氧化应激与动脉粥样硬化研究进展课件

氧化应激与动脉粥样硬化研究进展氧化应激作为一种重要的病理生理过程，在动脉粥样硬化的发生发展中扮演着关键角色当机体内活性氧产生与清除失衡时，过多的活性氧分子会导致脂质过氧化、蛋白质氧化修饰和损伤，从而引发血管内皮功能障碍、炎症DNA反应和血管重构近年来，关于氧化应激与动脉粥样硬化关系的研究不断深入，从分子机制到临床治疗，都取得了显著进展本次课程将系统介绍这一领域的最新研究成果，探讨潜在的治疗靶点目录基础概念引言、氧化应激概述、动脉粥样硬化概述核心关系氧化应激与动脉粥样硬化的相互作用机制最新研究从来源、抗氧化系统到细胞功能障碍的全面研究进展ROS治疗与展望抗氧化治疗策略、临床应用前景及未来研究方向引言疾病负担病理基础机制研究心血管疾病是全球首要动脉粥样硬化是心血管氧化应激在动脉粥样硬死亡原因，每年导致约疾病的主要病理基础，化发生发展过程中起着万人死亡，占全球特征为动脉壁内脂质沉核心作用，深入了解其1790死亡人数的中国积、慢性炎症反应及纤机制对疾病预防和治疗32%心血管疾病患病率持续维化改变，最终导致血具有重要意义上升，已成为重大公共管腔狭窄或斑块破裂卫生问题氧化应激概述（）1定义平衡机制氧化应激是指机体内活性氧（）的产生超过抗氧化系统的清正常生理状态下，机体维持着的产生和清除之间的精细平衡ROS ROS除能力，导致氧化与抗氧化系统失衡的状态这种失衡会引起脂这种平衡由产生的酶系统和抗氧化防御系统共同调控，对ROS质过氧化、蛋白质氧化修饰和损伤等一系列病理变化维持细胞正常功能至关重要DNA当这种平衡被打破时，过量的会引发组织损伤和功能障碍，ROS参与多种疾病的发生发展氧化应激概述（）2过氧化氢₂₂H O由超氧阴离子歧化或某些氧化酶直接产生，2相对稳定且可自由穿过细胞膜尽管反应活超氧阴离子₂⁻O•性较低，但可作为信号分子参与多种细胞过程，也是羟基自由基的前体是最初形成的，由氧分子获得一个额外ROS电子形成主要来源包括线粒体呼吸链和1羟基自由基氧化酶具有中等反应活性，可被•OHNADPH超氧化物歧化酶迅速转化为过氧化氢是反应性最强的，通过反应或ROS Fenton反应生成由于其极高的反应Haber-Weiss性，能与几乎所有生物分子发生反应，造成3严重的组织损伤氧化应激概述（）3的生理作用过量产生的危害ROS ROS作为细胞信号传导分子参与多种生理过程脂质过氧化破坏细胞膜完整性••参与免疫防御，吞噬细胞产生杀灭病原体蛋白质氧化修饰改变蛋白质结构和功能•ROS•调节细胞周期和分化损伤导致基因突变和染色体异常••DNA参与血管张力调节和血压控制诱导细胞凋亡或坏死••激活炎症反应•动脉粥样硬化概述（）1定义1动脉粥样硬化是一种慢性进行性血管疾病，特征为大中型动脉内膜脂质沉积、炎症反应、纤维组织增生和钙化，导致动脉壁增厚、弹性减退和管腔狭窄血管病变2主要累及大中型动脉，如冠状动脉、脑动脉、肾动脉和外周动脉，可导致多种临床疾病，包括冠心病、脑卒中和外周动脉疾病病理特征3早期以脂质条纹为主，随着疾病进展，形成含有泡沫细胞、坏死脂质核心、纤维帽和钙化灶的复杂斑块结构斑块破裂可引发血栓形成，导致急性心脑血管事件动脉粥样硬化概述（）2内皮功能障碍动脉粥样硬化的始动环节，表现为内皮细胞对血流剪切力的反应异常、通透性增加和粘附分子表达上调，促进炎症细胞浸润脂质沉积低密度脂蛋白进入内膜下经氧化修饰，被巨噬细胞吞噬形成泡LDL沫细胞，积累形成脂质条纹和后期的脂质核心炎症反应单核细胞浸润动脉壁转化为巨噬细胞，淋巴细胞被活化，共同分T泌多种炎症因子，促进斑块形成和不稳定血管重构血管平滑肌细胞增殖迁移并合成细胞外基质，形成斑块的纤维帽病变后期可出现钙化和血管外膜新生血管形成动脉粥样硬化概述（）3高血压糖尿病血脂异常增加的机械应力损伤内皮，高血糖状态促进蛋白糖基化高和低是主要危险因LDL