《胶囊剂的质量检查》课件

胶囊剂的质量检查欢迎参加胶囊剂质量检查专题讲座本次演讲将全面介绍胶囊剂的质量控制体系，从基本概念到具体检测方法，为药学研究和生产实践提供系统性指导胶囊剂作为一种重要的药物剂型，其质量控制直接关系到用药安全和疗效我们将探讨各种检查方法、标准及新兴技术，为提高胶囊剂质量检测水平提供专业参考目录胶囊剂概述1我们将首先介绍胶囊剂的基本概念、组成结构以及主要特点，为后续的质量检查内容奠定理论基础质量检查项目2详细讲解胶囊剂的质量检查项目，包括性状检查、鉴别试验、装量差异检查、水分测定等多个关键环节检查方法与标准3介绍各项检查的具体方法、操作规范和判定标准，确保检测结果的准确性和可靠性案例分析与展望4通过实际案例分析常见质量问题，并展望胶囊剂质量检查的未来发展趋势和创新方向胶囊剂概述定义硬胶囊软胶囊胶囊剂是指将药物填充于空心胶囊中或由两节圆筒状、一端圆封的硬质囊壳组由一次成型的柔软囊壳包封液体或半固密封于软质囊材中制成的固体制剂它成，通常由明胶制成适用于填充粉末体物质而成囊壳由明胶、增塑剂等组通过将药物密封在可溶性囊壳内，既能、颗粒、微丸等固体物质，生产工艺相成，呈球形、椭圆形或其他形状适用保护药物稳定性，又可提高服用的方便对简单，可在小规模条件下生产于油溶性、低熔点或液体药物的包封性胶囊剂的组成胶囊壳内容物硬胶囊壳主要由明胶、甜味剂硬胶囊内容物通常为粉末、颗、着色剂和遮光剂等组成也粒或小丸软胶囊内容物可以可使用羟丙甲纤维素等非动物是油脂、油溶性维生素、精油源性材料制备壳体需具备良等液体或半固体物质内容物好的溶解性、稳定性和机械强需保证均匀性和稳定性，以确度保生物利用度辅料胶囊剂中常添加各种辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂等，以改善制剂的流动性、稳定性及生物利用度辅料选择需考虑与药物的相容性和对释药的影响胶囊剂的优点掩盖药物气味保护药物稳定性12胶囊壳可有效包封药物，掩盖囊壳可以隔绝空气、光线和湿药物的不良气味和刺激性，显气对内容物的影响，保护易氧著提高患者服药的依从性特化、光敏感或吸湿性药物的稳别对于具有强烈气味的药物如定性同时，可通过囊壳材料大蒜油、鱼油等，胶囊剂型提的选择增强对特定环境因素的供了理想的给药方式防护能力控制释放速度3通过调整胶囊壳材料的成分和内容物的处方，可实现药物的缓释、控释或肠溶等特殊释放特性，既能提高药效，又能降低药物的副作用质量检查的重要性法规符合性满足监管要求1药品有效性2确保临床疗效药品安全性3保障用药安全胶囊剂质量检查是药品质量控制的核心环节首先，从安全性角度，严格的检测可防止不合格产品流入市场，降低患者用药风险；其次，检查确保药品含量准确、生物利用度可靠，保证临床疗效；最后，全面的质量检查是满足药品注册和法规要求的基础，具有重GMP要的合规意义质量检查还能反映生产过程控制水平，通过数据分析发现潜在问题，指导生产工艺的优化和质量的持续改进质量检查项目概览物理检查化学检查包括性状检查、装量差异、崩解时限、溶出12包括鉴别试验、含量测定、有关物质检查、度、脆碎度、硬度等物理特性的检测，反映溶剂残留量、水分测定等，确保药物化学成制剂的基本质量特征分的质量和纯度稳定性检查微生物检查在各种存储条件下的稳定性研究，评估药品包括微生物限度检查、无菌检查等，确保制在有效期内质量的变化情况，确保整个保质43剂不含有害微生物，保证用药安全期内的质量符合要求性状检查外观色泽气味检查胶囊剂的完整性、均匀性和表面状态观察胶囊的颜色是否均匀、一致，有无褪检查胶囊剂是否有特殊或异常气味正常观察是否存在破损、变形、黏连或表面色、变色或色斑色泽检查可使用标准色胶囊应