《肝细胞癌》课件

肝细胞癌肝细胞癌是原发于肝细胞的恶性肿瘤，在全球范围内具有高发病率和高死亡率的特点本课件将全面介绍肝细胞癌的定义、流行病学、病理特征、临床表现、诊断方法、治疗策略以及预防措施等方面的最新进展和研究成果通过系统学习，我们将深入了解肝细胞癌的发病机制、临床特点和治疗原则，为临床工作提供理论基础和实践指导，进一步提高对肝细胞癌的诊疗水平和预防能力肝细胞癌的定义起源病理特点肝细胞癌是起源于肝实质细胞（肝细胞）的恶性肿瘤，属具有肝细胞分化特征，可呈现不同程度的分化，从高分化于原发性肝癌的主要类型到低分化不等流行病学意义临床意义在原发性肝癌中占85%-90%，是最常见的原发性肝恶性是全球第六常见的恶性肿瘤，第三位的癌症死亡原因，具肿瘤类型有高度恶性和预后差的特点流行病学特征地域分布性别差异年龄特点全球肝细胞癌分布不均，东亚和撒哈男性发病率显著高于女性，男女比例多见于中老年人群，全球肝细胞癌患拉以南非洲地区发病率最高，约占全约为

2.4:1这种差异在HBV感染和者的平均发病年龄约为60-65岁，球病例的85%中国作为高发国家酒精相关性肝硬化患者中更为明显但在高发地区，发病年龄通常比非高，约占全球肝癌患者的55%发地区提前5-10年肝细胞癌的流行病学特征与病因学因素密切相关，主要与慢性乙型肝炎、丙型肝炎感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝等危险因素的区域分布有关全球肝细胞癌发病率中国肝细胞癌发病情况万

40.6年新发病例占全球新发病例的约半数万

39.0年死亡病例占全球肝癌死亡的53%

26.1发病率/10万居全国恶性肿瘤发病率第4位

24.1死亡率/10万居全国恶性肿瘤死亡率第2位中国是肝细胞癌的高发国家，疾病负担沉重区域分布上，我国东南沿海地区如广东、广西、福建、浙江等省份发病率较高，而西北地区相对较低近年来，随着乙肝疫苗接种的普及和抗病毒治疗的进步，我国肝细胞癌的发病率呈现缓慢下降趋势，但总体发病率和死亡率仍然处于较高水平肝细胞癌的危险因素病毒感染酒精滥用慢性HBV和HCV感染长期大量饮酒导致的酒精性肝病遗传因素代谢性疾病代谢性肝病、家族性肝癌综合征非酒精性脂肪肝病、糖尿病毒素暴露肝硬化黄曲霉毒素、肝毒性物质各种病因导致的肝硬化肝细胞癌的发病是多因素共同作用的结果，不同危险因素可能协同增加肝癌风险在中国，约85%的肝细胞癌患者有慢性HBV感染的背景，而在西方国家，酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病是重要的危险因素乙型肝炎病毒（）与肝细胞癌HBV慢性HBV感染HBV感染是全球肝细胞癌最重要的危险因素，尤其在亚洲和非洲地区慢性HBV携带者发生肝细胞癌的风险是非感染者的100倍HBV基因组整合HBV DNA可整合入宿主细胞基因组，激活致癌基因或抑制抑癌基因，直接促进肝细胞癌变HBx蛋白在此过程中起关键作用慢性炎症与肝硬化HBV感染导致的慢性肝炎和肝硬化是肝细胞癌发生的重要途径肝硬化是约70-90%HBV相关肝细胞癌的背景抗病毒治疗的影响有效的抗病毒治疗可显著降低慢性乙肝患者肝细胞癌的发生风险，但不能完全消除风险，尤其是已发生肝硬化的患者丙型肝炎病毒（）与肝细胞癌HCV慢性HCV感染HCV感染在西方国家和日本是肝细胞癌的主要危险因素，慢性HCV感染者发生肝细胞癌的风险是普通人群的15-20倍炎症和纤维化HCV感染引起持续性肝炎症反应，导致肝细胞损伤、纤维化和最终发展为肝硬化，为肝细胞癌的发生创造了微环境肝硬化形成与HBV不同，HCV相关的肝细胞癌几乎都发生在肝硬化的背景下，约80-90%的HCV相关肝细胞癌患者有肝硬化直接致癌作用HCV的核心蛋白和NS5A蛋白可能具有直接致癌作用，通过调节细胞信号通路、氧化应激和代谢紊乱促进肝细胞癌变DAA治疗的影响直接抗病毒药物（DAA）可有效清除HCV，降低肝细胞癌发生风险，但已存在肝硬化的患者仍需长期监测肝癌风险酒精性肝病与肝细胞癌肝细胞癌酒精性肝硬化患者每年发生肝癌的风险为

1.5-2%酒精性肝硬化10-20%酒精性肝病患者发展为肝硬化酒精性肝炎/脂肪肝90-100%重度饮酒者出现肝脏脂肪变性长期过量饮酒男性80g/日，女性40g/日，持续10-20年酒精是全球肝细胞癌的第三大危险因素酒精主要通过导致肝硬化增加肝癌风险，但也可通过产生乙醛、促进氧化应激和炎症反应直接损伤DNA，具有一定的直接致癌作用酒精与HBV、HCV感染合并存在时，肝细胞癌的风险呈现协同增加效应非酒精性脂肪肝病与肝细胞癌非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球肝细胞癌增长最快的危险因素，尤其在西方国家在NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后，肝细胞癌的风险显著增加值得注意的是，约20%的NAFLD相关肝细胞癌发生在无肝硬化背景下，这一特点与其他病因的肝细胞癌不同NAFLD相关肝细胞癌的发病机制涉及胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、炎症反应和肠道菌群失调等多种因素，目前针对NAFLD的有效药物治疗仍在研究中肝硬化与肝细胞癌肝硬化是肝细胞癌的主要危险因素不同病因肝硬化的肝癌风险肝硬化促进肝癌发生的机制•约80-90%的肝细胞癌发生在肝硬化背•HBV相关肝硬化年发生率2-8%•反复的肝细胞损伤-再生循环促进DNA景下突变积累•HCV相关肝硬化年发生率3-8%•各种病因导致的肝硬化都增加肝癌风险•肝硬化微环境中慢性炎症和氧化应激•酒精性肝硬化年发生率

