《脂质代谢》课件

脂质代谢课程概述脂质定义分类代谢过程脂类物质的基本特性与分类体系13主要功能能量储存、膜结构、信号传递脂质的定义物理特性溶解性不溶于水溶于有机溶剂分子组成脂肪酸及其衍生物脂质的分类分类基础1按化学特性与结构分类不可皂化脂质2无酯键结构可皂化脂质3含酯键结构不可皂化脂质胆固醇脂溶性维生素细胞膜的重要组成维生素视觉功能A类固醇激素前体维生素钙磷代谢D维生素抗氧化E维生素凝血因子K可皂化脂质甘油三酯磷脂鞘脂能量储存的主要形式细胞膜的主要成分神经组织重要成分脂质的主要功能细胞膜结构信号分子形成生物膜调节生理过程能量储存激素前体高效能量库合成类固醇激素脂质代谢概述消化和吸收脂肪酶水解，形成乳糜微粒合成细胞内构建脂质分子分解氧化产生能量β-转运脂蛋白介导的循环运输脂质的消化口腔1舌脂肪酶作用有限胃2胃脂肪酶初步水解小肠3胰脂肪酶主要水解胆汁乳化脂肪脂质的吸收形成胶束胆汁酸乳化形成微小液滴小肠上皮吸收脂肪酸和单酰基甘油通过扩散或转运蛋白进入细胞重新合成甘油三酯进入内质网重新合成复杂脂质乳糜微粒形成包装成脂蛋白进入淋巴系统脂肪酸的代谢氧化脂肪酸合成β-分解产生能量构建长链脂肪酸线粒体基质进行细胞质进行高能电子传递链消耗还原力氧化概述β-发生位置反应本质线粒体基质中进行脂肪酸碳链逐步去除调控机制能量产生肉碱转运系统是关键调控点产生、和乙酰FADH₂NADH CoA氧化过程β-活化脱氢水合脂肪酸脂酰脂酰脱氢形成反式烯酰加水形成羟酰+CoA+ATP→CoA CoAL-β-CoACoA+AMP+PPi再脱氢硫解形成酮酰生成乙酰和缩短的脂酰β-CoA CoA CoA氧化能量产生β-1FADH₂每循环产生1个1NADH每循环产生1个1乙酰CoA每循环产生1个131ATP棕榈酸完全氧化产生脂肪酸合成概述定义从乙酰合成长链脂肪酸的过程CoA位置细胞质中进行关键酶乙酰羧化酶和脂肪酸合成酶系统CoA能量需求消耗提供还原力NADPH脂肪酸合成过程乙酰羧化CoA形成丙二酰CoA链延长脂肪酸合成酶催化缩合进一步延长内质网和线粒体进一步延长去饱和去饱和酶引入双键脂肪酸合成调控胰岛素胰高血糖素1促进脂肪酸合成抑制脂肪酸合成2营养状态4SREBP-1c3高糖高脂饮食促进合成上调合成基因表达甘油三酯代谢合成分解（脂肪动员）甘油磷酸脂酰脂肪酶水解甘油三酯-3-+CoA主要在肝脏和脂肪组织主要在脂肪组织能量过剩状态促进合成禁食或运动状态激活甘油三酯合成甘油三酯合成主要通过两条途径甘油磷酸途径和单酰基甘油途径-3-甘油三酯分解激素刺激儿茶酚胺和胰高血糖素激活脂肪酶活化激素敏感脂肪酶磷酸化激活甘油三酯水解依次水解释放脂肪酸产物释放脂肪酸与白蛋白结合进入血液磷脂代谢磷脂合成磷脂分解生成细胞膜主要成分磷脂酶家族催化磷脂酰胆碱合成途径产生重要信号分子磷脂酰乙醇胺合成途径膜脂更新和改建磷脂合成磷脂1细胞膜基本结构合成途径2途径和途径Kennedy CDP-DAG前体物质3甘油磷酸和脂酰-3-CoA极性头基4胆碱、乙醇胺、肌醇等磷脂分解磷脂酶A1水解位酯键sn-1磷脂酶A2水解位酯键，释放花生四烯酸sn-2磷脂酶C水解磷酸键，产生和DAG