氧化应激与动脉粥样硬化病理机制课件

氧化应激与动脉粥样硬化病理机制欢迎参加本次关于氧化应激与动脉粥样硬化病理机制的学术讲座在这个课程中，我们将深入探讨氧化应激这一重要的病理生理过程如何影响动脉粥样硬化的发生、发展及其复杂的分子机制动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病，是心脑血管疾病的主要病理基础而氧化应激作为一种关键的病理状态，在动脉粥样硬化的各个阶段均扮演着重要角色通过理解这两者之间的联系，我们可以为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路和方向课程目标理解氧化应激的概掌握动脉粥样硬化12念的发病机制全面掌握氧化应激的定义深入了解动脉粥样硬化的、产生机制、活性氧种类病理过程，包括内皮功能及其生物学效应，了解机障碍、脂质浸润、炎症反体抗氧化防御系统的组成应、泡沫细胞形成、斑块与功能，为理解氧化应激发展及其破裂等关键环节在疾病中的作用奠定基础，全面掌握疾病发展的分子机制分析氧化应激在动脉粥样硬化中的作用3重点探讨氧化应激如何参与动脉粥样硬化的各个病理环节，包括对内皮功能、脂蛋白修饰、炎症反应、平滑肌细胞功能及斑块稳定性的影响，并分析基于氧化应激的治疗策略第一部分动脉粥样硬化概述基本概念1动脉粥样硬化是一种慢性进行性疾病，主要影响大中型动脉，特征为血管壁增厚、硬化及弹性减退我们将系统介绍其定义、特征和病理过程流行病学2作为全球主要致死原因之一，动脉粥样硬化的流行病学特点对理解疾病负担具有重要意义我们将分析其患病率、风险因素及年龄相关特点病理特征3动脉粥样硬化的病理变化包括内膜增厚、脂质沉积、炎症细胞浸润及纤维组织增生我们将详细探讨粥样斑块的形成过程及其结构特点临床后果4动脉粥样硬化可导致多种严重心血管疾病，包括冠心病、脑卒中和外周动脉疾病等我们将分析这些临床后果的发生机制及其预防策略动脉粥样硬化定义动脉内膜损伤后的慢性脂质、复合糖类积聚炎症反应在动脉内膜损伤的基础上，血动脉粥样硬化本质上是一种炎液中的低密度脂蛋白渗LDL症性疾病，始于动脉内膜的损入血管壁并被氧化修饰，引起伤这种损伤可由多种因素引巨噬细胞的摄取和泡沫细胞的起，包括高血压、高血脂、吸形成同时，复合糖类也在血烟等损伤后，一系列复杂的管壁中积聚，进一步促进炎症炎症反应被激活，导致白细胞反应和斑块形成浸润、细胞因子释放和炎症级联反应的持续进行动脉管壁增厚、管腔缩小随着疾病进展，平滑肌细胞增殖并分泌细胞外基质，形成纤维帽覆盖脂质核心这一过程导致动脉管壁明显增厚，血管管腔逐渐缩小，最终可能导致血流受阻，引发各种心血管事件动脉粥样硬化的流行病学160%全球死亡主因中年患病率动脉粥样硬化相关心血管疾病位居全球死在岁的成年人中，约已存在不40-6060%亡原因首位，每年导致约万人死亡，同程度的动脉粥样硬化病变，尽管大多数1780占全球死亡总数的这一数字持续增人尚未表现出明显的临床症状早期病变32%长，尤其在发展中国家更为明显可能从青少年时期就已开始发展100%老年患病率随着年龄增长，动脉粥样硬化的患病率呈指数增长研究表明，岁以上人群的动65脉粥样硬化患病率几乎达到，成为老100%年健康的重大威胁动脉粥样硬化的危险因素高血压糖尿病吸烟持续升高的血压增加血管壁高血糖环境促进终末糖基化烟草中的有害物质直接损伤应力，直接损伤内皮细胞，产物（AGEs）形成，增强内皮，增加血小板黏附性，激活血管紧张素系统，促进氧化应激，损害内皮细胞功促进脂质氧化，并诱导炎症氧化应激和炎症反应每增能，加速动脉粥样硬化进程反应吸烟者冠心病发病风加20/10mmHg，冠心病风糖尿病患者心血管疾病风险是非吸烟者的2-3倍险增加一倍险增加2-4倍肥胖脂肪组织释放多种促炎细胞因子，增加胰岛素抵抗，促进高血压和高脂血症发展腰围每增加10厘米，心血管疾病风险增加约40%动脉粥样硬化的病理特征粥样斑块形成内膜增厚管腔狭窄粥样斑块是动脉粥样硬化的标志性病理内皮下平滑肌细胞增殖迁移并分泌细胞随着斑块体积增大，血管管腔逐渐狭窄改变，由脂质核心、纤维帽、炎症细胞外基质，导致内膜明显增厚这种改变，当狭窄程度超过时，通常会出70%和钙化区域组成斑块开始于脂质条纹在早期阶段即可出现，是动脉粥样硬化现临床症状管腔狭窄限制血流，导致，逐渐发展为纤维斑块，最终可形成复发展的重要标志血管下游组织缺血，是心绞痛等临床表杂斑块现的直接原因粥样斑块的结构脂质核心纤维帽斑块中央的脂质核心主要由胆固醇及覆盖在脂质核心表面的纤维组织结构其酯类、坏死细胞碎片和泡沫细胞组，主要由平滑肌细胞和细胞外基质组成核心体积越大，斑块越不稳定，成纤维帽的厚度和强度决定了斑块12破裂风险越高脂质核心不断扩大的的稳定性，薄弱的纤维帽容易破裂，过程反映了疾病的进展导致急性心血管事件钙化沉积炎症细胞浸润晚期斑块常出现钙化区域，由平滑肌单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等T细胞向成骨细胞样表型转化而来钙43炎症细胞在斑块中广泛存在，分泌多化可增加斑块硬度，但对斑块稳定性种促炎因子和蛋白酶，参与斑块形成的影响仍有争议，微钙化可能增加斑和不稳定化过程炎症活性越高，斑块破裂风险块越不稳定动脉粥样硬化的临床后果动脉粥样硬化可导致多种严重后果，冠状动脉疾病包括稳定型心绞痛和急性冠脉综合征，后者可进一步分为不稳定型心绞痛、心肌梗死和猝死脑卒中是动脉粥样硬化影响脑血管的主要后果，包括缺血性和出血性脑卒中外周动脉疾病主要表现为间歇性跛行、静息痛和组织坏死，严重时可能需要截肢肾动脉狭窄可导致肾虚血，引起继发性高血压和肾功能衰竭，影响患者生活质量和生存期多种动脉粥样硬化并发症常同时存在，相互影响第二部分氧化应激概述抗氧化防御产生机制机体拥有完善的抗氧化防御系统，活性氧种类活性氧可由多种细胞器和酶系产生包括酶促和非酶促抗氧化物这些基本概念活性氧包括自由基和非自由基形式，线粒体呼吸链和NADPH氧化酶系统协同作用，维持氧化还原平衡氧化应激是指机体内活性氧生成与，如超氧阴离子、过氧化氢、羟基是主要来源了解这些产生机制有，防止氧化损伤清除之间的失衡状态，导致活性氧自由基等不同活性氧具有不同的助于针对性干预氧化应激过程积累和生物分子损伤了解氧化应化学性质和生物学作用，共同参与激的定义和特征是研究其在疾病中氧化应激过程作用的基础氧化应激定义活性氧产生与清除失衡导致细胞损伤的病理状态氧化应激本质上是一种生物学不平衡状态，发生在活性氧（氧化应激状态下，过量的会攻击细胞内各种生物大分子ROS）产生超过机体抗氧化防御能力时正常生理条件下，，包括脂质、蛋白质、和碳水化合物等，导致广泛的ROS