1.5-2%•肝硬化患者终生肝癌风险高达30%•肝星状细胞活化和细胞外基质重塑•NASH相关肝硬化年发生率2-3%•代谢紊乱和肝脏微循环障碍肝硬化是肝细胞癌发生的沃土，不同病因导致的肝硬化都可增加肝癌风险，但风险大小有所不同肝硬化患者需定期进行肝癌筛查，建议每3-6个月进行一次超声检查和血清AFP检测其他危险因素黄曲霉毒素遗传性疾病代谢综合征食物污染物，在亚洲和非洲包括遗传性血色素沉着症、糖尿病、肥胖、高血压等代地区常见，可直接损伤α1-抗胰蛋白酶缺乏症、酪谢综合征组分独立增加肝癌DNA，与HBV感染协同作氨酸血症、糖原累积症等，风险，可能通过胰岛素抵抗用增加肝癌风险通过不同机制增加肝癌风险和慢性炎症促进肝癌发生吸烟烟草中多种致癌物可增加肝癌风险，与HBV、HCV感染和酒精摄入有协同作用除主要危险因素外，多种环境、遗传和代谢因素也与肝细胞癌的发生相关不同危险因素之间可能存在协同作用，共同促进肝细胞癌的发生发展了解这些危险因素有助于识别高风险人群，开展针对性的预防和筛查措施肝细胞癌的病理学特征大体特征镜下特征侵袭转移特征肝细胞癌的大体形态多样，可表现为肝细胞癌的组织学表现多样，根据肿肝细胞癌具有显著的侵袭性，易侵犯结节型、块状型、弥漫型或混合型瘤细胞分化程度可分为高分化、中分门脉、肝静脉和肝内胆管，形成门脉肿瘤边界可清晰或不清，切面多呈灰化和低分化典型特征包括梁索样排癌栓或肝静脉癌栓肝内转移常见，黄色或灰白色，常见出血、坏死和囊列（肿瘤细胞排列成2-3层或更多层肝外转移主要到肺、骨、肾上腺和淋变部分肿瘤有完整或不完整的包膜的梁索）、细胞多形性、核分裂象增巴结肿瘤侵袭性与分化程度密切相形成多、伪腺样结构和充血的窦状血管腔关肝细胞癌的病理诊断应结合临床和影像学资料综合判断，尤其是对于小肝癌和高分化肝癌，与良性病变的鉴别可能具有挑战性免疫组化标记如HepPar-

1、Glypican-

3、Arginase-1等有助于确认肝细胞来源大体分型结节型块状型弥漫型单个或多个结节，界限较清楚，常有完整包肿瘤呈不规则块状，边界不清，少有完整包肿瘤广泛弥漫浸润肝实质，无明显界限，肝膜，是最常见的类型早期肝癌多为单结节膜，常侵犯周围组织结构内部常见坏死、脏轮廓保持不变或略有增大，质地坚硬预型，直径通常小于5cm多结节型可能为多出血和囊变，生长迅速，侵袭性强，多见于后极差，易与肝硬化混淆，确诊困难，发现中心发病或单一肿瘤肝内转移所致中晚期肝癌时多已晚期肝细胞癌的大体形态与预后密切相关结节型肝癌，特别是小于5cm的单结节型预后较好，适合手术切除；而弥漫型和大块状型肝癌预后差，手术切除困难，治疗选择有限此外，还有一些少见类型如胆汁分泌型、透明细胞型和肉瘤样肝癌等组织学分型分化程度组织学特征Edmondson-Steiner临床意义分级高分化型肿瘤细胞类似正常肝细I-II级生长缓慢，侵袭性低，胞，排列整齐，细胞异预后较好型性轻微，核分裂象少中分化型肿瘤细胞大小不等，排II-III级生长较快，侵袭性中等列紊乱，胞核大，核仁明显，可见核分裂象低分化型肿瘤细胞明显异型，多III-IV级生长迅速，侵袭性强，形性明显，核分裂象多预后差，梁索结构紊乱或消失未分化型肿瘤细胞多形性极其明IV级高度恶性，侵袭性极强显，几乎无法识别肝细，预后极差胞来源肝细胞癌的组织学分型主要基于肿瘤细胞的分化程度，最常用的分级系统是Edmondson-Steiner分级一个肿瘤内可存在不同分化程度区域，通常采用最低分化区域确定分级此外，一些特殊组织学亚型如透明细胞型、硬化型、肉瘤样等具有特殊的组织学特征和临床意义肝细胞癌的分子病理学染色体异常基因突变染色体1p、4q、8p、13q、16q、17p缺TERT启动子区突变（60-70%）、失，1q、6p、8q、17q、20q扩增1TP53突变（30-40%）、CTNNB1/β-catenin突变（15-30%）信号通路异常Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR、3Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT通路激活表观遗传改变病毒整合DNA甲基化异常、组蛋白修饰、miRNA表达改变HBV基因组整合，影响MLL