IP3磷脂酶D水解胆碱基团，产生磷脂酸胆固醇代谢合成转运1肝脏还原酶途径脂蛋白介导循环HMG-CoA排泄调控4转化为胆汁酸排出和转录调控SREBP LXR胆固醇合成起始反应乙酰缩合形成CoA HMG-CoA限速步骤还原为甲羟戊酸HMG-CoA异戊二烯形成3形成基本单位C5鲨烯合成4中间体形成C30环化反应形成四环结构胆固醇转运VLDL LDL HDL肝脏分泌，转运内源性甘油三酯胆固醇主要载体，坏胆固醇促进胆固醇逆转运，好胆固醇胆固醇代谢调控调控调控SREBP LXR胆固醇低时活化合成基因胆固醇高时促进排泄反馈抑制药物干预产物抑制还原酶他汀类抑制合成HMG-CoA酮体代谢酮体生成酮体利用肝脏中进行心脏、肾脏和脑等组织禁食状态激活能量来源替代葡萄糖乙酰来源转化为乙酰CoACoA主要产物乙酰乙酸、羟丁酸进入循环产生能量β-TCA酮体生成底物来源脂肪酸氧化产生大量乙酰β-CoA乙酰缩合CoA形成乙酰乙酰CoA形成HMG-CoA加入第三分子乙酰CoA裂解反应形成乙酰乙酸还原反应部分转化为羟丁酸β-酮体利用酮体摄取单羧酸转运蛋白介导进入细胞激活琥珀酰酮酸转移酶催化CoA:3-CoA羟丁酸氧化β-转化为乙酰乙酸末端代谢生成乙酰进入循环CoA TCA脂质与膜结构膜脂双层膜流动性脂筏膜蛋白环境磷脂形成基本结构不饱和脂肪酸增加流胆固醇与鞘脂富集区影响膜蛋白功能动性域脂质与信号转导磷脂酰肌醇系统产生和第二信使IP3DAG蛋白激酶C激活磷酸化底物DAG PKC钙信号介导钙离子释放IP3鞘脂信号神经酰胺和鞘氨醇磷酸-1-脂质与炎症脂质过氧化自由基攻击不饱和脂肪酸易受攻击脂质过氧化物形成形成脂质氢过氧化物膜损伤破坏膜结构与功能抗氧化防御维生素、谷胱甘肽过氧化物酶保护E脂蛋白代谢脂蛋白按密度分为乳糜微粒、、、，负责脂质在水环境中的转运VLDL LDL HDL乳糜微粒代谢合成1小肠上皮细胞合成含外源性脂质分泌2通过淋巴系统进入血液循环代谢3脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯残粒清除4肝脏摄取乳糜微粒残粒代谢VLDL肝脏合成内源性甘油三酯的主要载体分泌入血通过高尔基体分泌系统循环代谢脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯转化为LDL逐渐富集胆固醇酯代谢LDL形成循环转运LDL1代谢的终产物主要胆固醇载体VLDL2胆固醇利用细胞摄取43膜合成或激素前体受体介导内化LDL代谢HDL初始形成HDL肝脏和小肠分泌载脂蛋白A-I胆固醇摄取转运蛋白介导外周组织胆固醇转移ABCA1作用LCAT卵磷脂胆固醇酰基转移酶促进胆固醇酯化交换CETP胆固醇酯转运蛋白介导胆固醇酯与甘油三酯交换肝脏清除经受体摄取或转化为胆汁酸SR-BI脂质代谢紊乱高脂血症动脉粥样硬化血脂异常升高氧化修饰LDL可分为多种类型泡沫细胞形成遗传和环境因素斑块形成导致血管狭窄高脂血症类型血脂异常主要机制型乳糜微粒增高脂蛋白脂肪酶缺乏I型增高受体缺陷IIa