DNA机体内存在着精细的氧化还原平衡，当这种平衡被打破，倾细胞损伤这些损伤可表现为脂质过氧化、蛋白质氧化修饰向于氧化状态时，氧化应激就产生了、断裂和突变等DNA多种因素可导致这种失衡，包括内源性产生增加（如线长期的氧化应激可导致细胞功能障碍，触发炎症反应、凋亡ROS粒体功能障碍）和抗氧化防御能力下降（如抗氧化酶活性降过程，甚至导致细胞死亡这种持续的氧化损伤是许多慢性低）这种失衡状态可以是急性的，也可以是慢性的，后者疾病的共同病理基础，包括动脉粥样硬化、癌症、神经退行在许多慢性疾病中更为常见性疾病和糖尿病等活性氧种类超氧阴离子是最常见的自由基形式，主要由线粒体呼吸链和氧化酶产生它相对稳定，但能够引发一系列O₂⁻•ROS NADPH自由基反应，并可转化为其他形式的过氧化氢不是自由基，但具有强氧化性，能够穿过细胞膜，参与细胞信号ROS H₂O₂转导羟基自由基是最具反应性的，可通过反应由生成，能够直接攻击几乎所有生物分子，造成不可逆损伤•OH ROSFenton H₂O₂单线态氧是氧分子的激发态，主要通过光敏反应产生，具有强氧化性，可引起脂质过氧化和蛋白质交联这些不同类¹O₂型的协同作用，导致氧化应激相关的细胞损伤ROS活性氧来源线粒体呼吸链氧化酶黄嘌呤氧化酶一氧化氮合酶NADPH线粒体是细胞内主要的ROS来源，NADPH氧化酶NOX家族是专门黄嘌呤氧化酶XO催化嘌呤代谢过内皮型一氧化氮合酶eNOS在正电子传递链复合物I和III在氧化磷酸产生ROS的酶系统，在血管壁中广程中次黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸常情况下产生NO，但在特定条件化过程中会发生电子泄漏，将氧还泛表达NOX将NADPH的电子转的反应，同时产生超氧阴离子和过下可发生解偶联，转而产生超氧原为超氧阴离子在多种病理状态移给氧分子，生成超氧阴离子多氧化氢在缺血再灌注损伤中，阴离子而非NOeNOS解偶联可由下，线粒体功能障碍会导致ROS产种刺激因素如血管紧张素II、炎症XO活性显著增加，成为ROS的重多种因素引起，包括辅因子BH₄缺生显著增加，进一步加重氧化应激因子和高血糖等可激活NOX活性，要来源之一乏、底物L-精氨酸不足和氧化修饰增加ROS产生等抗氧化系统超氧化物歧化酶（）过氧化氢酶（）谷胱甘肽过氧化物酶（）SOD CAT GPx是抗氧化酶家族中的关键成员，主要定位于过氧化物酶体，催化家族利用还原型谷胱甘肽SOD CATGPx GSH专门催化超氧阴离子歧化为过氧化氢过氧化氢分解为水和氧分子作为电子供体，催化过氧化氢和有机2H₂O₂和氧分子的反应具有极高的催化过氧化物的还原反应2O₂⁻•+2H⁺→→2H₂O+O₂CAT H₂O₂+2GSH人体内存在三种亚效率，一个分子每秒可分解数百在人体中有H₂O₂+O₂SOD CAT→GSSG+2H₂O GPx型胞浆型、线万个分子，对维持细胞内多种亚型，其中和在心血Cu/Zn-SODSOD1H₂O₂H₂O₂GPx1GPx4粒体型和细胞外型的低水平浓度至关重要管系统中尤为重要，可有效清除脂质Mn-SODSOD2，分别在不同细胞区过氧化产物，保护细胞膜完整性EC-SODSOD3室发挥作用氧化应激的生物学效应脂质过氧化蛋白质氧化攻击细胞膜和脂蛋白中的不饱和ROS蛋白质中的氨基酸侧链尤其是含硫脂肪酸，引发连锁反应，产生脂质过1氨基酸被氧化，导致构象改变、功氧化物和醛类终产物如和MDA4-2能丧失或蛋白质交联、聚集，影响酶，导致膜流动性改变和细胞功HNE活性和信号转导能紊乱信号通路激活损伤DNA适量作为第二信使参与细胞信号4攻击碱基和骨架，导致碱ROS ROS DNA转导，调控基因表达和细胞命运，过3基氧化如、单双链断裂和8-OHdG量激活应激相关信号通路，如蛋白质交联，引发基因突变和ROSDNA-、和等基因组不稳定性NF-κB AP-1Nrf2第三部分动脉粥样硬化的发病机制内皮功能障碍内皮细胞受损是动脉粥样硬化的始动环节，表现为NO生物利用度下降、通透性增加和黏附分子表达上调，促进炎症细胞募集和LDL渗入血管壁脂质浸润和氧化修饰LDL在内膜下积聚并被氧化修饰成ox-LDL，ox-LDL具有多种促动脉粥样硬化作用，包括促进泡沫细胞形成、诱导炎症反应和细胞毒性作用炎症反应和免疫激活单核细胞浸润分化为巨噬细胞，摄取ox-LDL形成泡沫细胞，同时T细胞被激活，共同维持持续的炎症环境，促进斑块发展平滑肌细胞表型转化血管平滑肌细胞从收缩型向合成型转化，从中膜向内膜迁移并增殖，分泌细胞外基质，参与纤维帽形成和血管重构斑块不稳定和破裂脂质核心扩大、纤维帽变薄、炎症活性增强和基质金属蛋白酶活化等因素导致斑块不稳定，最终可能破裂，触发血栓形成和急性心血管事件内皮细胞损伤假说内皮功能障碍是起始环节血流剪切力、高血压等因素内皮细胞是血管和血液接触的第一道屏障，也是动脉粥样硬多种因素可导致内皮功能障碍，其中血流动力学因素尤为重化发生的关键起始点健康的内皮细胞分泌多种活性物质，要低剪切力区域如血管分叉处更易发生内皮损伤，这也如一氧化氮、前列环素等，维持血管舒缩功能、抗血解释了为什么动脉粥样硬化具有好发部位高血压通过增加NO栓形成和抗炎症状态机械应力直接损伤内皮细胞，并激活多种促炎通路当内皮功能受损时，这种保护性平衡被打破，表现为合NO成减少、内皮通透性增加、黏附分子如、其他重要因素包括高脂血症直接接触损伤内皮、氧化VCAM-1ICAM-LDL表达上调，以及促凝血和促炎症状态形成这些改变为动应激减少生物利用度、高血糖促进形成和吸烟1NOAGEs脉粥样硬化的发生创造了有利条件含多种有毒物质等这些因素可能单独作用，也可能协同作用，加速内皮功能障碍的发展脂质浸润学说在内膜下积聚LDL当内皮功能受损时，通过增加的内皮间隙进入血管内膜，并被内膜中的蛋白聚糖和其他细胞外1LDL基质成分滞留，无法返回血液循环结构变化LDL滞留在内膜中的逐渐发生构象改变，脱去表面磷脂和载脂蛋白，形成聚集2LDL体，增加了被氧化修饰的可能性氧化修饰形成LDL在内膜中被活性氧种和酶类如脂氧合酶、髓过氧化物LDL3酶氧化修饰，形成氧化型和其他修饰形式LDLox-LDL，引发一系列促动脉粥样硬化反应炎症反应学说单核细胞募集和活化炎症因子释放平滑肌细胞迁移增殖内皮细胞表达的黏附分子如激活的巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细炎症微环境中释