HDL促进活性氧产生和炎症反应、氧化应激和内皮功能障碍素每增加LDL-C1mmol/L每增加，心糖尿病患者心血管风险是，冠心病风险增加约20/10mmHg40%血管疾病风险增加约一倍非糖尿病人群的倍氧化修饰的尤其促进动2-4LDL脉粥样硬化吸烟烟草中的有害物质增加氧化应激，损伤内皮，促进血小板活化吸烟者心血管疾病风险是非吸烟者的倍2-4氧化应激与动脉粥样硬化的关系（）1氧化应激动脉粥样硬化核心机制1内皮功能障碍2疾病最早期改变脂质氧化3关键启动步骤炎症反应4病变进展动力斑块不稳定5临床事件基础氧化应激贯穿动脉粥样硬化的整个发病过程，从最早期的内皮功能障碍到最终的斑块破裂活性氧作为信号分子和效应分子，参与调控疾病的各个环节，是连接多种危险因素与动脉粥样硬化的共同通路近年研究表明，针对氧化应激的干预可能成为预防和治疗动脉粥样硬化的有效策略，为新型药物开发提供了重要靶点氧化应激与动脉粥样硬化的关系（）2氧化修饰LDL进入血管壁LDL攻击脂质和载脂蛋白ROS2受损内皮通透性增加1巨噬细胞吞噬通过清道夫受体识别35炎症反应放大泡沫细胞形成分泌细胞因子吸引更多免疫细胞4胆固醇积累超出处理能力氧化修饰的（）在动脉粥样硬化发病中扮演核心角色正常进入动脉壁后，在氧化应激环境中被修饰，产生各种氧化脂质和修饰的载LDL ox-LDL LDL脂蛋白这些修饰使被巨噬细胞上的清道夫受体（如和）识别和摄取，导致泡沫细胞形成LDL SR-A CD36还具有多种促炎和细胞毒性作用，可直接损伤内皮细胞，促进血管平滑肌细胞增殖，并激活淋巴细胞，进一步加剧血管壁的炎症反应和病变ox-LDL T进展氧化应激与动脉粥样硬化的关系（）3内皮功能丧失氧化应激导致内皮细胞合成减少，血管舒张功能受损同时促进内皮细胞表达NO、等粘附分子，增加内皮通透性VCAM-1ICAM-1炎症反应增强活性氧激活等转录因子，促进内皮细胞和巨噬细胞分泌炎症因子如、NF-κB IL-1β和，加剧局部炎症IL-6TNF-α血栓倾向增加氧化应激促进血小板活化，增加组织因子表达，抑制纤溶系统功能，形成促凝状态，增加血栓风险内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，而氧化应激是导致内皮功能障碍的关键因素正常内皮细胞产生一氧化氮等血管舒张因子，维持血管张力并抑制血小板活化和炎症反应NO氧化应激条件下，超氧阴离子与反应生成过氧亚硝酸盐，降低生物利用度，同时自身NO NOeNOS可发生解偶联，转而产生超氧而非，形成恶性循环，加速内皮功能恶化NO研究进展来源（）ROS1复合物I1脱氢酶NADH复合物II2琥珀酸脱氢酶复合物III3细胞色素复合物bc1线粒体呼吸链是细胞内的主要来源之一，估计约有的氧气在电子传递过程中被部分还原形成超氧阴离子线粒体电子传递链中的复合物和ROS1-2%I复合物是产生的主要位点III ROS近年研究发现，线粒体功能障碍在动脉粥样硬化发病中扮演重要角色高脂、高糖和炎症因子等可损伤线粒体和呼吸链功能，导致产生增加DNA