无异味或保持其特征性气味异常污染硬胶囊应检查两节囊壳的吻合度；卡或色差仪进行比对，确保批次间的一致气味可能表明原料变质、微生物污染或化软胶囊则检查封合线是否完整无缺陷性色泽变化可能暗示药物的化学降解学分解，是质量问题的早期警示信号鉴别试验确认身份鉴别试验是确定药品中所含药物成分真实性的基础检查，能够明确区分出特定药物与其他相似物质这是保证用药安全的首要环节，也是后续质量检查的前提防止混淆通过特异性鉴别方法，可以有效防止药物之间的混淆或替代，特别是针对外观相似的药物成分在生产过程中，鉴别试验有助于排除原料混杂的风险质量控制鉴别试验还能间接反映药物的纯度和稳定性，是质量控制的重要组成部分某些降解产物的出现可能改变鉴别试验的结果，从而提示药品质量的变化鉴别方法化学反应法光谱法色谱法基于特定药物与试剂间的化学反应产生特包括紫外可见光谱、红外光谱、核磁共利用不同物质在固定相和流动相中分配系-征性变化，如颜色变化、沉淀形成或气体振等技术，通过测定物质对不同波长电磁数的差异进行分离鉴别，包括薄层色谱、释放这类方法操作简便、成本低，适合辐射的吸收或发射特性进行鉴别这类方高效液相色谱和气相色谱等色谱法不仅基层检测，但特异性有限，逐渐被仪器分法特异性强、灵敏度高，已成为现代药物能鉴别药物成分，还能同时检测相关杂质析方法替代鉴别的主要手段，效率高，应用广泛装量差异或重量差异检查装量差异检查是评估胶囊剂内容物均匀性的重要方法按照中国药典规定，随机抽取粒胶囊，分别测定每粒的重量计算平均重量，并将各粒与平均重量的偏差进行统计分析20允许偏差范围根据胶囊重量分为三个等级小于的胶囊为级，的为级，大于的为级对于硬胶囊，还需测定囊壳重量，以便计算内容物的真实重量300mg A300mg-600mg B600mg C差异这一检查直接反映了生产过程中填充均匀性的控制水平水分测定取样准备准确取样是水分测定的前提应按规定数量随机抽取胶囊，研磨均匀，确保样品具有代表性取样过程需在控制湿度的环境中进行，避免环境水分的干扰测定方法选择根据胶囊特性选择适当的测定方法常用的有卡尔费休法（适用于大多数·药物）、失重法（适用于含挥发性成分少的样品）和气相色谱法（适用于低含量水分测定）结果判定将测得的水分含量与规定限度比较，评估是否符合标准水分含量过高可能导致药物降解或微生物滋生；过低则可能影响药物溶出和生物利用度水分含量对胶囊剂的稳定性和质量有重大影响过高的水分可能导致明胶囊壳软化、变形，加速药物降解，甚至引起微生物污染；而过低的水分则可能使囊壳变脆，易破碎因此，严格控制和监测水分含量是胶囊剂质量控制的关键溶散时限检查溶散介质准备胶囊完整性准备按规定配制溶散介质2确保测试胶囊完整无损1恒温条件设置将介质温度调节至±℃37235结果分析判定计时观察记录对比药典标准判定结果4记录胶囊完全溶散时间溶散时限检查是评价胶囊剂释放内容物速率的基本方法它测定胶囊在规定条件下完全崩解并释放内容物所需的时间，直接影响药物的吸收速度和生物利用度中国药典规定，一般硬胶囊应在分钟内完成溶散，软胶囊则有不同的时限要求不合格的溶散时限可能导致药物在体内释放异常，影响30治疗效果，因此该项检查在生产和质量控制中具有重要意义溶散时限测定方法桨法结果判定将胶囊放入装有溶散介质的容器中，用桨式搅拌器按规定转速搅拌桨叶的形状、尺寸和位根据药典规定，普通硬胶囊应在分钟内完全30置需符合标准要求此方法适合密度较大的胶溶散，除另有规定外若有胶囊未能在规定时篮筐法囊或特殊剂型观察并记录胶囊完全溶散所需间内溶散，则需增加测定数量进行复测若复时间，判定是否符合规定标准测仍有不符合要求的情况，则判定该批次不合将胶囊置于金属丝网筐中，按规定速率上下垂格结果判定应考虑胶