放的生长因子如VCAM-1TPDGF与单核细胞表面的配体结合，促进其滚胞释放多种促炎因子，包括、、促进血管平滑肌细胞从中膜TNF-αTGF-β动和黏附随后在趋化因子如、和干扰素等，形成持续向内膜迁移，并刺激其增殖和细胞外基MCP-1IL-1βIL-6-γ作用下，单核细胞穿过内皮进入内膜，的炎症环境这些因子通过等信质合成，参与斑块形成和血管重构过程NF-κB并分化为巨噬细胞这个过程是早期动号通路进一步放大炎症反应，促进动脉，是动脉粥样硬化进展的重要标志脉粥样硬化的关键事件粥样硬化进展血小板活化和血栓形成血小板黏附和聚集凝血级联反应激活当内皮细胞受损或斑块破裂时，血管壁下层的胶原和组织因暴露的组织因子与循环中的因子结合，启动凝血外源性VII子暴露于血流中，触发血小板黏附血小板首先通过糖蛋白途径同时，斑块成分和活化血小板可激活内源性凝血途径复合物与血管壁上的因子结合，实两条途径最终汇聚于共同途径，激活因子，进而转化凝Ib-V-IX vonWillebrand X现初步黏附血酶原为凝血酶随后，血小板通过糖蛋白整合素介导的纤维凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，在血小IIb/IIIaαIIbβ3蛋白原桥接作用相互聚集，形成血小板聚集体活化的血小板聚集体周围形成稳定的纤维网络，最终形成血栓这种血板释放多种生物活性物质，如、、血小板因子栓可导致血管完全或部分阻塞，引发急性缺血事件，如心肌TXA₂ADP4和血清素等，进一步促进血小板聚集和血管收缩梗死或脑卒中等，是动脉粥样硬化急性并发症的主要原因平滑肌细胞增殖和迁移从中膜向内膜迁移表型转化分泌细胞外基质123在动脉粥样硬化发展过程中，血管中正常血管中的主要表现为收迁移至内膜的合成型大量分VSMCsVSMCs膜的平滑肌细胞被活化，降缩型表型，维持血管张力在动脉粥泌细胞外基质成分，包括胶原、弹性VSMCs解基底膜后向内膜迁移这种迁移受样硬化过程中，转变为合成蛋白、蛋白聚糖和透明质酸等这些VSMCs多种因素调控，包括生长因子型表型，表现为收缩蛋白如平滑成分构成了斑块的纤维组织部分，特PDGFα-、、、细胞外基质蛋白和炎肌肌动蛋白减少，而合成蛋白如胶原别是覆盖脂质核心的纤维帽适当的FGF IGF-1症因子等基质金属蛋白酶通和增殖能力增强这种表型转化使细胞外基质沉积有助于稳定斑块，而MMPs过降解细胞外基质，为迁移创能够参与血管病理重构过度沉积则加重血管狭窄VSMC VSMCs造条件泡沫细胞形成巨噬细胞吞噬细胞内胆固醇处理障碍ox-LDL巨噬细胞通过清道夫受体、巨噬细胞内胆固醇外流通路SR-A ABCA1CD36和其他受体识别并摄取ox-

1、ABCG1功能受损，无法有效将过LDL，这与正常LDL受体介导的摄取2量胆固醇转运至HDL，导致胆固醇在不同，不存在负反馈调节细胞内积累泡沫细胞功能和命运脂滴形成泡沫细胞分泌多种促炎因子和基质降积累的胆固醇酯在细胞质中形成脂滴4解酶，加速斑块发展；过度脂质积累，使细胞呈现泡沫状外观，这些泡沫3最终导致泡沫细胞凋亡，形成斑块坏细胞是动脉粥样硬化斑块的特征性细死核心胞纤维帽形成平滑肌细胞分泌胶原其他细胞外基质成分在动脉粥样硬化进展过程中，迁移除胶原外，纤维帽还含有其他细胞至内膜的合成型平滑肌细胞大量分外基质成分，如弹性蛋白、蛋白聚泌胶原蛋白，主要是型和型胶原糖和糖胺聚糖等这些成分共同决I III这些胶原纤维交织形成致密网络定了纤维帽的物理特性，包括强度，构成斑块表面的纤维帽结构纤、弹性和稳定性基质组成的变化维帽的形成受多种因素调控，包括可直接影响斑块的稳定性，进而影、和胰岛素样生长因响临床结局TGF-βPDGF子等保护脂质核心纤维帽覆盖在脂质核心表面，将高度致栓的核心成分与血流隔离，防止血栓形成纤维帽的厚度和完整性是评估斑块稳定性的关键指标厚而坚固的纤维帽提供有效保护，而薄弱或破损的纤维帽则增加了斑块破裂和急性心血管事件的风险斑块不稳定性高风险斑块破裂纤维帽破裂导致血栓形成和急性心血管事件1斑块不稳定化2纤维帽变薄，脂质核心增大，炎症活性增强斑块进展3泡沫细胞积累，平滑肌细胞增殖，细胞外基质重塑早期病变4脂质条纹形成，单核细胞浸润，内皮功能障碍斑块不稳定性是动脉粥样硬化的关键临床问题，决定了急性心血管事件风险不稳定斑块特征包括薄的纤维帽65μm、大的脂质核心40%斑块体积、高密度巨噬细胞浸润及T细胞浸润、较少的平滑肌细胞、新生血管形成和内膜出血、斑块表面钙化结节等多种机制参与斑块不稳定化，炎症细胞释放的MMPs和其他蛋白酶降解纤维帽中的胶原，而炎症因子如干扰素-γ抑制平滑肌细胞胶原合成，共同导致纤维帽变薄新生血管脆弱易破裂，引起斑内出血，增加脂质和炎症细胞含量这些机制共同作用，增加斑块破裂风险斑块破裂和血栓形成纤维帽破裂血小板黏附和活化急性心血管事件当纤维帽承受的应力超过其承载能力时斑块破裂后，高度致栓性的脂质核心成形成的血栓可部分或完全阻塞血管，导，纤维帽会发生破裂破裂常发生在纤分如组织因子暴露于血流，立即触发致急性缺血事件在冠状动脉，这表现维帽最薄弱处或肩部区域脂质核心边血小板黏附、活化和聚集活化的血小为急性冠脉综合征包括不稳定型心绞缘物理因素如血流剪切力、血压波板释放多种生物活性物质，进一步促进痛、心肌梗死和猝死；在脑血管，表动和生化因素如炎症、蛋白酶活性共血栓形成过程，包括更多血小板的募集现为缺血性脑卒中；在外周动脉，可导同促进纤维帽破裂和凝血系统的激活致急性肢体缺血第四部分氧化应激在动脉粥样硬化中的作用氧化修饰LDL内皮功能障碍直接氧化，生成，ROS LDL ox-LDL后者被识别并摄取，促进泡沫细SR降低生物利用度，增加内皮ROS NO胞形成通透性，促进黏附分子表达，是动脉21粥样硬化的始动环节炎症反应加剧激活等炎症信号通路，ROS NF-κB促进炎症因子产生，加重血管壁炎3症斑块不稳定性5平滑肌细胞功能异常激活，降解胶原，同时促ROS MMPs4进新生血管形成和钙化，增加斑块破促进平滑肌细胞增殖迁移和表型ROS裂风险转化，同时诱导凋亡，影响斑块稳定性氧化应激与内皮功能障碍降低生物利用度NO氧化应激状态下，超氧阴离子与内皮产生的NO迅速反应，生成过氧亚硝酸盐ONOO⁻，导致NO生物利用度显著下降同时，ROS还可氧化eNOS的辅因子四氢生物蝶呤BH₄，导致eNOS解偶联，转而产生超氧阴离子而非NO，形成恶性循环增加内皮通透性ROS干扰细胞连接蛋白如VE-钙粘蛋白、紧密连接蛋白的表达和定位，破坏内皮细胞间的连接结构，增加内皮单层的通透性这种通透性增加促进了LDL等巨分子向血管壁内的渗入，是动脉粥样硬化发生的早期关键事件促进黏附分子表达ROS通过激活NF-κB等转录因子，上调内皮细胞表面黏附分子如VCAM-

