《硬化型纤维瘤》教案课件

硬化型纤维瘤一种罕见的常染色体显性遗传病特征为多系统良性肿瘤课程目标掌握疾病基本知识理解定义、流行病学和发病机制熟悉临床表现识别各系统症状和体征了解诊断和治疗掌握诊断标准和治疗原则提高管理能力硬化型纤维瘤的定义遗传性质病理特点常染色体显性遗传病多系统良性错构瘤基因基础TSC1/TSC2基因突变流行病学特征1/6000发病率新生儿中约1/60002/3散发病例约2/3为新发突变1/3家族病例约1/3有家族史1:1性别比例男女发病率相同发病机制基因突变TSC1/TSC2基因突变蛋白功能异常错构素/结节素蛋白复合物功能丧失mTOR通路激活细胞生长和增殖信号增强肿瘤形成多系统良性肿瘤生长病理学分类皮肤错构瘤1血管纤维瘤、鲨鱼斑神经系统2室管膜下巨细胞星形细胞瘤肾脏3血管平滑肌脂肪瘤肺部4肺淋巴管平滑肌瘤病心脏5心脏横纹肌瘤临床表现概览皮肤表现神经系统血管纤维瘤、色素减退斑癫痫、智力障碍眼部肾脏视网膜错构瘤血管平滑肌脂肪瘤心脏肺部心脏横纹肌瘤肺淋巴管平滑肌瘤病皮肤症状皮肤表现多样，常见面部血管纤维瘤、色素减退斑鲨鱼斑、指甲周围纤维瘤等神经系统症状癫痫认知障碍行为问题90%患者出现，常为首智力发育迟缓，注意力自闭症谱系障碍，多动发症状问题颅内病变皮质结节，室管膜下巨细胞星形细胞瘤心血管系统症状婴儿期心脏横纹肌瘤，多为无症状儿童期部分肿瘤自行消退临床表现心律失常，心脏阻塞诊断方法4超声心动图是首选检查肺部症状好发人群几乎仅见于生育年龄女性病理改变肺淋巴管平滑肌瘤病临床表现进行性呼吸困难，气胸肾脏症状病理特点临床表现并发症肾血管平滑肌脂肪瘤多数无症状肾功能不全双侧多发，年龄增长可增大大型肿瘤可致腹痛、血尿高血压破裂可致危及生命的出血肾细胞癌（风险增加）眼部症状视网膜错构瘤视网膜色素改变检查方法约50%患者出现可影响视力散瞳眼底检查必不可少其他系统症状牙齿牙釉质点状凹陷肝脏血管平滑肌脂肪瘤骨骼硬化性骨板，囊性骨病变消化道直肠息肉，胃肠道错构瘤内分泌甲状腺结节，胰腺神经内分泌肿瘤诊断标准主要特征次要特征面部血管纤维瘤，皮质结节等牙釉质凹陷，视网膜错构瘤等临床诊断基因检测32个主要或1主1次特征TSC1/TSC2基因致病变异影像学检查线X影像学检查CT颅脑CT皮质结节钙化，室管膜下结节腹部CT肾血管平滑肌脂肪瘤，脂肪密度胸部CT肺淋巴管平滑肌瘤病，蜂窝状改变影像学检查MRI皮质结节T1低信号，T2高信号室管膜下结节脑室壁结节，可增强白质异常信号放射状迁移线，常为高信号4肾脏病变MRI对肾AML脂肪成分敏感基因检测基因位点TSC1（9q34）编码错构素TSC2（16p

13.3）编码结节素检测方法新一代测序技术多重连接探针扩增检测指征临床怀疑TSC确诊后的家族成员筛查临床意义确诊疾病产前诊断指导治疗病理学检查皮肤病变脑部病变肾脏病变血管周围胶原纤维增生巨细胞星形细胞血管、平滑肌和脂肪组织混合血管内皮细胞增生皮质结节神经元排列紊乱无包膜的混合瘤鉴别诊断