ROS同时，线粒体可激活炎症小体，放大炎症反应，形成恶性循环ROS NLRP3靶向线粒体的抗氧化剂如、等已在动物模型中显示出保护作用，为临床治疗提供了新思路ROS MitoQ SS-31研究进展来源（）ROS2受体激活亚基组装1如、等活化的与膜亚基结合AT1PDGFR p47phox2超氧产生酶复合物活化4形成参与信号转导3电子从转移到氧气O₂⁻•NADPH氧化酶家族是血管壁中产生的主要酶系统，包括和七个成员血管中主要表达、、和，其中和NADPH NOXROS NOX1-5DUOX1-2NOX1NOX2NOX4NOX5NOX1在动脉粥样硬化发病中尤为重要NOX2由膜亚基和细胞质调节亚基组成受血管紧张素、生长因子、细胞因子和高血糖等刺激后，细胞质调节亚基如发生磷酸化并迁移至膜上，与膜亚NOX IIp47phox基结合形成活性酶复合物，催化向氧分子转移电子，生成超氧阴离子NADPH多项研究显示，和缺失或抑制可减轻高脂饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化，而的作用较为复杂，可能具有保护作用NOX1NOX2NOX4研究进展来源（）ROS3酶学特性在动脉粥样硬化中的作用黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢过程中的关键酶，催化次黄嘌呤和多项研究表明，活性在动脉粥样硬化病变中升高，尤其在血XO XO黄嘌呤氧化为尿酸的过程在缺氧或缺血条件下，由黄嘌呤脱氢管内皮细胞中缺血再灌注过程中产生的大量是血管损-XO ROS酶转变为形式，后者能利用氧气作为电子受体产生大量伤的重要机制抑制剂如别嘌醇已被证实可改善内皮功能，XDH XOXO超氧阴离子和过氧化氢减轻氧化应激和炎症反应近期研究显示，血清尿酸水平升高与心血管疾病风险增加相关，这可能部分归因于活性增强导致的产生增加XO ROS研究进展来源（）ROS4的正常功能NOS内皮型主要存在于血管内皮细胞，产生维持血管舒张功能•NOSeNOS NO神经型主要在神经组织表达，参与神经传递•NOSnNOS诱导型在炎症刺激下表达，产生大量参与免疫防御•NOSiNOS NO解偶联NOS辅因子四氢生物蝶呤缺乏时，从产生转变为产生超氧•BH4NOS NO解偶联的是血管壁的重要来源•eNOS ROS氧化应激可氧化，导致缺乏，形成恶性循环•BH4BH4精氨酸缺乏或磷酸化异常也可导致解偶联•L-eNOS一氧化氮合酶解偶联是动脉粥样硬化中产生的重要机制研究发现，高脂饮NOS ROS食、高血糖、高同型半胱氨酸和炎症因子等均可诱导解偶联，加剧氧化应激补NOS充或其前体可改善功能，减少产生，保护内皮功能，为临床治疗提供新思BH4NOS ROS路研究进展抗氧化系统（）1亚型与动脉粥样硬化1SOD2SOD超氧化物歧化酶是机体首要众多研究表明在动脉粥样硬化SOD SOD抗氧化酶，催化超氧阴离子歧化为防御中发挥重要作用基因敲除小过氧化氢和氧气哺乳动物细胞中鼠实验显示，或缺失加SOD2SOD3存在三种亚型胞浆重高脂饮食诱导的血管内皮功能障SOD Cu/Zn-、线粒体碍和动脉粥样硬化相反，过表达SODSOD1Mn-和细胞外或，尤其是，可显著改善SODSOD2SODSOD3SOD SOD3其中主要分布于血内皮功能，减轻血管氧化应激和炎EC-SOD