囊类型和特殊要求直运动于溶散介质中筐的规格和运动频率严格按照药典要求设置此方法适用于大多数胶囊剂，操作简便，结果可靠测定时需记录最后一个胶囊完全通过筐网所需的时间崩解时限检查定义影响因素意义崩解时限是指胶囊剂在规定条件下，崩解时限受多种因素影响，包括胶囊崩解是药物溶出和吸收的前提条件囊壳完全溶解或破裂，内容物全部通壳材料、内容物处方、制备工艺、存合适的崩解时限可确保药物及时释放过标准筛网所需的时间它是评价胶储条件等特别是崩解剂的类型和用，有利于吸收过快或过慢的崩解都囊剂生物利用度的间接指标，反映了量、填充剂的溶解特性、润滑剂的用可能影响药效，甚至导致治疗失败药物在体内释放的基本条件量等都会显著影响崩解过程因此，崩解时限检查在药品研发和质量控制中具有重要价值崩解时限测定方法崩解时限测定主要采用仪器法进行标准崩解度测定仪由一个温度控制在±℃的水浴槽、可上下运动的篮架装置和六个测试管372组成将一粒胶囊放入每个测试管中，篮架按照每分钟次的频率上下运动29-32测定过程中，观察并记录每粒胶囊完全崩解所需的时间一般硬胶囊应在分钟内完全崩解，肠溶胶囊则有特殊要求如果首次30测定有不合格情况，需进行复测，根据规定的判定标准评价结果对于特殊胶囊剂，可能需要调整测试介质或测定条件溶出度检查治疗等效性保证1确保药物在体内能有效释放和吸收生物利用度预测2溶出曲线可初步预测药物体内行为处方工艺评价3反映制剂设计和生产工艺的合理性批次一致性控制4保证不同批次产品的均一性和稳定性溶出度检查是评价胶囊剂体外释药性能的关键指标，它测定药物在规定条件下从制剂中溶出到溶出介质中的速率和程度与崩解时限不同，溶出度直接反映了药物的释放过程，更接近体内实际情况溶出度检查广泛应用于药物研发、质量控制和生物等效性评价中特别是在仿制药开发和批准过程中，溶出度比较研究可作为评估与原研药等效性的重要依据，降低临床试验的需求溶出度测定方法桨法（ⅱ法）篮法（ⅰ法）流动池法（ⅲ法）将胶囊放入盛有溶出介将胶囊置于旋转的金属将胶囊固定在流动池中质的容器中，用桨式搅篮中，浸入溶出介质中，溶出介质以恒定流速拌器按规定转速（通常进行测定适用于漂浮通过，适合模拟胃肠道）搅拌性制剂或易附着容器壁动力学环境此法特别50-100rpm，在规定时间点取样测的制剂篮法可避免胶适用于难溶性药物或控定桨法是最常用的溶囊漂浮或粘附容器底部释制剂，可更好地模拟出度测定方法，适用于的问题，确保测定结果体内环境的动态变化，大多数胶囊剂，操作简的可靠性获得更接近实际的溶出便，重现性好数据含量测定90%110%最低含量标准最高含量标准多数胶囊剂药物含量下限多数胶囊剂药物含量上限100%标示量目标药物含量理想值含量测定是胶囊剂质量控制的核心环节，直接检测药物有效成分的准确含量无论是单一成分还是复方制剂，含量的准确性都直接关系到临床疗效和用药安全根据中国药典规定，大多数胶囊剂的含量应在标示量的范围内，某些特殊药物可能有更严格的限

90.0%-

110.0%度要求含量测定方法应具备足够的特异性、准确性和精密度方法选择需考虑药物的理化性质、样品复杂度和实验室条件等因素现代药品质量控制中，色谱法特别是高效液相色谱法已成为含量测定的主要手段含量测定方法滴定法样品前处理准确称取一定数量的胶囊内容物，按照规定方法提取有效成分，必要时进行澄清或过滤，制备适合滴定的测试溶液样品处理过程中需避免有效成分的损失或降解标准溶液准备根据药典方法配制标准滴定液，使用基准物质进行标定，确定其精确浓度滴定液的选择取决于被测药物的酸碱性质或氧化还原特性，常用的有酸碱滴定液和氧化还原滴定液终点测定通过滴定过程中的颜色变化、电位变化或其他物理特性的突变确定滴定终点可使用指示剂、电位计或其他