1、ICAM-

1、E-选择素的表达这些黏附分子与循环中的单核细胞和淋巴细胞表面相应配体结合，促进炎症细胞黏附和穿透内皮，进入血管壁，参与早期动脉粥样硬化过程氧化应激与氧化修饰LDL促进氧化摄取增加LDLox-LDL氧化应激状态下，多种可直接攻击粒子中的不饱和氧化修饰后的不再被经典受体识别，而是ROS LDL LDLox-LDLLDL脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应这一过程始于从脂被巨噬细胞和血管平滑肌细胞表面的清道夫受体如、ROSSR-A肪酸中提取氢原子，形成脂质自由基，后者与氧结合生成脂识别并摄取这一摄取过程不受细胞内胆固醇含量的CD36质过氧基自由基，进一步从邻近脂肪酸提取氢原子，形成脂负反馈调节，导致持续、过量的胆固醇积累，最终形成泡沫质氢过氧化物并产生新的脂质自由基，使反应持续进行细胞还可能通过调节清道夫受体的表达来增强的摄ROS ox-LDL除了非酶促氧化外，血管壁中的多种酶系也参与氧化，取研究表明，氧化应激可上调等清道夫受体的表达LDL CD36包括脂氧合酶、髓过氧化物酶、氧化酶和一氧化氮，进一步促进摄取和泡沫细胞形成，形成恶性循环NADPH ox-LDL合酶等这些酶系在炎症活化状态下活性增强，生成更多，加速氧化过程ROS LDL氧化应激与炎症反应氧化应激通过多种机制激活炎症反应，其中信号通路尤为关键可氧化和灭活激酶的抑制蛋白，激活NF-κB ROS IκB IKKIKK复合物，促进蛋白磷酸化和降解，释放进入细胞核，调控多种促炎基因表达还可直接氧化蛋白中的半IκB NF-κB ROS NF-κB胱氨酸残基，改变其结合活性DNA被激活的转录因子促进多种促炎因子产生，包括、、、等，这些因子进一步募集炎症细胞，形成正反TNF-αIL-1βIL-6MCP-1馈循环同时，还激活其他炎症相关通路，如、和等，共同加强血管壁炎症反应慢性氧化应激ROS AP-1MAPK JAK-STAT和炎症相互促进，形成恶性循环，是动脉粥样硬化进展的核心机制氧化应激与平滑肌细胞功能异常促进平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡影响细胞外基质重塑适量的作为第二信使，激活多种生长过量的则可通过多种机制诱导调节基质金属蛋白酶和组织ROS ROS VSMCs ROS MMPs因子受体和下游信号通路，如、凋亡，包括线粒体通透性转变孔开放、金属蛋白酶抑制剂的表达和活性MAPK TIMPs和等，促进血管平滑家族蛋白表达改变、级联激，影响细胞外基质的合成和降解平衡通PI3K/Akt JAK/STAT Bcl-2caspase肌细胞增殖还通过激活活等凋亡导致纤维帽中细胞成分常，氧化应激促进活性增强，加速VSMCs ROS VSMCs MMPs等转录因子上调细胞周期蛋白如减少，使纤维帽变薄变脆，增加斑块破裂胶原等基质成分降解，同时抑制新基质合AP-1表达，推动细胞周期进程这种风险在晚期复杂斑块中，凋亡是成，最终削弱纤维帽强度，增加斑块破裂cyclin D1VSMCs效应在动脉粥样硬化中促进内膜增厚和斑一个重要的不稳定化因素风险块形成氧化应激与血小板活化增加血小板黏附性促进血小板释放颗粒氧化应激通过多种机制增强血小板黏附能力可直接激作为第二信使参与血小板内信号转导，激活多种蛋白激ROS ROS活血小板表面的整合素糖蛋白，增强其与纤酶如、和磷脂酶，促进细胞内钙离子释放和活αIIbβ3IIb/IIIaPKC MAPK维蛋白原等配体的结合能力同时，还可氧化血小板膜化这一过程触发血小板形态改变、肌动蛋白重组和颗粒释ROS中的磷脂，改变膜流动性和受体构象，进一步促进血小板黏放附活化的血小板释放颗粒和致密颗粒中的内容物，包括αADP此外，氧化应激损害内皮细胞功能，减少抗血小板物质如、血小板因子、血栓素、羟色胺和多种生长因子等4A25-、前列环素的产生，同时增加促血小板因子如血管紧这些物质进一步促进更多血小板活化和聚集，形成正反馈放NO张素、内皮素的释放，为血小板黏附创造有利环境大效应II氧化应激与斑块不稳定性促进基质金属蛋白酶表达平滑肌细胞减少激活和等转录因子ROSNF-κB AP-1过量诱导凋亡，减少纤ROSVSMCs，上调尤其是和MMPs MMP-21维帽中的细胞成分同时，抑制ROS的表达同时，可直接MMP-9ROS2胶原合成，削弱纤维帽修复VSMCs激活前体，并灭活，进MMPs TIMPs能力，使斑块更易破裂一步增强活性MMPs增加炎症细胞浸润破坏纤维帽完整性促进内皮表达黏附分子，增加巨4活化的降解纤维帽中的胶原和ROSMMPs噬细胞浸润浸润的炎症细胞进一步3弹性蛋白等基质成分，使纤维帽变薄产生和蛋白酶，加速纤维帽降解变脆当纤维帽厚度低于时，ROS65μm，形成恶性循环破裂风险显著增加氧化应激与新生血管形成诱导表达促进内皮细胞增殖和迁移VEGF氧化应激是缺氧诱导因子-1αHIF-适量的ROS作为信号分子，促进内1α的重要激活因素ROS可稳定皮细胞的增殖、迁移和管腔形成HIF-1α蛋白，增强其转录活性，促ROS可激活多种生长因子受体的酪进血管内皮生长因子VEGF等血管氨酸激酶活性，启动下游信号级联生成因子的表达同时，ROS还可反应，包括MAPK、PI3K/Akt等通通过激活其他信号通路如NF-κB、路，促进细胞周期进程和细胞迁移MAPK直接上调VEGF表达这些在斑块微环境中，这一效应促进通路在动脉粥样硬化斑块中的活化内皮细胞从已有血管向斑块内部迁促进了新生血管形成过程移，形成新生血管网络增加斑块内出血风险斑块内新生血管源自外膜血管丛，结构异常，缺乏完整的周细胞和基底膜支持，血管壁脆弱易破持续的氧化应激进一步损害这些新生血管的完整性，增加斑内出血风险斑内出血引入红细胞和铁离子，后者通过Fenton反应产生更多ROS，形成恶性循环，加速斑块不稳定化氧化应激与钙化促进血管平滑肌细胞向成骨细胞转分化增加钙沉积氧化应激是血管钙化的重要诱导因素，主要通过促进氧化应激通过多种机制促进钙盐沉积增加细胞外基质ROS向成骨细胞样表型转分化实现激活中的成核位点，如弹性蛋白降解产物和磷脂等，为钙沉积提VSMCs ROSRUNX