SOD3管壁，对血管保护尤为重要症反应，抑制动脉粥样硬化进展调控机制3表达和活性受多种因素调控血管紧张素、炎症因子和氧化修饰的脂质可SOD II抑制表达，而运动、他汀类药物和抗氧化剂可增强活性转录因子SOD SOD是基因表达的重要调控因子，成为潜在治疗靶点Nrf2SOD研究进展抗氧化系统（）2生化功能1谷胱甘肽过氧化物酶是一类含硒酶，催化过氧化氢和脂质过氧化GPx物的还原，同时氧化谷胱甘肽哺乳动物表达种亚型GSH8GPx GPx1-研究发现，其中和在心血管系统中尤为重要28GPx1GPx4血浆活性与冠心病风险呈负相关缺陷小鼠表现出内皮功能障GPx GPx1碍和血管结构异常高脂饮食喂养的敲除小鼠显示动脉粥样硬化GPx1分子机制3加重，而过表达或可抑制动脉粥样硬化斑块形成和进展GPx1GPx4通过清除过氧化氢和脂质过氧化物，减轻氧化应激损伤特别GPx GPx4重要，可直接还原细胞膜中的磷脂过氧化物，防止脂质过氧化连锁反应此外，还可抑制脂质过氧化物激活的炎症信号通路，如脂氧合GPx5-酶和环氧合酶途径研究进展抗氧化系统（）3酶学特性研究进展过氧化氢酶是一种含血红素的四聚体酶，主要定位于过氧在动脉粥样硬化研究中，的作用相对于和报道较少CAT CATSOD GPx化物酶体，专一性催化过氧化氢分解为水和氧气的催化效有研究显示，全身缺陷并不显著影响小鼠动脉粥样硬化发CAT CAT率极高，每分子每秒可分解数百万分子过氧化氢，是处理高展，可能由于其他抗氧化系统的代偿作用CAT浓度过氧化氢的关键酶然而，靶向表达于线粒体的转基因小鼠显示出显著的CAT mCAT血管保护作用，表现为内皮功能改善、氧化应激减轻和动脉粥样硬化减轻这表明线粒体过氧化氢在血管损伤中的特殊重要性研究进展氧化应激与内皮功能障碍（）1合成减少清除增加NO NO1表达和活性下降超氧与生成eNOS NOONOO⁻2临床血管功能障碍血管舒张障碍4流动介导的舒张反应减弱3对乙酰胆碱反应降低内皮产生的是维持血管舒张功能的关键分子，氧化应激通过多种机制降低的生物利用度首先，可直接与反应生成过氧亚硝酸盐，NO NO ROS NOONOO⁻清除其次，可氧化的辅因子，导致解偶联，从产生转变为产生超氧此外，还可影响的表达、亚细胞定位和磷酸化NO ROS eNOS BH4eNOS NOROSeNOS修饰，减少合成NO临床研究表明，几乎所有心血管危险因素如高血压、糖尿病、吸烟和高脂血症都与内皮功能障碍相关，而这些因素也都会导致氧化应激增加内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发生的最早期改变，也是预测心血管事件的独立危险因素研究进展氧化应激与内皮功能障碍（）2线粒体功能障碍氧化应激可损伤线粒体和呼吸链复合物，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素DNA c，激活半胱氨酸蛋白酶级联反应，触发内皮细胞凋亡caspase死亡受体激活增加死亡受体如和受体表达，同时促进其配体和的产生，激活ROS FasTNF FasLTNF-α外源性凋亡途径氧化尤其可通过受体触发这一过程LDL LOX-1内质网应激氧化应激导致蛋白质错误折叠增加，引发内质网应激，激活非折叠蛋白反应持UPR续的内质网应激可通过和途径诱导细胞凋亡CHOP JNK内皮细胞凋亡是动脉粥样硬化发生发展的重要环节凋亡的内皮细胞脱落形成内皮损伤区域，增加血管壁通透性，促进积累和炎症细胞浸润此外，凋亡内皮细胞表面表达组织因子，具有促凝血作LDL用，增加血栓风险在人类动脉粥样硬化斑块中，尤其是易损斑块区域，可观察到内皮细胞凋亡增加抑制内皮细胞凋亡成为潜在的治疗策略，多种抗氧化剂已被证实可减少内皮细胞凋亡，改善血管功能研究进展氧化应激与内皮功能障碍（）3激活NF-κB•ROS作为第二信使激活IKK复合物•IκB磷酸化和降解，释放NF-κB入核•诱导VCAM-