适当的仪器辅助判断根据滴定剂用量计算有效成分含量滴定法是一种经典的药物含量测定方法，适用于具有特定化学反应性的药物根据反应类型可分为酸碱滴定法、非水滴定法、氧化还原滴定法和络合滴定法等滴定法操作简便，成本低，但特异性有限，逐渐被更先进的分析方法替代含量测定方法分光光度法样品溶液制备取适量胶囊内容物，用合适溶剂溶解或提取，必要时进行离心、过滤等处理，制备成浓度适宜的透明溶液样品处理应考虑药物的溶解特性和可能的干扰因素标准曲线建立使用对照品制备一系列不同浓度的标准溶液，测定其吸光度，建立浓度与吸光度的关系曲线标准曲线应在线性范围内，相关系数不小于，确保测定准确

0.999性样品测定与计算在相同条件下测定样品溶液的吸光度，根据标准曲线或标准溶液的吸光度计算样品中药物的含量计算时需考虑取样量、稀释倍数和换算因子等分光光度法是基于物质对特定波长光的吸收来定量分析的方法，适用于具有特征吸收的药物它操作简便、设备普及、成本低廉，但选择性可能不如色谱法高，且易受辅料和杂质干扰在实际应用中，需选择合适的波长和溶剂系统，减少干扰因素的影响含量测定方法高效液相色谱法仪器设置方法优化定量分析高效液相色谱系统包括泵、进样器、色谱通过调整流动相组成、值、柱温等参采用外标法或内标法进行定量外标法基pH柱、检测器和数据处理系统根据药物特数优化分离条件，确保目标成分与其他成于标准品峰面积与浓度的关系计算样品含性选择适当的柱子（如反相柱）和分充分分离，峰形对称，保留时间适中量；内标法则通过加入已知量的内标物质C18检测器（如紫外检测器、荧光检测器或质方法优化的目标是提高特异性、灵敏度和，根据目标物与内标物的峰面积比进行定谱检测器），设置合适的检测波长和流速重复性，缩短分析时间量，可降低进样误差的影响含量均匀度检查检查目的检查范围12含量均匀度检查旨在评估单根据中国药典规定，对于单位制剂中药物含量分布的一剂量小于或占制剂重25mg致性，确保每粒胶囊含有近量比例小于的有效成分25%似相等的药物量这对于低，应进行含量均匀度检查剂量药物尤为重要，因为即这些情况下，药物分布的微使小的变异也可能导致显著小变化就可能导致明显的剂的剂量差异，影响治疗效果量偏差，需要更严格的控制和安全性判定标准3按照规定随机抽取粒胶囊，单独测定每粒的含量，计算接受值10若不大于，则符合要求；否则，继续测定另外粒AV AV

15.020，粒的不大于才符合要求这种统计学方法考虑了样品30AV

15.0的平均偏差和个体变异含量均匀度检查方法直接法重量变差法接受值计算对每个受检单位的样品进行单独全含量基于单位剂量的重量与有效成分含量之根据药典规定的公式计算接受值AV测定，适用于所有类型的胶囊剂这种间的关系进行计算该方法适用于生产̄，其中为参比值，AV=|M-X|+ks M方法最为准确和可靠，但工作量大、成工艺已验证、内容物组成均匀且有效成̄为样品平均含量，为常数，为样品X ks本高一般采用与含量测定相同或相似分占主要比例的制剂首先确定平均含标准差接受值综合考虑了平均含量偏的分析方法，如高效液相色谱法对于量与平均重量的关系，然后根据单个胶离目标值的程度和样品间的变异性，提每粒胶囊，需完成从取样、处理到测定囊的重量计算其含量供了更全面的均匀度评价的全过程微生物限度检查防止感染风险确保产品稳定性1控制潜在致病菌防止微生物引起降解2满足法规要求保证使用安全4符合药典强制性标准3特别对免疫力低下患者微生物限度检查是评估非无菌药品微生物污染程度的重要方法虽然胶囊剂不要求无菌，但过高的微生物污染可能导致药品变质、降解或引起感染，特别是对免疫功能受损的患者中国药典根据给药途径和制剂特性，对不同类型的胶囊剂规定了微生物限度标准检查内容包