2、等成骨转录因子，上调骨唾液酸蛋白、骨供基质同时，促进基质囊泡释放，这些细胞外囊泡富Osterix BSPROS钙素和型胶原等成骨标志物表达，同时下调平滑肌含钙结合蛋白和磷酸酶，能够浓集钙和磷离子，促进羟基磷OCN I细胞标志物如、表达灰石晶体形成α-SMA SM22α还通过调节和等信号通此外，干扰钙化抑制剂如基质蛋白、骨桥蛋白的ROS BMP-2/Smad Wnt/β-catenin ROSGla路促进成骨转分化这些信号通路的激活上调成骨基因表达表达和功能，削弱抗钙化防御慢性肾脏病等疾病状态下，，启动钙化程序转分化的获得了产生和矿化细胞氧化应激和钙化负荷增加协同作用，加速血管钙化进程，增VSMCs外基质的能力，是血管钙化的中心细胞加心血管事件风险第五部分氧化应激来源与动脉粥样硬化线粒体功能障碍1线粒体电子传递链是细胞内主要的ROS来源，动脉粥样硬化相关因素可导致线粒体功能障碍，增加ROS产生，形成恶性循环氧化酶激活2NADPHNOX家族是血管壁中产生ROS的主要酶系，在动脉粥样硬化各个阶段均被激活，是干预的重要靶点内皮一氧化氮合酶解偶联3eNOS解偶联状态下产生超氧阴离子而非NO，加剧内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化早期发展其他酶系激活4黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶和髓过氧化物酶等酶系在动脉粥样硬化中活性增强，共同促进氧化应激线粒体功能障碍电子传递链复合物产生增加线粒体损伤mtROS DNA和I III线粒体产生的线粒体DNAmtDNA线粒体呼吸链复合物和约占细胞由于缺乏组蛋白保护和I ROSmtROS是主要的电子泄漏位总的高效修复机制，极易受III ROS90%点，产生超氧阴离子增加与动脉粥到攻击mtROS ROSmtDNA在动脉粥样硬化状态下样硬化进展密切相关损伤导致编码呼吸链组，这些复合物功能异常可通过降低分的基因突变，进一步mtROS NO，电子泄漏增加，生物利用度、促进炎症损害电子传递效率，增ROS产生增多、反应和诱导细胞凋亡等加产生，形成恶性ox-LDL ROS高血糖和炎症因子等可方式促进动脉粥样硬化循环慢性氧化应激状直接损伤电子传递链组同时，也是态下，突变积mtROS mtDNA分，进一步加剧电子泄活化其他产生酶系累，线粒体功能持续下ROS漏和生成的重要信号，形成降，是动脉粥样硬化进ROS ROS产生的级联放大展的重要机制氧化酶激活NADPH家族酶活性增加血管壁产生主要来源多种刺激因素激活NOX ROS NOX氧化酶家族包括和在血管壁各层均有表达，但分布存在多种动脉粥样硬化相关因素可激活，NADPH NOX NOX1-5NOX NOX，是专门产生的酶系在差异主要在血管平滑肌细胞中表包括血管紧张素、、高血糖、促DUOX1-2ROS NOX1II ox-LDL血管中，、、和达，在内皮细胞和巨噬细胞中表达炎细胞因子如、、生长因子NOX1NOX2NOX4NOX5NOX2TNF-αIL-1β表达最为丰富动脉粥样硬化病变中，，在所有血管细胞中均有表达这如和机械应力等这些因素通过不NOX4PDGF家族成员表达和活性均显著增加，成种分布差异使在动脉粥样硬化不同阶同机制调节的组装和活性，如促进细NOX NOX NOX为血管壁的主要来源和段发挥特定作用研究表明，活性与胞质调节亚基与膜亚基结合、上调组ROS NOX1NOXNOX主要产生超氧阴离子，而主斑块进展和不稳定性密切相关分表达和诱导翻译后修饰等NOX2NOX4要产生过氧化氢黄嘌呤氧化酶活化缺血再灌注损伤尿酸生成12黄嘌呤氧化酶XO在缺血再灌注XO催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化为损伤中活性显著增加缺血期间尿酸的反应，是体内尿酸的主要，ATP迅速分解为黄嘌呤，同时来源高尿酸血症与动脉粥样硬黄嘌呤脱氢酶XDH转化为XO化风险增加相关尿酸不仅是氧再灌注时，大量氧气供应使XO迅化应激的标志物，也可能直接参速催化黄嘌呤氧化，产生大量超与动脉粥样硬化发生发展尿酸氧阴离子和过氧化氢这一机制可刺激平滑肌细胞增殖，促进炎在不稳定型心绞痛和急性心肌梗症反应，并通过上调血管紧张素II死等涉及心肌缺血再灌注的病理表达间接增加氧化应激过程中尤为重要超氧阴离子产生3XO催化过程中产生的超氧阴离子可直接损伤内皮细胞，并与NO反应生成过氧亚硝酸盐，降低NO生物利用度，加剧内皮功能障碍同时，XO产生的超氧阴离子和过氧化氢可激活炎症信号通路，促进白细胞浸润和黏附分子表达，加速动脉粥样硬化进展XO抑制剂如别嘌醇已被证实具有改善内皮功能的作用一氧化氮合酶解偶联内皮功能障碍1NO生物利用度下降，内皮依赖性舒张功能受损产生增加ROS2解偶联eNOS产生超氧阴离子，加剧氧化应激₄氧化和缺乏BH3ROS氧化BH₄，导致辅因子供应不足精氨酸可及性下降L-4精氨酸酶上调，竞争性抑制物增加翻译后修饰eNOS5磷酸化、S-谷胱甘肽化、S-亚硝基化等内皮型一氧化氮合酶eNOS解偶联是动脉粥样硬化中内皮功能障碍的关键机制正常情况下，eNOS催化L-精氨酸氧化生成NO和L-瓜氨酸当eNOS解偶联时，电子流从L-精氨酸转向氧分子，产生超氧阴离子而非NO多种因素可导致eNOS解偶联，包括辅因子四氢生物蝶呤BH₄氧化和缺乏、底物L-精氨酸供应不足、内源性eNOS抑制剂如ADMA增加、eNOS异常修饰和二聚体结构破坏等解偶联eNOS不仅减少NO产生，还成为ROS的重要来源，形成恶性循环，进一步加剧内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化发生发展脂质过氧化多不饱和脂肪酸氧化脂质过氧化始于ROS攻击细胞膜和脂蛋白中的多不饱和脂肪酸PUFAPUFA中的双键使相邻亚甲基上的氢原子活性增强，容易被ROS提取，形成脂质自由基脂质自由基与氧结合生成脂质过氧基自由基，后者可从邻近脂肪酸提取氢原子，生成脂质氢过氧化物和新的脂质自由基，使反应持续进行脂质过氧化产物形成脂质过氧化产生多种活性产物，包括共轭二烯、脂质氢过氧化物、环化过氧化物和多种醛类终产物如丙二醛MDA和4-羟基壬烯醛4-HNE这些产物具有较高反应活性，可与蛋白质、DNA和磷脂发生交联反应，导致广泛的生物分子损伤，是氧化应激损伤的重要机制细胞膜损伤脂质过氧化改变膜脂组成和流动性，影响膜蛋白功能和细胞信号转导在血管内皮细胞中，膜脂过氧化导致离子通道功能紊乱、受体信号转导异常和细胞连接蛋白分布改变，最终导致内皮通透性增加、NO产生减少和黏附分子表达上调，是动脉粥样硬化早期发生的重要机制第六部分氧化应激与动脉粥样硬化危险因素高血压血管紧张素II激活NADPH氧化酶，增加血管壁ROS产生，是高血压相关内皮功能障碍的主要机制了解这一机制为降压治疗提供了新靶点糖尿病高血糖通过多种机制增加ROS产生，包括激活多元醇通路、促进AGEs形成和诱导线粒体功能障碍等，是糖尿病血管并发症的共同病理基础高脂血症氧化修饰的LDL是动脉粥样硬化的关键致病因素，同时也是ROS的来源和靶点，形成恶性循环，加速血管病变进展吸烟烟草烟雾中含有大量自由基和氧化剂，直接损伤内皮细胞，激活炎症反应，并降低抗氧化防御能力，是强效的动脉粥样硬化促进因素高血压与氧化应激血管紧张素激活氧化酶机械应力增加产生II