1、ICAM-

1、E-选择素等基因表达•促进炎症因子如IL-1β、IL-6和TNF-α产生和其他转录因子AP-1•ROS激活MAPK家族ERK、JNK、p38•促进AP-

1、STAT和Egr-1等转录因子激活•协同NF-κB调控炎症相关基因表达•调控细胞周期和凋亡相关基因氧化应激通过激活多种信号通路促进内皮细胞炎症反应活化的内皮细胞表面表达粘附分子，介导单核细胞和T淋巴细胞等炎症细胞黏附和跨内皮迁移同时，内皮细胞分泌趋化因子如MCP-1，吸引更多炎症细胞到达血管壁此外，氧化应激还促进内皮细胞释放微粒体microparticles，这些富含磷脂酰丝氨酸的膜囊泡具有促凝和促炎作用，可传递生物活性分子，参与远处细胞间的通讯临床研究发现，循环内皮微粒体水平与心血管疾病风险相关研究进展氧化应激与血管平滑肌细胞（）1细胞外信号受体和通路细胞周期调控氧化应激条件下，、血作为第二信使放大受体酪促进细胞周期蛋白PDGF ROSROS cyclin管紧张素、内皮素等促生氨酸激酶和蛋白偶联受体信和细胞周期依赖性激酶II-1G D1/E长因子增加，激活增殖号可暂时抑制蛋白酪氨表达，抑制细胞周期VSMC ROSCDK2/4和迁移氧化可通过酸磷酸酶，延长生长因子受体抑制蛋白和，推动LDL LOX-p21p27受体激活多种信号通路，如的磷酸化活化状态同时激活从期进入期，促1VSMC G0/G1S、和、等下游通路进合成和细胞增殖ERK1/2PKC PI3K/Akt MAPKJAK/STAT DNA血管平滑肌细胞增殖和迁移是动脉粥样硬化中管壁重构的关键环节在早期病变中，VSMC迁移至内膜并增殖，参与纤维帽形成；而在晚期病变中，可转化为泡沫细胞，或发生VSMC VSMC凋亡导致纤维帽变薄多项研究证实，抗氧化剂如、维生素和类似物可抑制增殖和迁移，减轻血管损伤NAC ESOD VSMC后的新生内膜形成临床上，药物洗脱支架中的抗增殖药物如雷帕霉素，部分通过抑制氧化应激发挥作用研究进展氧化应激与血管平滑肌细胞（）2收缩型与合成型氧化应激的作用正常动脉中的主要表现为收缩型表型，特征是高水平表达氧化应激是诱导表型转化的重要因素可激活多种信VSMC VSMC ROS肌动蛋白、平滑肌肌球蛋白重链等收缩蛋白号通路如、和等，抑制收缩蛋白基α-α-SMA SM-MHC KLF4PDGF-BB/PDGFR Notch，维持血管张力动脉粥样硬化过程中，可转变为合成型因转录因子如和肌球蛋白轻链激酶，同时增加细胞外VSMC SRFMLCK表型，表达收缩蛋白减少，合成细胞外基质能力增强基质蛋白如胶原和纤连蛋白的表达此外，活性氧还可调控钙稳态，影响收缩功能可增VSMC H₂O₂加细胞内钙离子浓度，激活钙依赖性蛋白激酶，参与表型调控表型转化在动脉粥样硬化中具有复杂作用一方面，增殖和细胞外基质合成有助于形成稳定的纤维帽，保护斑块稳定；另VSMC