LDL LDL型和增高复合型高脂血症IIb LDLVLDL型残粒增高载脂蛋白异常III E型增高内源性甘油三酯增高IV VLDL动脉粥样硬化氧化修饰1LDL氧化形成LDL内皮炎症单核细胞募集与活化泡沫细胞形成巨噬细胞摄取氧化LDL斑块形成纤维帽形成与不稳定化脂肪肝肝细胞脂质堆积甘油三酯积累超过肝重5%酒精性脂肪肝乙醇代谢增加比例NADH/NAD+非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗增加脂肪酸流入药物性脂肪肝某些药物干扰脂质代谢肥胖脂肪组织扩张低度炎症异位脂肪沉积脂肪细胞体积增大和数量增加脂肪因子分泌失衡和巨噬细胞浸润肝脏、肌肉等非脂肪组织脂质积累糖尿病与脂质代谢脂质代谢与癌症脂质合成增强氧化改变β-1支持细胞膜生物合成适应能量需求2治疗靶点脂质信号通路43脂肪酸合成酶抑制促进肿瘤发生发展脂质代谢与神经系统疾病阿尔茨海默病帕金森病基因型突触核蛋白聚集ApoE4α-胆固醇代谢异常线粒体脂质过氧化沉积与脂筏关系神经元磷脂异常Aβ脂质代谢与心血管疾病60%30%冠心病风险风险降低升高相关风险增加每降低LDL LDL1mmol/L40%保护作用升高的心脏保护HDL血脂异常是心血管疾病的独立危险因素，降低和升高可显著降低风LDLHDL险脂质代谢调控的营养因素饱和脂肪不饱和脂肪反式脂肪高碳水化合物提高水平降低水平提高并降低可提高甘油三酯LDLLDLLDLHDL脂质代谢调控的激素因素胰岛素1促进脂肪合成，抑制分解胰高血糖素2促进脂肪分解，抑制合成肾上腺素3刺激脂肪动员与氧化皮质醇促进脂肪再分布脂质代谢与运动脂质代谢研究方法同位素示踪标记脂肪酸跟踪代谢途径代谢组学全谱系分析脂质代谢物分子生物学基因敲除与过表达临床研究血脂谱与疾病关联脂质组学定义全面系统研究生物样本中所有脂类样本前处理脂质提取与分离分析技术质谱与核磁共振数据处理生物信息学分析应用价值生物标志物发现与机制研究脂质代谢的药物干预他汀类贝特类抑制剂PCSK9抑制还激活单抗阻断HMG-CoA PPARαPCSK9原酶依折麦布抑制胆固醇吸收脂质代谢与基因治疗靶向基因1受体、等LDL PCSK9载体系统2病毒载体与非病毒载体递送策略3肝脏靶向递送应用4CRISPR精准基因编辑纠正突变脂质代谢与个体化医疗基因多态性精准营养学基因型基因饮食交互作用APOE-受体变异营养干预个体化LDL多态性代谢表型分型PCSK9脂质代谢与衰老胰岛素抵抗氧化应激脂肪组织功能障碍脂质过氧化增加脂肪重分布线粒体功能内脏脂肪增加氧化效率下降β-2314脂质代谢的未来研究方向单细胞代谢研人工智能应用类器官模型究代谢网络预测模拟生理脂质代谢细胞异质性分析新型靶向治疗干预技术RNA总结系统整合多维度理解脂质代谢疾病关联代谢紊乱与多种疾病研究前沿多学科交叉与新技术应用重要意义4健康维持与疾病防治问题与讨论脂质代谢紊乱如何预防和干预研究难点脂质代谢网络复杂性未来发展精准医学与个体化治疗学科合作多学科交叉研究必要性。