NADPHROS血管紧张素通过受体激活氧血压升高导致血管壁张力增加，这种机械II AT1NADPH化酶，是高血压中产生的主要机制应力可直接激活机械敏感离子通道和整合ROS这一作用主要通过蛋白偶联受体激活下素相关信号通路，进一步激活和其G NOX游蛋白激酶如和激酶，促进1他产生酶系同时，机械应力还可诱PKC SrcNOX ROS组分p47phox磷酸化和细胞质调节亚基2导线粒体功能障碍，增加mtROS产生与膜亚基的结合内皮功能障碍恶化血管重构加速高血压诱导的增加与结合生成ROSNO高血压状态下增加的促进增4ROSVSMC，降低生物利用度同时，ONOO⁻NO殖和迁移，刺激细胞外基质产生，激活炎3还促进解偶联和氧化，进ROS eNOSBH₄症反应，共同促进血管重构和动脉粥样硬一步减少产生，形成恶性循环，加剧NO化进展这些变化进一步升高血压，形成内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化发展又一恶性循环糖尿病与氧化应激高血糖环境通过多种机制诱导产生增加首先，高糖刺激线粒体复合物和电子泄漏增加，产生过量超氧阴离子此外，高糖激ROSIIII活，尤其是，进一步增加产生这些不仅直接损伤细胞，还通过激活等信号通路放大氧化损伤效应NOXNOX4ROS ROSPKC高血糖促进糖基化终末产物形成，与其受体结合激活和炎症通路，增加产生同时，高糖通过激活多AGEs AGEsRAGE NOXROS元醇途径消耗，减少再生，削弱抗氧化防御能力多元醇途径中醛糖还原酶活性增强，产生的山梨醇积累导致细胞渗透NADPH GSH压改变和线粒体功能障碍，进一步加剧氧化应激这些机制共同参与糖尿病大血管和微血管并发症的发生发展高脂血症与氧化应激氧化增加抗氧化功能下降LDL HDL高脂血症，尤其是升高，增加了氧化的风险循正常情况下，高密度脂蛋白具有显著的抗氧化作用，LDL-C LDL HDL环中过量的渗入血管壁后，在氧化应激微环境中易被氧是机体抗氧化防御系统的重要组成部分通过多种机制LDL HDL化修饰氧化修饰始于粒子中的多不饱和脂肪酸，随后发挥抗氧化作用，包括载脂蛋白直接清除脂质氢过LDL1A-I扩展到载脂蛋白和其他成分氧化物；与相关的酶如副氧化酶水解脂质过B-1002HDL1PON1氧化物；转运抗氧化物如生育酚等3HDLα-高脂血症患者体内氧化修饰的水平显著升高，LDLox-LDL既是氧化应激的标志物，也是动脉粥样硬化的直接在高脂血症和其他慢性炎症状态中，功能发生显著改变ox-LDL HDL促进因素通过清道夫受体被巨噬细胞摄取，促进，抗氧化能力下降炎症微环境中，可被氧化修饰，载ox-LDLHDL泡沫细胞形成；同时直接损伤内皮细胞，促进炎症反应，加脂蛋白结构改变，活性下降，使从抗氧化蛋白A-I PON1HDL速动脉粥样硬化进展转变为促氧化蛋白功能障碍型，进一步加剧血管氧HDL化应激，形成恶性循环吸烟与氧化应激烟草中自由基炎症反应激活抗氧化防御能力下降烟草烟雾是一种复杂的混合物，含有超过吸烟通过多种机制激活炎症反应烟草中吸烟还可显著降低机体抗氧化防御能力种化学物质，其中包括大量自由基和的有害物质可直接激活肺泡巨噬细胞和循研究表明，吸烟者体内抗氧化酶如、7000SOD氧化剂每支香烟可产生个自由环免疫细胞，促进促炎细胞因子如、活性下降，抗氧化物质如维生10¹⁴-10¹⁶TNF-αCATGPx基，主要包括超氧阴离子、羟基自由基、、、的释放同时，吸烟诱导的素、和水平减少这种抗氧化防御IL-1βIL-6C E GSH烷氧基自由基和过氧基自由基等这些自氧化应激激活等炎症信号通路，上能力的下降进一步加剧烟草引起的氧化损NF-κB由基可直接损伤血管内皮细胞，增加细胞调黏附分子表达，促进白细胞浸润血管壁伤，形成恶性循环即使被动吸烟也会导膜脂质过氧化，改变细胞膜流动性和通透这种全身性炎症反应加速动脉粥样硬化致类似的抗氧化能力下降，增加心血管疾性，是吸烟导致心血管疾病的重要机制进展和斑块不稳定化病风险肥胖与氧化应激脂肪组织炎症脂肪因子分泌异常胰岛素抵抗加重肥胖状态下，脂肪组织发生显著变化，表肥胖导致脂肪组织分泌的脂肪因子谱发生肥胖诱导的氧化应激通过多种机制导致胰现为脂肪细胞肥大、坏死增加和巨噬细胞显著变化促炎脂肪因子如瘦素、抵抗素岛素抵抗干扰胰岛素信号通路，包ROS浸润这些巨噬细胞主要为促炎的型，和水平升高，而抗炎脂肪因子如脂联括促进胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化M1FFA IRS分泌大量炎症因子如、和素水平下降这些变化直接影响全身氧化、激活和等应激激酶，以及上调TNF-αIL-6JNK IKK等同时，细胞组成也发生改变还原状态例如，脂联素具有显著的抗氧蛋白表达等胰岛素抵抗反过来又MCP-1T SOCS，促炎的和细胞增多，抗炎的化作用，可抑制活性和解偶联加重氧化应激，形成恶性循环这一过程Th1CD8+T NOXeNOS减少，共同维持慢性炎症状态；而瘦素和则促进产生，激活炎是肥胖相关代谢紊乱和心血管疾病的重要Treg FFAROS症通路机制第七部分氧化应激标志物与动脉粥样硬化血浆氧化应激标志物抗氧化酶活性脂质过氧化产物如丙二醛和MDA、和等抗氧化酶活性反SOD CATGPx异前列腺素，以及氧化修饰的蛋F2-12映机体抗氧化防御能力，是氧化还原白质和脂蛋白，是评估体内氧化应激平衡的重要标志状态的重要指标氧化应激相关基因表达抗氧化物质水平、等抗氧化基因表达变化维生素、和谷胱甘肽等非酶促抗Nrf2HO-143C E反映细胞对氧化应激的适应和防御反氧化物水平同样反映抗氧化能力，其应，是氧化应激的分子标志降低提示氧化应激风险增加血浆氧化应激标志物丙二醛（）异前列腺素MDA F2-丙二醛是脂质过氧化的主要终产物之一，由多不饱和脂肪酸异前列腺素是花生四烯酸在自由基作用下非酶促过氧化F2-过氧化过程中产生的不稳定过氧化物分解而来具有的产物，是体内脂质过氧化的特异性标志物与相比MDA