VSMC一方面，表型转化的也可加重炎症反应，或转化为巨噬细胞样细胞和泡沫细胞，参与脂质核心形成VSMC研究进展氧化应激与血管平滑肌细胞（）3应激相关凋亡ER内源性凋亡通路氧化应激导致内质网ER中蛋白错误折叠增加，触发未折叠蛋白反应UPR持续的ER应激激活氧化应激损伤线粒体，使线粒体膜通透性增加，细胞色素c释放入胞浆，激活caspase-9和下游CHOP和JNK途径，促进促凋亡蛋白如Bim和PUMA表达，抑制抗凋亡蛋白如Bcl-2，最终导致细胞caspase-3/7，触发凋亡同时，ROS可直接氧化线粒体蛋白和脂质，加剧线粒体功能障碍凋亡123外源性凋亡通路ROS上调死亡受体如Fas和TNFR表达，增加其对配体的敏感性氧化LDL可通过LOX-1受体诱导Fas表达，促进VSMC凋亡这些死亡受体激活caspase-8和下游caspase-3，导致细胞凋亡VSMC凋亡在动脉粥样硬化中具有双重作用在早期病变中，VSMC凋亡可能抑制新生内膜形成，减轻管腔狭窄然而，在晚期复杂斑块中，VSMC凋亡导致纤维帽变薄，斑块稳定性降低，增加破裂风险此外，凋亡的VSMC可释放组织因子和基质金属蛋白酶，进一步促进斑块不稳定和血栓形成针对晚期斑块中VSMC凋亡的抑制策略可能有助于稳定斑块，降低急性心血管事件风险研究进展氧化应激与泡沫细胞形成（）1氧化修饰氧化修饰的分子机制1LDL2正常进入血管壁后，在氧化应激氧化涉及脂质过氧化和载脂蛋白LDL LDL环境中经历一系列氧化修饰轻度修饰脂质过氧化B100apoB-100氧化的仍能与受产生多种生物活性分子如氧化磷脂LDLmm-LDL LDL体结合，但已具有促炎作用高度、羰基化合物和异前列腺素这些氧化的不再被受体分子与反应，形成马隆二LDLox-LDL LDLapoB-100识别，而是被巨噬细胞上的清道夫醛和羟基壬烯醛等MDA4-4-HNE受体摄取蛋白质加合物，改变构象，使其LDL被清道夫受体识别的生物学效应3ox-LDL除了促进泡沫细胞形成外，还具有多种促动脉粥样硬化作用损伤内皮细ox-LDL胞，促进内皮细胞和凋亡，激活炎症细胞，促进血小板活化，抑制内皮祖细VSMC胞功能，诱导自身抗体产生等临床研究发现，血浆水平与心血管事件风ox-LDL险显著相关研究进展氧化应激与泡沫细胞形成（）2内吞作用清道夫受体识别被包裹进入细胞ox-LDL

2、等识别1SR-A CD36ox-LDL溶酶体降解脂质水解释放胆固醇35泡沫细胞形成胆固醇酯积累胞内脂滴堆积，细胞呈泡沫状4将胆固醇再酯化储存ACAT巨噬细胞表面表达多种清道夫受体，包括、、、和等，这些受体识别并摄取其中和是摄取的主要SR-A CD36SR-BI LOX-1MARCO ox-LDL SR-A CD36ox-LDL受体，负责约的清除与受体不同，清道夫受体介导的摄取不受细胞内胆固醇水平的负反馈调节，可导致巨噬细胞持续摄取70-90%ox-LDL LDL ox-LDLox-LDL氧化应激直接影响清道夫受体表达研究发现，可通过激活、和等转录因子，增加和表达氧化本身也可诱导表ROS PPARγNF-κB AP-1CD36SR-A LDLCD36达，形成正反馈循环，加速泡沫细胞形成基因敲除研究表明，缺乏或的小鼠表现出减轻的动脉粥样硬化病变SR-A CD36研究进展氧化应激与泡沫细胞形成（）3胆固醇外流通路胆固醇从巨噬细胞中转运出去，是逆向胆固醇运输的第一步，主要通过转运ABC蛋白和和介导将胆固醇转运至，形成初生ABCA1ABCG1SR-BI