4、TERT、CCNE1等基因基于分子特征，肝细胞癌可分为不同的分子亚型，常见的分类系统包括TCGA分类、Hoshida分类等不同分子亚型有特定的基因表达谱、临床特征和预后差异分子亚型的鉴定对肝细胞癌的个体化治疗和预后评估具有重要意义近年来的研究显示，免疫微环境特征也是肝细胞癌分子分型的重要组成部分肝细胞癌的临床表现症状多样性肝细胞癌的临床表现复杂多样，早期常无症状，晚期可表现为一系列肝功能减退和肿瘤进展相关症状发现时机约1/3患者通过筛查偶然发现，1/3患者因非特异性症状就诊，1/3患者出现晚期症状才确诊背景疾病掩盖基础肝病（如肝硬化）症状可能掩盖肝癌早期表现，如乏力、黄疸、腹水、消化道出血等疾病进展特点早期主要为局部症状（如右上腹不适、隐痛），随病情进展出现全身症状（如消瘦、乏力）和并发症肝细胞癌的临床表现与肿瘤大小、部位、生长方式以及基础肝病状态密切相关识别这些症状对早期诊断和治疗具有重要意义，特别是对于慢性肝病患者，任何症状的恶化都应警惕肝癌的可能性早期症状无症状期早期轻微症状早期肝细胞癌（≤5cm）多无明显症状，约50%的患者在体右上腹不适或隐痛是最常见的早期症状，但通常较轻微，间检或慢性肝病随访筛查中偶然发现这是实施肝癌筛查的重歇性出现，容易被忽视要原因其他可能出现的早期症状包括基础肝病症状（如肝硬化相关的乏力、食欲不振等）可能掩•轻度腹胀感盖早期肝癌症状，增加诊断难度•食欲下降•体重轻度减轻•轻度乏力•低热早期肝细胞癌症状不典型，临床医生需保持高度警惕，特别是对慢性肝病患者出现的任何新症状对于高危人群（如慢性乙肝、丙肝患者和肝硬化患者），即使无症状也应定期进行肝癌筛查，以便早期发现和治疗晚期症状肝区症状•持续性右上腹疼痛（约25-30%）•腹部肿块（15-20%）•肝区叩击痛•腹部血管杂音全身消耗症状•明显消瘦（40-50%）•显著乏力（30-40%）•发热（10-15%）•食欲显著减退•恶病质肝功能衰竭症状•黄疸（20-30%）•腹水（25-35%）•下肢水肿（15-20%）•肝性脑病（5-10%）•门脉高压相关出血转移相关症状•骨转移痛（3-5%）•呼吸困难（肺转移）•病理性骨折•腹膜转移引起的腹水•淋巴结肿大晚期肝细胞癌症状明显，但此时治疗效果往往不佳，5年生存率显著降低早期识别高危人群并进行规范筛查是提高肝癌患者生存率的关键体征肝细胞癌的体征可分为肿瘤相关体征和基础肝病体征两大类肿瘤相关体征包括肝肿大（50-70%患者）、右上腹可触及肿块（15-30%）和肝区叩击痛大型肝癌可触及边缘不规则、质地坚硬的肿块，有时可听到肝区血管杂音（5-10%）基础肝病（尤其是肝硬化）相关体征包括蜘蛛痣、肝掌、腹壁静脉曲张、脾肿大、黄疸、腹水和下肢水肿等此外，肝细胞癌可出现一些副瘤综合征相关体征，如高钙血症、多血症、低血糖和肝性骨病等，但这些情况较为罕见并发症出血肿瘤自发性破裂（3-15%）导致腹腔内出血，是最致命的并发症之一，表现为突发性剧烈腹痛、腹膜刺激征和失血性休克血管侵犯门脉癌栓（12-40%）和下腔静脉癌栓（3-8%），可导致门脉高压加重、消化道出血、腹水难控和肝功能恶化胆道并发症肿瘤侵犯胆道系统导致梗阻性黄疸（5-10%），或肿瘤内出血导致的血性黄疸，均提示预后不良副瘤综合征低血糖（3-5%）、高钙血症（2-3%）、红细胞增多症（3-5%）、血小板增多症和甲状腺功能异常等肝细胞癌的各种并发症不仅显著影响患者生活质量，也是导致患者死亡的重要原因肿瘤破裂出血、肝功能衰竭和上消化道出血是最常见的死亡原因及时识别和处理这些并发症对改善患者预后至关重要肝细胞癌的诊断方法临床表现评估症状、体征和病史（尤其是肝病史）的全面评估实验室检查血清学标志物检测（AFP、PIVKA-II等）和肝功能评估影像学检查3超声、CT、MRI是主要诊断手段，具有特征性强化模式病理学诊断4肝穿刺活检是确诊的金标准，但并非所有病例都需要肝细胞癌的诊断策略因地区和医疗条件而异在亚洲国家（包括中国），大多采用无创诊断标准，即对于高危人群，如果影像学检查（CT或MRI）显示典型的快进快出强化模式，可以不经病理确认而确诊肝细胞癌当影像学表现不典型时，需要进行肝脏穿刺活检明确诊断影像学检查超B超特点超声表现B•无创、方便、经济，是筛查首选方法肝细胞癌在超声上多表现为低回声或混合回声结节，边界可清晰或不清约60%的肝细胞癌呈现周边低回声晕（•对2cm肿瘤的敏感性约65-80%晕征）肿瘤内部可见不均质回声，反映出血、坏死或•对1cm小病灶敏感性仅20-30%纤维化•操作者依赖性强，受患者体型和肝硬化背景影响大采用多普勒技术可观察肿瘤血流信号，典型肝细胞癌常表现为丰富的血流信号，且以动脉血流为主对比增强超声（CEUS）明显提高了B超对肝细胞癌的诊断能力，其特点是显示肿瘤在动脉期快速高增强，门脉期和延迟期迅速洗脱（快进快出）CEUS对2-5cm肝细胞癌的诊断敏感性可达85-90%，但仍难以检出背景为严重肝硬化的小肝癌影像学检查CT平扫表现增强动脉期门脉期和延迟期肝细胞癌在平扫CT上多表现为低密度或等密度典型肝细胞癌在增强扫描动脉期（注射造影剂在门脉期（45-90秒）和延迟期（3-5分钟）病灶，边界可清或不清大型肿瘤常不均匀，后20-30秒）呈现明显且不均匀的强化，强化，典型肝细胞癌造影剂迅速洗脱，呈低密度，可见出血、坏死或钙化周围可见低密度假程度高于周围肝实质，这是诊断最关键的特征这一快进快出特征是肝细胞癌的典型表现，包膜，代表肿瘤压迫周围肝组织形成的纤维，反映肿瘤丰富的动脉血供也是无创诊断的重要依据带多排螺旋CT是目前诊断肝细胞癌的主要影像学方法，其敏感性约为70-80%，特异性为85-90%对于典型的肝细胞癌影像学表现，国际肝癌指南认为可不需要病理证实即可确诊然而，约15-20%的肝细胞癌可表现为非典型影像特征，如动脉期不强化或延迟期不洗脱，这时可能需要MRI或病理检查协助诊断影像学检查MRIT2加权像T1加权像多数肝细胞癌在T2WI上呈中-高信号，信2号强度与分化程度有关，低分化肿瘤信号肝细胞癌在T1WI上多呈低信号，但约30%1更高可呈等或高信号（与脂肪、糖原、铜或出血有关）动态增强扫描与CT类似，典型表现为动脉期明显强化，门脉期和延迟期迅速洗脱（快进快出）肝细胞特异性对比剂5如钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA），在肝弥散加权像胆期多数肝细胞癌呈低信号，提高小肝癌4检出率肝细胞癌在DWI上常呈高信号，ADC值降低，有助于检测小肝癌和鉴别诊断MRI是目前诊断肝细胞癌最敏感的影像学方法，特别是采用肝细胞特异性对比剂的增强MRI，对小肝癌（2cm）的检出率可达80-85%，明显高于CT和超声MRI还有助于鉴别肝细胞癌与其他肝脏病变，如血管瘤、结节性增生等然而，MRI检查耗时长、成本高，且有些患者（如有金属植入物者）不能进行MRI检查血清学标志物甲胎蛋白（）AFP血清学标志物异常凝血酶原（）PIVKA-II73%敏感性对肝细胞癌的总体检出率91%特异性区分肝癌与良性肝病的能力62%早期敏感性对小肝癌3cm的检出率83%联合诊断率与AFP联合使用时的敏感性异常凝血酶原（PIVKA-II），也称为去羧凝血酶原（DCP），是维生素K缺乏或拮抗剂存在时产生的一种异常凝血酶原正常值40mAU/ml，肝细胞癌患者可显著升高与AFP相比，PIVKA-II对肝细胞癌的敏感性和特异性更高，尤其对于大型肝癌（5cm）和有门脉癌栓的肝癌PIVKA-II的水平与肿瘤大小、分化程度和血管侵犯密切相关，可作为预后指标AFP和PIVKA-II联合检测可显著提高肝细胞癌的诊断效能，目前已被日本和韩国肝癌指南推荐为常规筛查方法然而，由于不同检测方法的标准化问题，PIVKA-II在全球的应用仍有一定局限性其他血清学标志物标志物特点敏感性特异性临床应用AFP-L3AFP的聚蓖麻油亲60-70%90-95%早期诊断，尤其对和亚型，由肝癌细AFP低水平肝癌有胞特异性分泌价值GPC3肝癌细胞表面过表55-65%85-90%早期肝癌诊断，可达的肝素硫酸蛋白与AFP互补聚糖GP73高尔基体蛋白73，70-75%75-85%有望替代AFP的新肝癌时分泌增加型标志物miRNAs循环微RNA，如80-85%75-85%早期诊断和预后评miR-

21、miR-估的潜在标志物122等ctDNA循环肿瘤DNA，检65-75%90-95%早期诊断、治疗监测特定基因突变测和耐药机制研究近年来，随着生物标志物研究的深入，多种新型肝细胞癌血清标志物被发现这些标志物与传统的AFP相比，在敏感性或特异性方面可能具有优势，尤其在早期肝癌诊断方面多种标志物联合检测是目前研究的热点，可显著提高诊断效能然而，多数新型标志物仍处于研究阶段，临床应用受到检测方法标准化、成本和可及性等因素的限制病理学诊断穿刺活检组织学特征免疫组化超声或CT引导下经皮穿刺活检是获取肝癌组织肝细胞癌的组织学诊断主要基于HE染色典型免疫组化对肝细胞癌的诊断和鉴别诊断至关重学诊断的主要方法18-20G穿刺针可获取足特征包括肿瘤细胞形成梁索状排列（≥3层）、要常用肝细胞标志物包括Hep Par-1（敏够的组织用于常规染色和免疫组化分析活检缺乏门脉区、异型性核、核质比增高、嗜酸性感性约85%）、Arginase-1（90%）、有一定风险，包括出血（