MDA较高反应活性，可与蛋白质、形成共价交联，导致生，异前列腺素结构稳定，不受样本处理和饮食等因素影DNA F2-物大分子功能改变和细胞损伤响，被认为是评估体内氧化应激的金标准血浆和组织水平是最常用的氧化应激标志物之一，通异前列腺素可在血浆、尿液和组织中检测，其中尿液检MDA F2-常采用硫代巴比妥酸反应物法测定研究表明，动测最为常用研究表明，冠心病、脑卒中和外周动脉疾病患TBARS脉粥样硬化患者血浆水平显著升高，且与疾病严重程者尿异前列腺素水平显著升高，且与动脉粥样硬化进MDA8-F2α度和心血管事件风险呈正相关不仅是氧化应激的标展和预后相关此外，异前列腺素还具有生物活性，可MDA F2-志物，还直接参与动脉粥样硬化发生发展促进血管收缩和血小板聚集，直接参与动脉粥样硬化病理过程抗氧化酶活性对照组活性动脉粥样硬化组活性超氧化物歧化酶SOD活性是评估抗氧化防御能力的重要指标在动脉粥样硬化患者中，红细胞SOD和血浆SOD活性显著降低，与疾病进展和严重程度呈负相关SOD基因多态性研究表明，SOD活性下降可能是动脉粥样硬化的独立危险因素临床研究发现，他汀类药物和ACEI/ARB等可提高SOD活性，改善内皮功能过氧化氢酶CAT和谷胱甘肽过氧化物酶GPx同样是重要的抗氧化酶心血管疾病患者体内CAT和GPx活性常显著降低，与氧化损伤标志物水平呈负相关研究表明，抗氧化酶活性与心血管事件风险密切相关，可能成为预测心血管疾病进展和预后的生物标志物然而，抗氧化酶活性受多种因素影响，包括年龄、性别、吸烟和药物等，在临床应用中需结合其他标志物综合评估抗氧化物质水平维生素和谷胱甘肽尿酸C E维生素抗坏血酸和维生谷胱甘肽是体内最尿酸是嘌呤代谢的终产物CGSH素生育酚是重要的非酶重要的内源性抗氧化物质，也是体内重要的抗氧化E促抗氧化物质维生素之一，直接清除自由基，物质，可清除多种C ROS在水相中清除自由基，同同时作为的辅助因子然而，尿酸的作用具有双GPx时可再生氧化的维生素；参与过氧化物的清除在重性低浓度时发挥抗氧E维生素则主要在脂质相中氧化应激状态下，被化保护作用，而高浓度时EGSH发挥抗氧化作用，保护细氧化为，则可能促进氧化应激和炎GSSG胞膜和脂蛋白免受氧化损比值下降，是症反应研究表明，血清GSH/GSSG伤研究表明，血浆维生氧化还原状态改变的敏感尿酸水平与心血管疾病风素和水平与冠心病风险指标研究发现，动脉粥险呈形或形关系，C EJ U呈负相关，可能成为评估样硬化患者体内水平过高或过低均不利这种GSH心血管疾病风险的辅助指显著降低，与内皮功能障复杂关系提示在评估氧化标碍和疾病严重程度相关应激状态时需综合考虑多种指标氧化应激相关基因表达氧化应激保护激活抗氧化防御体系，减轻氧化损伤1下游靶基因表达Nrf22诱导HO-

1、NQO

1、GCLC等抗氧化基因表达核转位激活Nrf23ROS促进Nrf2与Keap1解离，转位至细胞核，结合ARE氧化应激感知4Keap1感知ROS，释放Nrf2，启动抗氧化反应核因子E2相关因子2Nrf2是调控抗氧化基因表达的关键转录因子，在正常状态下，Nrf2被其抑制蛋白Keap1结合在细胞质中并迅速被降解氧化应激条件下，ROS氧化Keap1中的关键半胱氨酸残基，导致Nrf2释放并转位至细胞核，与抗氧化反应元件ARE结合，启动下游靶基因转录血红素加氧酶-1HO-1是Nrf2的重要靶基因，催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳和铁离子，具有显著的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用NADPH醌氧化还原酶1NQO1是另一个重要靶基因，催化醌类化合物的两电子还原，防止单电子还原产生的自由基动脉粥样硬化患者血液单核细胞中Nrf2和其靶基因表达变化，反映了机体对氧化应激的适应和防御反应，是评估疾病进展和预后的潜在分子标志物第八部分抗氧化治疗策略传统抗氧化剂靶向抗氧化剂12维生素、等传统抗氧化剂在临床试验中结果不一致，可能与剂新一代靶向抗氧化剂如线粒体靶向抗氧化剂和特异性C EMitoQ NOX量、生物利用度和氧化还原平衡复杂性有关了解这些局限性有抑制剂，针对主要来源，有望提高抗氧化治疗的特异性和有ROS助于开发更有效的抗氧化策略效性多功能抗氧化策略个体化治疗策略34兼具抗氧化、抗炎和调节代谢等多重作用的药物如他汀类、基于患者氧化应激状态、遗传背景和合并疾病的个体化抗氧化治等，通过多靶点干预，在心血管保护中显示出优势疗策略，可能是未来研究的重要方向ACEI/ARB传统抗氧化剂抗氧化干预时间月维生素E组斑块体积%安慰剂组斑块体积%维生素C和E是最广泛研究的传统抗氧化剂体外研究表明，维生素C能有效清除多种ROS，保护LDL免受氧化，维持内皮功能维生素E则主要在脂质相中发挥抗氧化作用，保护细胞膜和脂蛋白然而，大型临床试验如HOPE、GISSI和MRC/BHF研究未显示维生素E对心血管事件的明显预防作用，甚至有研究提示高剂量可能增加全因死亡风险β-胡萝卜素和硒是其他重要的传统抗氧化物质β-胡萝卜素能清除单线态氧和自由基，维持膜完整性硒则是GPx等抗氧化酶的必需微量元素尽管流行病学研究表明这些物质摄入与心血管疾病风险呈负相关，但补充干预试验结果不一致这些矛盾可能与抗氧化剂剂量、生物利用度、作用时间、患者基线氧化应激水平以及可能的促氧化作用等因素有关靶向线粒体抗氧化剂MitoQ SkQ1SS-31是一种靶向线粒体的抗氧化剂，由是另一种线粒体靶向抗氧化剂，由塑也称为或MitoQ SkQ1SS-31elamipretide MTP-131抗氧化剂泛醌通过烷基三苯基磷离子与线基酮通过烷基罗丹明连是一种线粒体靶向肽，与前两者不同，它plastoquinone粒体靶向连接而成由于线粒体膜电位，接而成与类似，特异性富集不依赖膜电位靶向线粒体，而是通过与心MitoQ SkQ1特异性富集在线粒体中，浓度可达在线粒体内，清除线粒体产生的，保磷脂特异性结合实现靶向可清除MitoQ ROSSS-31血浆的数百倍在线粒体内，的泛护线粒体免受氧化损伤研究表明，，保护心磷脂免受氧化，维持线粒体MitoQ SkQ1ROS醌部分被还原为泛醇，清除多种，随在极低浓度下即可有效防止线粒体氧化损内膜结构和功能，包括电子传递链复合物ROS后被线粒体复合物再生，可反复发挥抗伤，显著高于，且在某些模型中显组织和效率多项临床前研究表明，II