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数以及特定微生物（如大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等）的检测这些指标综合反映了产品的微生物质量和潜在风险微生物限度检查项目检查项目口服胶囊限度阴道胶囊限度需氧菌总数≤10³CFU/g≤10²CFU/g霉菌和酵母菌总数≤10²CFU/g≤10¹CFU/g大肠杆菌不得检出不得检出沙门氏菌不得检出不得检出金黄色葡萄球菌不得检出-铜绿假单胞菌不得检出-微生物限度检查的具体项目和标准因胶囊剂的用途和特性而异一般口服胶囊需控制需氧菌总数不超过，霉菌和酵母菌总数不超过，且不得检出大1000CFU/g100CFU/g肠杆菌和沙门氏菌对于特殊用途的胶囊，如阴道胶囊，则有更严格的限度要求，且需额外检测金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌中药胶囊因原料特性，可能有不同的标准检查结果超标表明生产卫生条件不佳或原料污染，需查明原因并采取纠正措施微生物限度检查方法平板计数法最大可能数法薄膜过滤法将样品制备成适当稀释度的悬液，取一又称多管发酵法，将样品的系列稀释液适用于可溶于水的样品，将样品溶液通定量接种于平板培养基上，培养后计数接种到含选择性培养基的多组试管中，过无菌滤膜过滤，滤膜连同截留的微生菌落数量，换算为每克或每毫升样品中根据不同稀释度试管的阳性反应情况，物一起转移到培养基上培养此方法可的菌落形成单位该方法直观、查表推算样品中微生物的最大可能数量处理大量样品，提高检测灵敏度，特别CFU准确，是测定活菌数的标准方法，但需此方法适用于特定微生物的半定量检适合检测数量少的微生物或检查澄清液要较长的培养时间（通常小时测，特别是水样或液体样品中的微生物污染24-48）无菌检查适用范围确定无菌检查主要适用于标示无菌的特殊胶囊剂，如用于眼部、注射用或特殊部位给药的制剂普通口服胶囊通常不要求无菌，因此不进行此项检查检查前应明确产品是否属于需进行无菌检查的范围检查方法选择根据胶囊特性选择适当的检查方法常用的无菌检查方法包括直接接种法和薄膜过滤法对于油性内容物的软胶囊，可能需要特殊的处理方法使样品溶解或乳化，以便进行无菌检查结果判定与处理在指定培养条件下培养天，观察培养基是否出现微生物生长任14何微生物生长的迹象都表明样品不符合无菌要求对于检出微生物的样品，应进行鉴别以确定污染源，并采取相应的纠正措施装量检查硬胶囊装量检查软胶囊装量检查装量变异评估对于硬胶囊，装量检查主要通过称重进软胶囊的装量检查较为复杂，因为囊壳除了平均装量，装量的均匀性同样重要行随机抽取一定数量的胶囊，分别称与内容物难以完全分离常采用整粒称通过计算样品间的变异系数评估CV重，然后打开胶囊壳，取出内容物，洗重法结合抽样分析内容物浓度的方法间装量的一致性较大的值表明填充过CV净并干燥囊壳后再次称重，以计算内容接计算装量另一种方法是破坏胶囊，程控制不佳，可能导致剂量不均匀适物的净重通过比较实际内容物重量与提取内容物进行定量分析，但这种方法当控制装量变异是保证用药安全和有效标示装量的差异，评估装量的准确性和可能因操作损失导致结果偏低的重要环节均匀性密封试验密封试验主要用于评估软胶囊的密封完整性，确保内容物不会泄漏，同时防止外界物质渗入胶囊内部常用的密封试验方法包括染色渗透法和真空检测法染色渗透法是将软胶囊浸泡在着色溶液中一定时间，然后取出洗净，切开检查内容物是否被染色真空检测法则是在减压条件下观察胶囊是否变形或内容物是否渗出对于透明或半透明的软胶囊，还可通过目视检查发现密封不良导致的气泡或变形