0.5%）、感染和肿瘤胞质和假腺样结构等低分化肝癌可能缺乏特Glypican-3（80%）和CD10（沟状面）等种植（

0.01%）等征性形态，需借助免疫组化确诊一般认为3个或更多肝细胞标志物阳性可支持肝细胞癌诊断病理诊断是肝细胞癌诊断的金标准，但并非所有病例都需要病理确诊根据各国指南，对于有高危因素的患者，如果影像学检查（动态增强CT/MRI）显示典型的肝细胞癌表现，可不需病理确诊当影像学结果不典型或有诊断争议时，活检是必要的肝细胞癌的诊断标准欧美诊断标准（）亚洲诊断标准（中国日本韩国）AASLD/EASL//针对肝硬化或高危人群中的肝脏病变多采用更灵活的标准，结合临床、影像和生物标志物•1cm结节典型影像学表现可确诊（一种技术对2cm•典型影像学表现+高危背景可确诊结节，两种技术对1-2cm结节）•典型影像+AFP升高（200-400ng/ml）可确诊•非典型影像需活检确诊•非典型影像或无高危背景需活检•1cm结节短期随访（3-4个月）中国标准允许超声+AFP显著升高（400ng/ml）确诊大肝典型影像学表现定义为动脉期高强化+门脉/延迟期洗脱（癌快进快出）不同地区肝细胞癌诊断标准的差异主要体现在对影像学检查要求、血清标志物的应用以及对活检的依赖程度上这些差异反映了各地区肝癌流行病学特点、医疗资源配置和临床实践模式的不同无论采用何种标准，准确的病理学诊断仍是有争议病例的最终解决方案肝细胞癌的鉴别诊断良性肝病变恶性肝病变•肝脏局灶性结节性增生（FNH）•肝内胆管细胞癌•肝细胞腺瘤•混合型肝癌（HCC-CC）•再生结节和大再生结节•肝母细胞瘤（儿童）•肝脏血管瘤•肝血管肉瘤•肝脓肿和肝包虫囊肿•肝转移瘤（尤其是神经内分泌肿瘤）鉴别要点•病史和高危因素（慢性肝病史）•血清标志物（AFP、PIVKA-II等）•多相动态增强影像学特征•肝细胞特异性对比剂MRI表现•病理活检+免疫组化（必要时）肝细胞癌的鉴别诊断复杂，需综合分析临床、影像和病理特征最具挑战性的是与肝细胞腺瘤、早期胆管细胞癌和高分化混合型肝癌的鉴别尤其在非肝硬化背景下的小结节，诊断难度更大无创诊断方法的进步（如肝细胞特异性对比剂MRI）和新型分子病理标志物的应用有助于提高鉴别诊断的准确性肝细胞癌的分期系统分期系统考虑因素优点局限性主要适用地区TNM/AJCC肿瘤大小、数目、血管侵犯、远处广泛应用于多种肿瘤，易于比较未考虑肝功能和一般状态全球（主要用于病理分期）转移BCLC肿瘤因素、肝功能Child-Pugh与治疗方案直接相关，预后价值高中晚期划分过于简单欧美和全球指南推荐、体能状态CLIP Child评分、肿瘤形态、AFP、门脉对HCV相关肝癌预后评估好早期肝癌区分不足意大利和部分欧洲国家癌栓JIS TNM和Child评分结合早中期肝癌分层良好未考虑体能状态日本HKLC肿瘤因素、肝功能、体能状态对亚洲HBV相关肝癌更适用复杂度较高香港和部分亚洲地区CNLC肿瘤因素、肝功能、体能状态特别适用于中国肝癌患者特点国际认可度较低中国大陆肝细胞癌分期的特殊性在于需同时考虑肿瘤因素、肝功能和患者一般状态不同地区采用的分期系统反映了各地区肝癌流行病学特点和治疗模式的差异目前没有一个完美的通用分期系统，临床实践中应根据患者具体情况选择合适的分期系统，并结合具体情况个体化制定治疗策略临床肝癌分期（）Barcelona BCLC0期（极早期）单个肿瘤2cm，Child-Pugh A级，ECOG PS05年生存率80%推荐治疗切除/消融A期（早期）单个肿瘤或≤3个结节且均3cm，Child-Pugh A-B级，ECOG PS05年生存率50-70%推荐治疗切除/消融/移植B期（中期）多发肿瘤，无血管侵犯或肝外转移，Child-Pugh A-B级，ECOG PS0中位生存期约16-20个月推荐治疗TACEC期（晚期）存在血管侵犯或肝外转移，Child-Pugh A-B级，ECOG PS1-2中位生存期约8-10个月推荐治疗系统治疗（靶向/免疫）D期（终末期）任何肿瘤负荷，Child-Pugh C级或ECOG PS2中位生存期3个月推荐治疗支持治疗BCLC分期系统是目前国际上最广泛接受的肝细胞癌分期系统，被欧美肝病学会和世界卫生组织指南推荐其优点在于不仅考虑肿瘤因素，还包括肝功能和患者一般状态，并将分期与治疗策略直接关联然而，BCLC分期在中期和晚期肝癌的细分不足，对亚洲特别是中国肝癌患者的适用性有一定局限性中国肝癌分期（）CNLC肝细胞癌的治疗概述手术治疗局部消融肝切除和肝移植是早期肝癌的根治性治射频消融、微波消融等适用于小肝癌的疗方法局部治疗综合治疗介入治疗多种治疗方法的联合应用是提高疗效TACE、DEB-TACE、TARE等是中的重要途径期肝癌的主要治疗手段系统治疗放射治疗靶向药物、免疫治疗是晚期肝癌的标准立体定向放疗、质子治疗等为补充治疗治疗手段肝细胞癌的治疗策略应基于肿瘤分期、肝功能储备和患者一般状态进行个体化决策早期肝癌（BCLC0-A期）可采用根治性治疗；中期肝癌（BCLC B期）以局部区域治疗为主；晚期肝癌（BCLC C期）主要采用系统治疗随着新技术和新药物的不断涌现，肝细胞癌的治疗正向着精准化、个体化和综合化方向发展手术治疗肝切除适应证手术方式•单个肿瘤，无严重门脉高压肝切除可分为解剖性切除（按肝段或半肝）和非解剖性切除（局部切除）解剖性切除具有清除微转移灶和保留足•肝功能良好（主要是Child-Pugh A级）够肝功能的优势，但对于肝硬化患者，应根据肿瘤位置和•残余肝体积足够（30-40%）肝功能储备选择合适的切除范围•无肝外转移及主要血管侵犯微创技术（腹腔镜和机器人辅助肝切除）近年来发展迅速•ECOG体能状态0-1分，具有出血少、恢复快等优势，但目前主要适用于前外侧段的小肝癌肝切除是目前治疗早期肝细胞癌的主要方法之一，对于单个肿瘤且肝功能良好的患者，5年生存率可达40-70%然而，肝癌术后复发率高，5年复发率高达70%，是影响长期预后的主要因素复发可分为早期复发（2年，主要是原发肿瘤微转移）和晚期复发（2年，主要是新发肿瘤）术后辅助治疗如抗病毒治疗和TACE可能有助于降低复发风险手术治疗肝移植术后管理移植类型选择肝移植术后需终身免疫抑制治疗，常用方桥接治疗肝移植可分为传统的尸体供肝移植和活体案包括钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）联适应证与标准由于器官短缺，患者常需等待一段时间才供肝移植活体供肝移植可缓解器官短缺合皮质类固醇和/或抗代谢药物肿瘤复肝移植是早期肝细胞癌的理想治疗方式，能接受移植在等待期间，可采用局部治问题，减少等待时间，但存在供者风险和发是影响长期预后的主要因素mTOR抑可同时解决肿瘤和基础肝病问题最常用疗（如TACE、RFA等）作为桥接治疗，伦理问题肝细胞癌患者活体肝移植的疗制剂（如依维莫司）可能有抗肿瘤作用，的选择标准是米兰标准（单个肿瘤≤5cm目的是防止肿瘤进展超出移植标准，提高效与尸体肝移植相当，但需严格遵循移植适用于高复发风险患者或≤3个肿瘤且最大径≤3cm，无血管侵犯移植成功率桥接治疗还可用于降级治疗标准和肝外转移）其他扩展标准包括加州大，使超出标准的患者降至移植标准内学旧金山（UCSF）标准和杭州标准等肝移植是符合标准的早期肝细胞癌患者的最佳治疗选择，可获得最高的总体生存率符合米兰标准的患者，5年生存率可达70-80%，复发率低于15%然而，全球范围内的供体器官短缺、高昂费用和终身免疫抑制的需求限制了肝移植的广泛应用局部消融治疗90%小肝癌完全消融率单个3cm肿瘤的有效率70%3年局部控制率现代消融技术水平50-60%5年总生存率早期肝癌治疗效果2%严重并发症发生率经验丰富中心的安全性局部消融治疗是通过物理或化学方法直接破坏肿瘤组织的微创治疗技术，主要适用于早期小肝癌（通常≤3cm）消融治疗具有创伤小、并发症少、可重复性好和保留肝功能等优势，是不能耐受手术或拒绝手术患者的重要选择目前常用的消融技术包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融、激光消融、高强度聚焦超声（HIFU）和不可逆电穿孔（IRE）等对于≤2cm的小肝癌，消融治疗的效果可与手术切除相当；对于2-5cm的肿瘤，消融联合TACE可能提高治疗效果；对于5cm的肿瘤，单纯消融效果有限射频消融（）RFA原理与技术临床应用•利用高频交流电流（460-500kHz）产•最适合单个、≤3cm肝癌生热效应•多个小肝癌（≤3个，各≤3cm）也可考•组织温度达到60-100℃时发生凝固性虑坏死•靠近大血管肿瘤效果有限（热沉效应）•单极电极或多极电极系统•腹水、黄疸、凝血功能严重异常为禁忌•经皮穿刺、腹腔镜或开腹手术途径症优缺点•优点设备广泛可及，技术成熟，经验丰富•缺点单次消融体积有限，热沉效应明显•并发症出血、感染、胆漏、临近器官损伤•罕见并发症肿瘤种植（

