尼泊金酯类具有广谱抗菌作用，适用范围较广，但可能引起内分泌干扰pH悬浮剂制备工艺流程原料准备对药物和辅料进行粉碎、过筛等处理，使其达到一定的粒度和纯度要求混合将药物与润湿剂混合均匀，使其充分润湿分散将润湿后的药物分散到分散介质中，形成均匀的悬浮液均质通过均质机将颗粒进一步细化，提高悬浮剂的稳定性检验对悬浮剂进行质量检验，保证其符合质量标准包装将合格的悬浮剂进行包装，贴标签，入库原料的准备与处理药物辅料水选择符合质量标准的药物，进行必要的选择符合质量标准的辅料，进行必要的使用纯化水或注射用水，保证无菌和无粉碎和过筛处理溶解和稀释处理热原粉碎工艺要求粒度控制防止聚集无菌操作123将药物粉碎至合适的粒度范围，通在粉碎过程中加入适量的分散剂，在无菌条件下进行粉碎，防止微生常为，以提高悬浮剂的稳防止颗粒聚集物污染1~10μm定性和溶出度分散过程控制混合速度混合时间控制混合速度，保证药物充分润湿和分控制混合时间，防止过度混合导致颗粒12散聚集值调节pH温度控制43调节值，提高药物的稳定性和分散性pH控制温度，防止药物分解或变质均质工艺参数压力次数温度提高均质压力，可以进一步细化颗粒，增加均质次数，可以提高颗粒的分散均控制温度，防止药物分解或变质提高悬浮剂的稳定性匀性稳定性评价方法项目方法要求外观目视检查无结块、无异物、色泽均匀沉降体积比量筒法沉降体积比≥

0.9再分散性摇瓶法轻轻摇动即可分散均匀粒度显微镜法或激光衍射粒度分布均匀，无大法颗粒悬浮剂质量检查项目外观含量值pH检查悬浮剂的颜色、透测定药物的含量，保证测定悬浮剂的值，pH明度、有无沉淀、结块其在规定的范围内保证其在规定的范围内等黏度测定悬浮剂的黏度，保证其具有良好的流动性和分散性沉降体积测定沉降体积是指悬浮剂在静置一段时间后，沉降物所占的体积与悬浮剂总体积的比值沉降体积比越大，表明悬浮剂的稳定性越好，颗粒越不易沉降沉降体积测定是评价悬浮剂稳定性的重要指标之一沉降体积测定的方法是将一定量的悬浮剂倒入量筒中，静置一段时间（通常为小时），然后测量沉降物所占的体积，计算沉降体积比沉降体积比的24计算公式为沉降体积比沉降物体积悬浮剂总体积沉降体积比一般要=/求大于，表明悬浮剂具有良好的稳定性

0.9再分散性测定摇瓶法倒转法搅拌法将沉降后的悬浮剂轻轻摇动，观察其分将沉降后的悬浮剂倒转数次，观察其分将沉降后的悬浮剂用搅拌器搅拌，观察散均匀所需的时间，时间越短，再分散散均匀所需的时间，时间越短，再分散其分散均匀所需的时间，时间越短，再性越好性越好分散性越好粒度分析方法显微镜法1通过显微镜观察颗粒的大小和形状，适用于粒度较小的颗粒激光衍射法2利用激光照射颗粒，根据衍射光的强度分布计算颗粒的粒度分布，适用于各种粒度的颗粒动态光散射法3利用光散射原理测量颗粒的粒度分布，适用于粒度非常小的颗粒悬浮剂常见问题沉降结块1颗粒沉降，导致药物含量不均匀颗粒聚集结块，影响再分散性2微生物污染变色43微生物生长繁殖，导致悬浮剂变质药物分解或氧化，导致悬浮剂变色稳定性问题解决沉降问题1增加稳定剂用量，提高悬浮剂的黏度，减缓颗粒的沉降速度结块问题2调整分散剂类型和用量，在颗粒表面形成保护层，防止颗粒聚集结块变色问题3加入抗氧化剂，防止药物氧化分解；调整值，提高药物的稳定性pH微生物污染问题4加入防腐剂，防止微生物生长繁殖；严格控制生产过程的无菌操作生产设备选择混合机研磨机过滤器用于将药物与辅料混合用于将药物粉碎至合适用于去除悬浮剂中的杂均匀，如高剪切混合机的粒度，如胶体磨、砂质和未分散的颗粒，如、均质机等磨机等板框过滤器、膜过滤器等清洗验证要求项目要求方法清洗剂选择选择合适的清洗剂，根据药物的性质和残能够有效去除设备表留量选择清洗剂，并面的药物残留和微生进行清洗效果验证物清洗方法选择合适的清洗方法根据设备的结构和材，能够彻底清洗设备质选择清洗方法，并表面，不留死角进行清洗效果验证清洗效果清洗后设备表面药物采用取样分析的方法残留量和微生物数量，测定设备表面药物应符合规定的标准残留量和微生物数量包装要求容器选择密封性选择无毒、无刺激、不与药物发容器密封性良好，防止药物泄漏生相互作用的容器，如玻璃瓶、和污染塑料瓶等标签标签内容完整、清晰、准确，包括药物名称、规格、生产批号、生产日期、有效期、用法用量、注意事项等贮存注意事项温度1控制贮存温度，防止药物分解或变质，通常为室温或冷藏湿度2控制贮存湿度，防止药物吸湿或结块光照3避免阳光直射，防止药物光解通风4保持通风良好，防止微生物污染工艺验证方案验证目的证明生产工艺能够稳定地生产出符合质量标准的产品验证范围包括生产工艺的各个环节，如原料准备、混合、分散、均质、灌装、包装等验证指标包括产品的外观、含量、值、黏度、粒度、稳定性等pH验证方法采用三批连续生产的方法，对每一批产品进行取样分析，验证指标是否符合标准验证结果如果三批产品均符合质量标准，则认为生产工艺验证合格生产过程控制要点原料质量设备状态1严格控制原料质量，选择符合标准的供定期检查和维护设备，保证其正常运行2应商环境卫生操作规范4保持生产环境清洁卫生，防止微生物污严格按照操作规程进行生产，防止人为3染错误质量标准制定项目标准检验方法外观无结块、无异物、色目视检查泽均匀含量高效液相色谱法90%~110%值计pH

4.0~

6.0pH黏度旋转黏度计50~200mPa·s粒度激光衍射法1~10μm沉降体积比量筒法≥

0.9再分散性轻轻摇动即可分散均摇瓶法匀工艺优化方法单因素实验正交实验12每次只改变一个因素，观察其同时考察多个因素对产品质量对产品质量的影响，确定最佳的影响，确定各因素的主次顺的工艺参数序和最佳组合响应面分析3建立工艺参数与产品质量之间的数学模型，预测最佳的工艺参数组合生产记录要求记录内容记录格式包括原料批号、生产日期、生产记录格式规范、清晰、完整，便设备、操作人员、工艺参数、检于查阅和追溯验结果等记录保存记录保存期限符合要求，通常为三年以上GMP清场管理清场管理是指在生产结束后，对生产现场进行彻底的清洁和消毒，防止交叉污染，保证后续生产的安全性清场管理是管理的重要组成部分，必须GMP严格执行清场管理的内容包括清除生产设备上的残留物料，清洗生产设备，清洁地面、墙壁和天花板，消毒生产现场，记录清场过程清场管理应由专人负责，并进行定期检查和评估，确保清场效果符合要求。