密封性能不良可能导致内容物泄漏或氧气渗入，加速药物降解，严重影响药品质量和稳定性脆碎度检查检查目的检查方法结果评价123脆碎度检查旨在评估胶囊在生产、包将一定数量的胶囊通常粒放入标中国药典没有对胶囊脆碎度设定统一20装、运输和储存过程中抵抗机械冲击准脆碎度测定仪中，按转分钟的标准，一般根据产品特性和企业内控25/的能力胶囊的脆碎度过高可能导致转速旋转次试验结束后，取出标准判定通常认为重量损失不超过100破损、内容物泄漏，甚至剂量不准确胶囊，去除表面灰尘，目视检查胶囊为合格若发现明显破损或重量

1.0%，影响药品质量和患者用药安全此是否完整，未破裂的胶囊重新称重，损失过大，应检查胶囊壳材料质量、检查特别适用于硬胶囊，帮助评估其计算重量损失百分比，作为脆碎度的制备工艺和存储条件，并采取适当措在实际使用条件下的物理稳定性量化指标施改进产品的物理稳定性硬度检查数据分析测定过程计算所有测试样品的平均硬度值和标准偏差，样品准备使用专用的胶囊硬度计，将胶囊置于测试位置评估胶囊硬度的均匀性硬度过低可能导致胶从批次中随机抽取一定数量的胶囊通常10-，施加逐渐增加的压力，直至胶囊变形或破裂囊在处理过程中易损坏；硬度过高则可能影响20粒，确保样品具有代表性检查前应将胶记录引起胶囊变形或破裂的最小压力值，单崩解和药物释放因此，适当的硬度范围对胶囊保存在标准环境条件下温度、湿度控制一位通常为牛顿N或公斤力kgf每个样品测囊质量至关重要段时间，以排除环境因素的短期影响样品应定一次，不可重复使用已测试的胶囊无明显外观缺陷，如变形或裂纹粒度分布检查粒度分布检查主要适用于硬胶囊内容物，特别是粉末或颗粒状填充物均匀的粒度分布有助于保证内容物的均匀性、流动性和压缩性，进而影响胶囊的填充均匀性和药物释放特性检查方法包括筛分法、显微镜测量法和激光衍射法等筛分法操作简便，适合常规检测；显微镜法可直接观察颗粒形状；激光衍射法则具有高精度和自动化优势粒度过细可能导致团聚和流动性差；粒度过粗则可能引起分层和填充不均匀，两种情况都可能影响胶囊剂的质量有关物质检查检查意义检查标准有关物质检查是评估药品纯度的重中国药典对不同药物的有关物质设要手段杂质可能影响药品安全性定了具体限度要求一般包括单个杂质类型和有效性，某些杂质甚至具有毒性杂质限度和总杂质限度检查结果或致突变性通过严格控制有关物超标表明药品纯度不符合要求，需方法选择有关物质主要包括工艺杂质、降解质，可确保药品质量和用药安全要查找原因并采取纠正措施产物、合成中间体和残留溶剂等有关物质检查方法应具有足够的灵这些物质可能源自原料药的合成过敏度和特异性，能够检测微量杂质程、制剂生产过程或存储过程中的并与主成分有效分离方法选择需降解反应，需要通过有针对性的检考虑药物的理化性质和可能存在的测方法进行控制杂质类型2314有关物质检查方法高效液相色谱法薄层色谱法高效液相色谱法是目前最常用的有HPLC联用技术薄层色谱法是一种简便、经济的杂质TLC关物质检查方法它具有高分离效率、高灵检测方法将样品溶液点样于板上，在TLC敏度和良好的重复性，能够实现杂质的定量对于复杂样品或需要高灵敏度检测的情况，适当的展开系统中分离，然后通过显色或紫分析通过优化色谱条件如色谱柱、流动可采用液相色谱质谱联用或气相-LC-MS外检测显示斑点通常采用目视比较法或扫相组成、梯度洗脱程序等，可以有效分离和色谱质谱联用等先进技术这些-GC-MS描密度法进行半定量分析，比较杂质斑点与检测各种杂质结果通常以杂质峰面积相对方法不仅能检测微量杂质，还能提供杂质的稀释至一定浓度的对照品斑点的颜色深浅或于主峰面积的百分比表示结构信息，有助于杂质的鉴别和来源分析面积大小联用技术特别适用于新药研发和杂质结构解析研究。