0.5%）、肝功能衰竭射频消融是目前应用最广泛、证据级别最高的局部消融方式对于单个≤2cm的肝癌，完全消融率可达90-95%，5年生存率可达60-70%，接近手术切除水平随着病灶大小增加，完全消融率下降，3-5cm肿瘤的完全消融率约为60-70%影响RFA疗效的因素包括肿瘤大小、位置（尤其是与大血管的关系）、肝脏血流情况和医师经验等微波消融（）MWA技术原理相比RFA的优势适应证利用915-2450MHz的更高温度、更大消融范单个结节≤5cm或多个小电磁波使水分子高速振围、更短治疗时间、热结节（≤3个，各≤3cm动产生热量，组织温度沉效应较小、多针同时）；位于大血管旁的肿可达100-160℃，导致消融可能、不需接地极瘤（热沉效应小）；需凝固性坏死和碳化要多点消融的情况安全性总体并发症发生率与RFA相当（约5-10%），但消融范围大且不规则，相邻结构损伤风险可能更高微波消融技术在过去十年发展迅速，新一代微波设备克服了早期技术的许多限制与RFA相比，MWA具有消融范围更大、治疗时间更短和受热沉效应影响更小等优势，特别适合≥3cm肿瘤和靠近大血管的肿瘤近期研究表明，对于早期肝癌，MWA的长期疗效与RFA相当，甚至在某些方面可能更优MWA和RFA可根据肿瘤特点优势互补，已成为不能手术的早期肝癌患者的重要治疗选择消融技术与其他治疗方式（如TACE）的联合应用可能进一步提高治疗效果经动脉化疗栓塞（）TACE个体化治疗策略根据肿瘤供血、肝功能和患者状况定制优化栓塞技术2超选择性栓塞、理想栓塞终点、适当栓塞材料精确血管解剖3详细了解肿瘤供血动脉和异常血管变异双重作用机制4化疗药物直接抗肿瘤作用+选择性血管栓塞致瘤组织缺血经动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝细胞癌（BCLC B期）的标准治疗方法TACE利用肝细胞癌主要由肝动脉供血的特点，将化疗药物和栓塞剂选择性注入供应肿瘤的肝动脉分支，实现局部高浓度化疗和缺血性坏死的双重抗肿瘤作用常用化疗药物包括多柔比星、顺铂和表柔比星等，常用栓塞剂包括明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒和碘化油等传统TACE与载药微球TACE（DEB-TACE）是两种主要技术研究显示，TACE可使中期肝癌患者的生存期延长约6-10个月，但对肝功能不良（Child-Pugh C级）和有门脉主干癌栓的患者禁用TACE的疗效评价采用mRECIST标准，主要基于肿瘤的动脉期强化变化放射治疗传统放疗的局限现代放疗技术肝脏对放射线敏感，传统放疗易导致放射性肝损伤（RILD）近年来，放疗技术取得了显著进步，主要包括肝细胞癌患者多伴有肝硬化，耐受剂量更低此外，呼吸运动导•三维适形放疗（3D-CRT）基于CT的三维治疗计划致肿瘤位置变化，增加了精确照射的难度因此，传统放疗在肝•调强放疗（IMRT）精确控制放射剂量分布癌治疗中应用有限•立体定向体部放疗（SBRT）高剂量、精准定位•质子治疗物理特性优越，正常组织剂量低•呼吸门控技术减少呼吸运动影响现代放疗技术，特别是SBRT，已成为肝细胞癌治疗的重要补充选择对于不适合手术或局部消融的早期肝癌，SBRT可提供良好的局部控制率（1年约90%）对于门脉癌栓患者，放疗联合系统治疗显示出良好前景放疗还可用于骨转移等姑息治疗放疗的主要不良反应包括乏力、恶心呕吐、放射性肝损伤和胃肠道损伤等严格的患者选择、精确的治疗计划和剂量限制是安全开展肝癌放疗的关键系统性治疗分子靶向药物药物名称靶点适应证主要疗效常见不良反应索拉非尼多靶点（VEGFR,一线（2008年批mOS:

10.7个月手足综合征，腹PDGFR,Raf）准）vs

7.9个月泻，高血压仑伐替尼多靶点（VEGFR,一线（2018年批mOS:

13.6个月高血压，腹泻，FGFR,PDGFR）准）vs

12.3个月食欲下降瑞戈非尼多靶点（VEGFR,二线（索拉非尼mOS:

10.6个月手足综合征，疲TIE2,KIT）耐药后）vs

7.8个月劳，腹泻卡博替尼多靶点（VEGFR,二线（2019年批mOS:

10.2个月手足综合征，高MET,AXL）准）vs

8.0个月血压，疲劳多纳非尼多靶点（VEGFR,一线（中国批准）mOS:

12.1个月手足综合征，高Raf）vs

10.3个月血压，腹泻分子靶向治疗是晚期肝细胞癌（BCLC C期）的标准治疗方法从2008年索拉非尼获批至今，多种靶向药物已被证实有效这些药物主要针对肿瘤血管生成（VEGFR通路）和肿瘤细胞增殖（Raf/MEK/ERK通路）等关键信号通路靶向药物的应答率一般较低（约10-20%），但能显著延长总生存期患者选择、副作用管理和耐药机制研究是当前研究热点系统性治疗免疫治疗检查点抑制剂联合治疗策略预测生物标志物通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查联合治疗显著提高了疗效阿替利珠单抗+贝PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星点，恢复T细胞抗肿瘤活性目前已获批的药伐珠单抗组合已成为一线治疗标准之一，不稳定性（MSI）等与免疫治疗疗效相关病物包括纳武利尤单抗、派姆单抗和卡瑞利珠单IMbrave150研究显示，与索拉非尼相比，该毒相关肝癌（HBV/HCV）可能对免疫治疗更抗等单药治疗的客观缓解率约15-20%，但组合将中位总生存期从

13.2个月延长至

19.2个敏感然而，目前尚无明确的生物标志物用于部分患者可获得持久缓解月，客观缓解率达到

27.3%指导治疗选择免疫治疗已成为晚期肝细胞癌治疗的重要进展，特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物的组合这些治疗不仅提高了缓解率，还使部分患者获得持久受益主要不良反应包括免疫相关不良事件，如甲状腺功能异常、皮疹、结肠炎和肝炎等对于肝功能不良患者，需谨慎使用免疫治疗更多免疫治疗组合和新型免疫疗法正在临床试验中评估综合治疗策略多学科综合评估由肝胆外科、肝病科、介入科、肿瘤科、放疗科、病理科和影像科等专家组成的MDT团队，根据肿瘤分期、肝功能和患者一般状态进行综合评估个体化治疗方案制定2考虑患者具体情况，制定最佳治疗策略和顺序，可能包括局部治疗、系统治疗或姑息支持治疗的组合序贯治疗与联合治疗3根据疾病进展和治疗反应，动态调整治疗策略，合理安排不同治疗方式的时机和组合治疗反应监测与管理规范评估治疗效果，及时发现和处理不良反应，在疾病进展时及时调整治疗策略肝细胞癌的综合治疗是提高治疗效果的关键局部治疗（如切除、消融和TACE）与系统治疗（如靶向治疗和免疫治疗）的合理组合可能产生协同效应例如，TACE联合索拉非尼可能改善晚期肝癌预后；局部治疗后免疫治疗可能降低复发风险治疗选择和时机的个体化是肝癌综合治疗的核心原则应根据患者的肿瘤特征、肝功能储备、一般状态和治疗可及性等因素，通过多学科团队协作，制定最适合的治疗策略，并在治疗过程中根据疾病变化动态调整早期肝细胞癌的治疗早期肝癌诊断治疗前评估治疗选择术后监测BCLC0-A期单发≤5cm或≤3个结节详细评估肿瘤特征、肝功能储备、门脉根治性治疗手术切除、肝移植或局部规范随访前2年每3个月，之后每6个且均≤3cm，无血管侵犯和肝外转移，高压程度、合并疾病和患者意愿，为选消融（RFA/MWA）；治疗选择取决于月进行影像学和AFP检查；早期发现复肝功能Child A-B级，体能状态良好择最佳治疗方案提供依据肿瘤大小位置、肝功能、患者体能状态发，并制定合理的再治疗策略和医疗条件早期肝细胞癌的治疗目标是根治对于肝功能良好（Child-Pugh A级）、无明显门脉高压、单个肿瘤的患者，肝切除是首选；对于符合移植标准的患者，肝移植提供最好的长期生存；对于不适合手术的患者，局部消融可作为有效替代方案早期肝癌治疗后5年生存率可达50-70%，但复发率高（5年约70%）是主要挑战术后辅助治疗如抗病毒治疗对降低复发有一定作用近年来，术后免疫治疗作为辅助治疗的研究受到关注，有望进一步改善预后中期肝细胞癌的治疗标准治疗患者特征TACE是中期肝癌的标准治疗，可延长患者生存期6-10个月，中位生存期约为16-20个月BCLC B期多发性肿瘤，无血管侵犯和肝外转移，肝功能Child A-B级，体能状态良好TACE优化超选择性TACE和DEB-TACE可提高疗效并减少副作用；合理的TACE间隔和次数可最大化3获益降期治疗5替代选择TACE可使部分中期肝癌缩小至符合切除或消融标准，为患者提供根治机会90Y放射性栓塞（TARE）、SBRT和系统治疗是TACE的替代或补充方案，特别是肿瘤负荷大或TACE效果不佳时中期肝癌患者群体异质性大，从接近早期（少数较小结节）到接近晚期（多数大结节）不等对于肿瘤负荷较小、肝功能良好的患者，TACE效果最佳；对于接近早期的患者，可考虑外科切除或消融联合TACE；对于肿瘤负荷大的患者，TACE联合系统治疗可能更有益TACE不适合的中期肝癌患者（如轻度门脉侵犯、TACE无效或不耐受）可考虑放射性栓塞、SBRT或直接进入系统治疗个体化治疗决策和多学科协作是优化中期肝癌治疗效果的关键晚期肝细胞癌的治疗晚期肝癌特点二线治疗方案BCLC C期肝细胞癌的特点是存在血管侵犯（尤其是门脉癌栓）和/或肝外当一线治疗失败或不耐受时，可选择以下药物转移，但肝功能仍相对保留（Child-Pugh A-B级）常见转移部位包括•瑞戈非尼（索拉非尼后）肺、淋巴结、骨和肾上腺这些患者预后差，未经治疗的中位生存期仅4-6个月•卡博替尼•雷莫芦单抗一线治疗方案•纳武利尤单抗、派姆单抗•免疫+抗血管生成阿替利珠单抗+贝伐珠单抗•多纳非尼（中国）•靶向药物索拉非尼、仑伐替尼局部治疗的作用•免疫联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗对于肝内病灶为主的晚期肝癌，局部治疗（如TACE、放疗）联合系统治疗可能改善预后对于单纯门脉癌栓患者，放疗可能有特殊价值晚期肝细胞癌的治疗已进入免疫联合治疗时代免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物成为多国指南推荐的一线标准治疗，可将中位生存期延长至19个月以上治疗方案的选择应考虑肿瘤特征、肝功能、既往治疗、可及性和患者意愿等因素维持良好的肝功能和生活质量是晚期肝癌治疗的重要目标肝细胞癌的预后因素肝细胞癌的随访策略1治疗完成后1-3个月首次评估治疗效果动态增强CT/MRI、血清AFP、肝功能和一般状况评估2治疗后1-2年每3个月随访一次影像学检查（增强CT/MRI）、AFP、肝功能、一般状况评估3治疗后2-5年每3-6个月随访一次影像学检查（可增加超声）、AFP、肝功能、一般状况评估4治疗后5年每6-12个月随访一次主要关注原发肿瘤复发和新发肿瘤肝细胞癌的随访旨在早期发现复发、评估治疗效果、管理并发症和基础肝病不同治疗方式后的随访策略有所不同，如根治性治疗后需关注局部和远处复发；TACE后需评估栓塞效果；系统治疗期间需定期评估治疗反应和毒性影像学评估采用mRECIST标准，主要基于动脉期强化部分的变化复发后的再治疗策略应根据复发模式、时间、肝功能和患者状态等因素个体化制定患者教育和心理支持也是随访的重要组成部分肝细胞癌的预防抗病毒治疗乙肝疫苗接种慢性乙肝和丙肝患者的有效抗病毒治疗可降低普及乙肝疫苗是最有效的一级预防措施，可减少50-60%的肝癌风险80-90%的HBV感染健康生活方式限制酒精摄入、健康饮食、控制体重可减少肝癌风险食品安全高危人群筛查减少黄曲霉毒素暴露，避免受污染食物定期超声和AFP检测可实现早期发现，提高治愈率肝细胞癌的预防策略包括一级预防（防止致癌因素接触）、二级预防（慢性肝病患者的抗病毒治疗和监测）和三级预防（肝癌治疗后防止复发）由于80-90%的肝细胞癌与慢性肝病相关，预防和治疗基础肝病是降低肝癌发病率的关键在中国，由于HBV相关肝癌占主导地位，全民乙肝疫苗接种和慢性乙肝患者的抗病毒治疗是最重要的预防措施此外，健康生活方式和定期筛查也是综合预防策略的重要组成部分乙肝疫苗接种95%保护效率完成全程接种后抗体阳转率80-90%风险降低降低HBV感染相关肝癌风险95%接种覆盖率目标世卫组织全球肝炎消除目标年30保护持续时间成功接种后抗体保护期乙肝疫苗是预防HBV感染及其相关肝癌的最有效手段1992年，世界卫生组织建议将乙肝疫苗纳入所有国家的常规免疫计划中国于1992年开始将乙肝疫苗纳入计划免疫，2002年扩展至新生儿免费接种，2005年全面实现免费接种新生儿应在出生后24小时内接种第一剂乙肝疫苗（尤其对HBsAg阳性母亲所生新生儿更为关键），随后在1个月和6个月时完成第