（一）疾病鉴别要点痤疮分布特点不同，有炎症玫瑰痤疮红斑，丘疹，脓疱白癜风无叶状白斑，无系统受累神经纤维瘤病咖啡牛奶斑，神经纤维瘤贫血痣孤立病灶，无系统症状鉴别诊断

（二）结节性硬化症神经纤维瘤病TSC1/TSC2基因突变NF1/NF2基因突变多系统受累咖啡牛奶斑，丛状神经纤维瘤皮质结节多发双侧听神经瘤von Hippel-Lindau病VHL基因突变视网膜血管瘤小脑血管母细胞瘤治疗原则个体化治疗根据症状和年龄调整方案多学科协作神经内科、肾脏科、皮肤科等协同早期干预尽早控制症状系统监测4定期随访评估药物治疗抑制剂mTOR药物治疗抗癫痫药物根据发作类型选择常用丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦难治性癫痫考虑联合用药外科治疗皮肤病变适应症1面部血管纤维瘤，疣状纤维瘤治疗方法2激光治疗，电外科手术，切除术治疗时机3病变稳定后，年龄适宜时注意事项4可能需要多次治疗，瘢痕形成风险外科治疗脑部病变3cm30%SEGA临界值癫痫控制率大于3cm考虑手术难治性癫痫手术有效率1%手术死亡率大型中心手术风险低外科治疗肾脏病变手术指征治疗方法治疗目标肿瘤4cm，有症选择性动脉栓塞，最大程度保留肾功状，出血风险肾保留手术能并发症出血，感染，肾功能下降其他系统治疗肺部LAM心脏横纹肌瘤骨骼病变西罗莫司口服多数自行消退症状性骨病变治疗支气管扩张剂症状性病变手术骨折风险评估氧疗抗心律失常药物钙剂补充肺移植综合管理策略系统治疗初始评估药物和外科干预全面系统检查随访监测定期系统评估心理支持多学科协作患者及家庭教育专科联合管理随访监测计划脑部MRI1-3年一次，有症状随时肾脏超声/MRI1-3年一次，肿瘤4cm每6个月肺功能检查成年女性每年一次心脏超声1-3年一次眼底检查确诊时及有症状时神经认知评估每1-3年，根据需要调整预后分析病例分享

（一）典型皮肤表现患者信息临床表现诊疗过程8岁女孩面部蝶形区丘疹基因检测确诊面部红色丘疹3年背部白色色素减退斑激光治疗面部血管纤维瘤无家族史指甲周围纤维瘤定期随访监测病例分享

（二）神经系统并发症1患者背景12岁男孩，婴儿期癫痫起病2临床特点难治性癫痫，智力障碍，自闭倾向3影像发现多发皮质结节，室管膜下巨细胞星形细胞瘤4治疗方案依维莫司口服，多种抗癫痫药物联合病例分享