MitoQSS-氧化作用示出更低的促氧化活性在多种心血管疾病模型中显示出显著保31护作用多功能抗氧化剂乙酰半胱氨酸N-N-乙酰半胱氨酸NAC是一种硫醇化合物，具有多重抗氧化机制首先，NAC可直接清除多种ROS，包括羟基自由基、过氧化氢和次氯酸；其次，NAC是谷胱甘肽GSH合成的前体，可提高细胞内GSH水平，增强抗氧化能力；此外，NAC还可修复已氧化的蛋白质硫醇基团，恢复蛋白质功能研究表明，NAC可改善内皮功能，减轻炎症反应，在多种心血管疾病中显示保护作用硫辛酸α-α-硫辛酸ALA是一种内源性辅酶，参与线粒体能量代谢ALA具有独特的抗氧化特性，既可在水相中发挥作用，也可在脂质相中发挥作用，被称为全能抗氧化剂ALA可直接清除多种ROS，同时再生其他抗氧化剂如维生素C、E和GSH等此外，ALA还可螯合金属离子，抑制Fenton反应，减少羟基自由基生成临床研究表明，ALA可改善糖尿病周围神经病变和内皮功能，具有心血管保护作用白藜芦醇白藜芦醇是一种多酚类化合物，存在于红葡萄、花生和浆果等食物中它具有多重抗氧化机制，包括直接清除ROS、螯合金属离子和调节抗氧化酶表达等白藜芦醇可激活Nrf

2、SIRT1和AMPK等信号通路，上调抗氧化基因表达，增强线粒体功能，减轻炎症反应研究表明，白藜芦醇可改善内皮功能，抑制血小板聚集，减轻动脉粥样硬化进展，是具有潜力的心血管保护剂天然抗氧化物绿茶多酚姜黄素12绿茶富含儿茶素类多酚，尤其是表没食姜黄素是姜黄中的主要活性成分，具有子儿茶素没食子酸酯EGCG，具有显强效抗氧化和抗炎特性姜黄素可直接著抗氧化活性EGCG可直接清除自由清除多种ROS，同时通过活化Nrf2信号基，螯合过渡金属离子，抑制氧化酶活通路上调抗氧化酶表达，增强内源性抗性，并上调抗氧化酶表达流行病学研氧化防御此外，姜黄素还可抑制NF-究表明，绿茶摄入与心血管疾病风险呈κB等炎症通路，减轻炎症反应；抑制负相关体内外研究证实，绿茶多酚可JNK等氧化应激相关信号通路，减轻细抑制LDL氧化，改善内皮功能，减轻炎胞凋亡在多种动物模型中，姜黄素显症反应，抑制血小板聚集和平滑肌细胞示出预防和减轻动脉粥样硬化的作用，增殖，多环节延缓动脉粥样硬化进展可能成为潜在的心血管保护剂花青素3花青素是一类广泛存在于浆果、葡萄和红酒中的水溶性色素，属于黄酮类化合物花青素具有多重抗氧化机制，包括直接清除ROS、螯合金属离子、保护和再生其他抗氧化剂等研究表明，花青素可抑制LDL氧化，改善内皮功能，抑制血小板活化和血栓形成，减轻炎症反应临床试验证实，花青素补充可降低血压，改善血脂谱和内皮功能，是潜在的心血管保护营养素抗氧化酶模拟物模拟物模拟物SOD GPx模拟物是一类能够模拟催化活性的小分子化合物模拟物是一类可模拟过氧化物酶活性的小分子化合SOD SOD GPx GPx，主要包括锰卟啉、锰环胺、锰大环和镍大环等与天然物，主要包括含硒有机化合物如亚胺硒、含碲化合物和不相比，模拟物分子量小，组织穿透性好，不易被含硒的硫化合物等与天然相比，这些模拟物不需要SOD SOD GPx蛋白酶降解，且可通过化学修饰改变其药代动力学特性和组作为辅助因子，可在缺乏的条件下发挥作用，具GSH GSH织分布有更广泛的应用前景多项研究表明，模拟物在多种心血管疾病模型中显示出研究表明，多种模拟物具有心血管保护作用例如，亚SODGPx保护作用例如，锰卟啉类模拟物可减轻心胺硒化合物可抑制氧化，减轻内皮细胞和心肌SOD M40403Ebselen LDL肌缺血再灌注损伤，改善心功能；可减轻高血压细胞氧化损伤；是一种线粒体靶向模MnTBAP MitoPeroxidaseGPx和糖尿病导致的内皮功能障碍；可抑制动脉粥样拟物，可特异性减轻线粒体氧化损伤，在心肌缺血再灌注模MnTMPyP硬化斑块形成，减轻血管重构这些研究为模拟物在心型中显示出显著保护作用此外，一些双功能模拟物，如同SOD血管疾病防治中的应用提供了实验基础时具有和活性的化合物，在多种心血管疾病模型中SODGPx表现出更全面的保护效果基因治疗策略过表达抗氧化酶通过病毒载体或非病毒载体将、或等抗氧化酶基因导入靶组织，增强局部抗氧化防御能力研究SOD CATGPx1表明，腺相关病毒介导的基因转染可显著改善高血压大鼠的内皮功能，减轻氧化应激和血管重构AAV SOD2沉默促氧化基因使用干扰技术如或特异性沉默等促氧化酶基因表达，减少RNAsiRNA shRNANOX2产生靶向的可减轻糖尿病血管病变，抑制内皮细胞凋亡和炎症反应ROS NOX4siRNA，显示出良好的治疗前景技术应用CRISPR/Cas9采用基因编辑技术修复抗氧化相关基因突变或调CRISPR/Cas9控基因表达，提供更精确的干预手段研究者已成功使用此技术3增强活性，上调多种抗氧化基因表达，改善心血管功能Nrf2抗氧化治疗面临的挑战临床试验结果不一致氧化还原平衡的复杂性尽管前临床研究显示抗氧化剂具有心适量对维持正常生理功能必不可ROS血管保护作用，但多项大型临床试验少，过度抗氧化可能破坏氧化还原信结果失望，可能与抗氧化剂类型、剂1号，产生不良后果抗氧化干预需针量、给药时机、患者选择和终点设定2对过度产生的有害，保留生理性ROS等因素有关氧化还原信号个体化治疗策略的需求靶向性和组织特异性不足不同患者氧化应激水平、抗氧化防御传统抗氧化剂缺乏靶向性，难以在4能力和疾病机制存在差异，需基于个产生的特定细胞器或组织富集达ROS3体化特征制定针对性抗氧化治疗方案到有效浓度开发具有组织和细胞器，包括精确评估氧化应激状态和监测特异性的靶向抗氧化剂是重要方向治疗反应总结与展望氧化应激在动脉粥样硬化中的核多靶点、个体化抗氧化治疗策略未来研究方向123心作用未来抗氧化治疗需采取多靶点、综合性未来研究应关注开发更精确的氧化应氧化应激贯穿动脉粥样硬化的全过程，策略，同时考虑患者个体化特征这包激评估方法，包括新型生物标志物和体从内皮功能障碍、LDL氧化和炎症反应括针对特定ROS来源的靶向抗氧化剂内实时监测技术；研发高效、特异的靶，到泡沫细胞形成、平滑肌细胞功能异；兼具抗氧化、抗炎和代谢调节作用的向抗氧化剂，尤其是针对线粒体和NOX常和斑块不稳定性，均有参与深入理多功能药物；基于患者氧化应激状态、等关键来源；探索氧化还原信号网ROS解氧化应激的来源、作用机制和调控因遗传背景和合并疾病的个体化治疗方案络与代谢、炎症、免疫等系统的交互作素，为动脉粥样硬化的预防和治疗提供；以及联合生活方式干预和药物治疗的用；以及开展针对不同人群的大规模、了重要理论基础和潜在靶点综合策略长期随访临床试验，评估抗氧化干预的长期效果。