二、三剂对于高危人群（如医护人员、血液透析患者、HBV感染者家属等）未接种者，应积极补种疫苗接种后应检测抗-HBs抗体，非应答者可考虑加强剂量或重新接种抗病毒治疗慢性乙型肝炎抗病毒治疗慢性丙型肝炎抗病毒治疗对于慢性HBV感染者，特别是有肝炎活动、肝硬化或肝癌家族直接抗病毒药物（DAAs）彻底改变了HCV感染的治疗前景史的患者，抗病毒治疗至关重要目前首选的抗病毒药物包括现代DAAs可在8-12周内达到95%以上的持续病毒学应答（恩替卡韦、替诺福韦酯和替诺福韦艾拉酚胺等核苷酸类似物SVR）率，被称为功能性治愈常用的DAAs包括索磷布韦这些药物可有效抑制HBV复制，减轻肝脏炎症和纤维化进展/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦和索磷布韦/雷迪帕韦等成功清除HCV后，肝炎活动减轻，肝纤维化进展减缓甚至逆转长期抗病毒治疗可使肝硬化部分逆转，并显著降低肝癌发生风，肝癌风险显著降低（约70%）然而，对于已有肝硬化的险研究显示，抗病毒治疗可使HBV相关肝癌风险降低50-患者，即使成功治疗HCV，肝癌风险仍然存在，需要终身监测60%对于已经发生肝癌的患者，抗病毒治疗还可降低治疗早期HCV感染者治疗后肝癌风险降低更为显著，强调早期诊后复发风险，延长生存期断和治疗的重要性对于既往HBV或HCV感染相关肝癌患者，抗病毒治疗也是术后辅助治疗的重要组成部分，可降低复发风险，提高总体生存率因此，抗病毒治疗应被视为病毒性肝炎相关肝癌防治的核心策略生活方式干预限制酒精摄入健康饮食酒精是肝癌的独立危险因素，且与HBV/HCV感染具有协同作用建议男地中海饮食模式（富含水果、蔬菜、鱼类、橄榄油，低饱和脂肪）可能降性每日酒精摄入不超过25克，女性不超过15克有肝病史者应完全禁酒低肝癌风险增加咖啡摄入（每日2-3杯）与肝癌风险降低40%相关减研究显示，戒酒可使酒精相关肝癌风险在5-10年内明显降低少红肉和加工肉类摄入，增加全谷物和膳食纤维也有益处控制体重和运动戒烟肥胖是肝癌独立危险因素，减重可降低NAFLD和肝癌风险维持正常体吸烟与肝癌风险增加相关，对于HBV/HCV感染者尤其危险戒烟可使风重（BMI

18.5-

24.9）很重要适度运动（每周至少150分钟中等强度有险逐渐降低，戒烟10年后肝癌风险接近不吸烟者健康教育和戒烟门诊可氧运动）可改善胰岛素敏感性，减轻肝脏脂肪变和炎症提供有效支持健康生活方式是预防肝细胞癌的重要非药物干预措施这些措施不仅可降低肝癌发病风险，还能改善整体健康状况和生活质量特别是对于慢性肝病患者，生活方式干预应作为综合管理的重要组成部分，与抗病毒治疗等药物干预协同作用，最大限度降低肝癌风险高危人群筛查筛查对象筛查方法•肝硬化患者（任何病因）•超声检查首选方法，敏感性60-80%•慢性HBV感染者亚洲男性40岁，女性50岁•血清AFP特异性有限，仅作为超声的补充，有肝癌家族史，高HBV DNA载量•增强CT/MRI非常规筛查手段，用于可疑病变•慢性HCV感染者伴进展性肝纤维化或肝硬化确认•非酒精性脂肪性肝炎伴肝硬化•新型标志物AFP-L