（三）肾脏病变患者资料35岁女性，腹痛伴血尿影像检查双肾多发AML，最大直径6cm治疗措施西罗莫司口服，选择性动脉栓塞随访结果肿瘤缩小，症状缓解病例讨论诊断要点影像特点治疗策略认识多系统症状组合了解各系统特征性改变个体化多学科协作方案遗传咨询遗传方式1常染色体显性遗传，约2/3为新发突变家族筛查一级亲属临床评估和基因检测生育咨询产前诊断，胚胎植入前诊断患者教育疾病知识基本病理生理和发展过程警示症状需紧急就医的危险信号用药指导药物作用、副作用及注意事项随访重要性定期检查的必要性心理支持常见心理问题支持策略干预时机焦虑抑郁心理咨询确诊初期自卑感认知行为治疗疾病进展时社交退缩家庭支持团体生活重大转变期对未来担忧同伴支持定期评估生活质量改善社交促进教育支持社交技能训练个别化教育计划职业规划职业评估和培训社区服务生活自理社区支持资源利用日常生活能力训练研究进展基因治疗基础研究TSC1/TSC2基因功能修复技术平台2CRISPR-Cas9基因编辑动物实验小鼠模型初步有效临床前景潜在根治方法，尚需大量研究研究进展靶向药物研究进展早期诊断人工智能生物标志物影像深度学习辅助诊断新生儿筛查血清特异性蛋白标志物产前诊断多组学数据整合分析高危人群基因筛查尿液代谢物组学分析绒毛取样、羊水穿刺基因检测心脏超声筛查横纹肌瘤无创产前基因检测研究临床试验概况35进行中试验全球范围内正在进行的临床研究5III期试验大规模验证性研究12II期试验有效性和安全性评估18I期试验早期安全性研究多学科协作模式肾脏科神经内科2肾脏肿瘤和功能监测癫痫和神经系统症状管理皮肤科皮肤病变诊治协调医师呼吸科整合各专科意见肺部病变管理罕见病管理政策诊断支持罕见病诊断专项基金基因诊断费用减免治疗保障药品可及性提升计划慢性病管理纳入医保科研促进罕见病研究专项基金多中心合作研究网络社会支持患者组织政策支持残疾评定特殊通道患者支持组织全球性组织TSC联盟国内组织中国罕见病联盟提供教育资源、情感支持、政策倡导医疗保险覆盖情况长期随访重要性早期发现病情监测治疗调整预防并发及时发现新病变或并发症评估疾病进展和治疗反应根据变化及时优化治疗方案减少严重并发症发生并发症预防神经系统1规律抗癫痫治疗，预防智力下降肾脏系统2监测肿瘤大小，预防出血肺部避免雌激素，预防LAM进展心血管心律监测，预防突发事件急性期处理原则识别紧急情况癫痫持续状态，肾AML破裂，气胸及时送医就近就诊有条件医院专科处理3根据并发症给予相应治疗妊娠期管理孕前评估疾病状态评估，药物调整产前诊断基因检测，胎儿超声筛查孕期监测LAM风险评估，肾AML监测分娩管理多学科协作，个体化分娩方式儿童患者特殊考虑神经发育监测早期干预，定期认知评估教育支持个别化教育计划，特殊教育需求行为管理自闭症谱系障碍，多动症评估用药调整根据体重调整剂量，监测副作用成人患者特殊考虑职业规划独立生活社交关系职业能力评估，就业支生活自理能力，社区支亲密关系咨询，社交支持持持生育计划遗传咨询，妊娠风险评估老年患者特殊考虑多重用药合并疾病认知功能药物相互作用评估心脑血管疾病风险定期认知评估简化药物方案肾功能监测区分TSC相关和年龄相关变化监测不良反应骨质疏松关注生活能力支持最新诊疗指南解读2021国际TSC诊疗共识更新要点mTOR抑制剂应用扩展随访监测频率调整新生儿筛查推荐病例总结与反思早期识别皮肤表现是重要线索婴幼儿癫痫需警惕TSC全面评估多系统筛查必不可少确诊后监测计划详尽个体化治疗根据表现和年龄调整多学科协作是关键长期管理随访监测贯穿终生心理支持不可忽视知识要点回顾基因机制疾病本质2TSC1/TSC2基因突变导致mTOR通路异常常染色体显性遗传性肿瘤综合征主要表现皮肤、脑、肾、肺、心脏多系统受累随访管理5治疗原则终身多系统监测，预防并发症mTOR抑制剂是核心，多学科综合治疗临床实践建议高度警惕早期识别皮肤表现婴幼儿癫痫查找病因规范诊疗遵循国际指南多学科协作模式精准治疗个体化方案制定定期评估调整全面管理关注生理心理社会需求家庭教育及支持结语与展望过去诊断延迟，治疗有限现在早期诊断，mTOR靶向治疗未来基因治疗，精准医学愿景提高患者生活质量，实现疾病控制。