3、PIVKA-II等，尚未广泛应用•原发性胆汁性胆管炎晚期患者•遗传性血色素沉着症患者•肝弹性测定评估肝纤维化程度，辅助确定筛查必要性筛查策略•筛查频率高危人群每6个月一次•筛查起始时间肝硬化诊断时或高危慢性肝病患者达到特定年龄•随访流程发现可疑病变→动态增强CT/MRI→确诊或排除•持续时间高危因素存在期间持续筛查•多学科协作肝病科、影像科和肿瘤科共同参与肝癌筛查的终极目标是早期发现、早期治疗，从而提高治愈率和生存率研究显示，规范筛查可使肝癌早期发现率提高40-60%，总体生存率提高37%然而，筛查的成本效益因地区和高危人群特点而异，各国指南推荐也有所不同在中国，由于肝癌发病率高，对慢性乙肝患者、肝硬化患者等高危人群的筛查被认为具有良好的成本效益筛查应定期持续进行，且应结合个体风险因素进行个体化管理肝细胞癌的未来研究方向早期诊断技术精准医疗创新治疗策略液体活检（ctDNA、cfRNA、外泌体）、多组基于肝癌分子分型的个体化治疗是未来发展趋细胞治疗（CAR-T/NK）、肿瘤疫苗、双特异学标志物组合和人工智能辅助诊断是提高早期势靶向特定基因突变（如FGF19扩增、β-性抗体和免疫微环境调节是肝癌治疗的前沿领诊断率的重要方向这些新技术有望检测出传catenin突变）的药物和基于免疫分型的免疫域多种治疗方式的联合策略（如免疫治疗+统影像学尚不能发现的早期肝癌，并更准确区治疗选择可能显著提高治疗效果，减少不必要抗血管治疗+靶向治疗）也在积极探索中，有分良恶性病变的治疗和副作用望进一步提高晚期肝癌的治疗效果肝细胞癌研究正进入精准医学和免疫治疗的新时代除了上述领域外，肝癌发生发展的表观遗传学机制、肿瘤异质性与进化、肿瘤微环境调控以及新型递送系统等也是热点研究方向从基础研究到临床应用的转化研究将为肝癌预防、诊断和治疗带来更多突破新型诊断技术液体活检技术蛋白质组学代谢组学通过分析外周血中的循环肿瘤DNA利用质谱和蛋白芯片技术，识别肝基于核磁共振和质谱技术的代谢组（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC癌特异性蛋白质标志物，如GPC

3、学分析可发现肝癌特异的代谢谱变）、非编码RNA和外泌体，实现肝OPN和GP73等多蛋白标志物组合化，如GABA通路改变和柠檬酸循癌的无创早期诊断和动态监测液可显著提高诊断准确性，尤其对环中间产物异常等，为早期诊断提体活检还有助于肿瘤基因图谱绘制AFP阴性肝癌有重要价值供新思路和耐药机制研究人工智能影像学深度学习和机器学习算法应用于CT、MRI图像分析，可提高小肝癌检出率和良恶性鉴别能力基于影像组学的预后预测和治疗反应评估也是热点研究方向新型诊断技术的融合应用是未来肝癌早期诊断的趋势例如，联合液体活检和人工智能影像学的多模态诊断模型可能显著提高诊断准确性此外，肠道菌群分析、呼气检测等创新技术也显示出潜在价值尽管这些技术前景广阔，但大多数仍处于研究阶段，临床应用面临标准化、成本和可及性等挑战建立大型、多中心的前瞻性研究对验证这些技术的临床价值至关重要精准医疗在肝细胞癌中的应用分子分型与预后预测基于基因表达谱和突变谱的肝癌分子分型系统，如Hoshida分型（S1/S2/S3）和TCGA分型，可将肝癌分为不同亚型，这些亚型具有独特的生物学特性、临床表现和预后特征分子分型有助于更精确地预测患者预后，并指导治疗决策例如，S1亚型（Wnt/TGF-β活化）预后较差，而S3亚型（代谢功能保留）预后较好靶向治疗的生物标志物特定基因改变可预测靶向治疗效果如FGF19扩增肿瘤可能对FGFR4抑制剂敏感；MET扩增肿瘤对MET抑制剂反应良好；RAS/RAF/MAPK通路突变可能导致对抗血管生成药物耐药高通量测序技术（NGS）可全面检测这些基因改变，为患者匹配最合适的靶向药物免疫治疗反应预测免疫微环境特征与免疫治疗效果密切相关PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、CD8+T细胞浸润程度和免疫反应基因表达谱等指标可预测免疫检查点抑制剂疗效这些标志物有助于筛选最可能从免疫治疗中获益的患者群体治疗抵抗机制研究通过对治疗前后肿瘤组织或循环肿瘤DNA的动态监测，可早期发现耐药相关基因改变，如VEGFR通路激活、PD-L1表达下调和免疫抑制微环境形成等这些信息可指导后续治疗策略的调整，如联合用药或更换治疗方案精准医疗正逐步改变肝细胞癌的临床实践随着测序成本降低和生物信息学技术进步，肝癌患者的全基因组/转录组/表观基因组分析可能成为常规这将有助于构建更全面的分子分型系统，实现真正个体化的治疗决策未来，基于患者特定分子特征的治疗组合可能大幅提高肝癌治疗效果新型治疗方法的探索细胞治疗肝癌领域的细胞疗法研究蓬勃发展，包括CAR-T细胞针对GPC

3、AFP等肝癌特异性抗原；CAR-NK细胞兼具NK细胞固有抗肿瘤活性和CAR特异性；TCR-T细胞识别MHC呈递的肿瘤抗原；TIL疗法利用扩增的肿瘤浸润淋巴细胞这些方法在临床前研究和早期临床试验中显示出令人鼓舞的结果双特异性/多特异性抗体这类抗体同时靶向肿瘤抗原和免疫细胞，如抗GPC3/CD3双特异性抗体可将T细胞引导至GPC3阳性肝癌细胞并激活T细胞杀伤功能与CAR-T相比，双特异性抗体生产标准化、给药便捷，但半衰期较短多靶点双抗如联合靶向血管生成和免疫检查点的双抗也在研发中溶瘤病毒和肿瘤疫苗肿瘤溶瘤病毒（如JX-594）可选择性感染和杀伤肝癌细胞，同时激活抗肿瘤免疫反应个体化新抗原疫苗基于测序识别的患者特异性肿瘤新抗原设计，可诱导针对性免疫反应树突状细胞疫苗通过加载肿瘤抗原的树突状细胞激活T细胞免疫这些方法可与免疫检查点抑制剂联合，增强抗肿瘤效果靶向递送系统纳米递送系统如脂质体、聚合物纳米粒和无机纳米材料可提高药物在肿瘤部位的富集，降低系统毒性肝癌靶向递送策略包括主动靶向（利用ASGPR、GPC3等肝癌特异性受体）；被动靶向（利用EPR效应和局部pH敏感释放）；磁导向/超声介导递送系统这些技术有望提高现有药物疗效并降低毒性基因编辑技术（CRISPR/Cas9）、表观遗传调控药物和肿瘤代谢调节也是肝癌治疗的前沿领域未来，多种创新治疗的联合应用可能成为肝癌治疗的新范式，如局部治疗释放肿瘤抗原后联合免疫治疗，或细胞治疗与免疫检查点抑制剂联合应用临床前研究向临床应用的转化是当前面临的主要挑战总结与展望个体化精准治疗基于患者分子特征和微环境的定制化治疗方案多模式组合治疗局部治疗与系统治疗的优势互补和协同增效早期诊断技术液体活检、多组学标志物和人工智能辅助早期发现全面预防策略4疫苗接种、抗病毒治疗和健康生活方式综合干预肝细胞癌的防治已经取得显著进展，但仍面临巨大挑战预防方面，乙肝疫苗接种、抗病毒治疗和生活方式干预已显著降低肝癌发病率诊断方面，新型血清标志物和先进影像技术提高了早期诊断率治疗方面，从单一治疗向多学科综合治疗转变，靶向治疗和免疫治疗为晚期肝癌带来新希望展望未来，肝细胞癌研究将朝着更精准、个体化的方向发展精准医疗、免疫微环境调控、创新治疗方法和新型递送系统是未来研发重点临床实践中，多学科团队协作和治疗方案个体化决策将成为标准模式随着基础研究和临床应用的不断融合，肝细胞癌的预防、诊断和治疗有望取得更多突破，造福广大患者。