ABCA1apoA-I HDL；将胆固醇转运至成熟；则介导胆固醇向的双向流动ABCG1HDL SR-BI HDL氧化应激的影响氧化应激通过多种机制干扰胆固醇外流可降低和的表达和活性ROS ABCA1ABCG1，减少的合成，氧化修饰降低其接受胆固醇的能力氧化可抑制apoA-I HDLLDL和等正向调控转运蛋白表达的核受体活性LXR PPARα/γABC临床意义胆固醇外流能力与心血管疾病风险密切相关研究发现，冠心病患者血清促进胆固醇外流的能力显著降低，且与疾病严重程度相关增强胆固醇外流成为治疗动脉粥样硬化的重要策略，抗氧化干预可能通过改善胆固醇外流发挥保护作用研究进展氧化应激与炎症反应（）1静息状态1与结合滞留于胞浆NF-κB IκB刺激激活2激活复合物ROS IKK磷酸化和降解IκB3释放二聚体NF-κB核转位4入核调控靶基因NF-κB核因子是连接氧化应激与炎症反应的关键转录因子在正常情况下，与抑制蛋白结合存在于胞浆中氧化应激通过多种机制激活可直接激κBNF-κB NF-κB IκB NF-κB ROS活激酶复合物，促进磷酸化和泛素化降解；还可激活上游激酶如、和，间接激活；此外，还可抑制磷酸酶活性，延长信号通路激活状IκB IKKIκB ROSPKC AktMAPK IKKROS态活化的入核后调控多种促炎基因表达，包括细胞因子、、、趋化因子、粘附分子、、选择素和酶类、等这NF-κB TNF-αIL-1βIL-6MCP-1VCAM-1ICAM-1E-iNOS COX-2些分子共同参与动脉粥样硬化的炎症过程，促进单核细胞募集、巨噬细胞活化和淋巴细胞反应T研究进展氧化应激与炎症反应（）2前炎症细胞因子促进内皮活化，诱导粘附分子表达，增强巨噬细胞炎症反应•TNF-α激活内皮和平滑肌细胞，促进趋化因子和粘附分子表达•IL-1β刺激肝脏产生急性期蛋白，促进细胞分化和细胞抗体产生•IL-6T B激活巨噬细胞，抑制平滑肌细胞增殖和胶原合成•IFN-γ趋化因子主要单核细胞趋化因子，介导单核细胞向血管壁浸润•MCP-1CCL2吸引细胞、树突细胞和细胞•RANTESCCL5T NK中性粒细胞趋化因子，同时促进内皮细胞增殖•IL-8CXCL8存在膜结合和可溶形式，介导单核细胞和细胞募集•CX3CL1T氧化应激通过多种机制促进炎症因子分泌激活、、和等转录因子，直接ROS NF-κB AP-1STAT HIF-1α增加炎症因子基因转录此外，还激活炎症小体，促进和的成熟和分泌氧化ROS NLRP3IL-1βIL-18和氧化磷脂通过和等受体激活巨噬细胞，诱导炎症因子释放LDL TLRCD36临床研究表明，炎症因子水平与心血管疾病风险相关研究证实，靶向抑制可显著降低CANTOS IL-1β心血管事件风险，为抗炎治疗心血管疾病提供了证据抗氧化治疗可能通过减少炎症因子释放而发挥部分保护作用研究进展氧化应激与炎症反应（）350%40%35%选择素VCAM-1↑ICAM-1↑↑动脉粥样硬化早期增加，介导单核细胞和淋巴内皮细胞上升约，与协同作用，增强白选择素和选择素上调约，介导白细胞在内皮50%T40%VCAM-1E-P-35%细胞黏附于内皮细胞表面，这是炎症细胞浸润血管壁细胞与内皮黏附，同时参与白细胞跨内皮迁移过程表面的滚动，是白细胞黏附的第一步的关键步骤氧化应激通过多种机制上调粘附分子表达直接激活、和等转录因子，增加粘附分子基因转录氧化通过受体激活内皮细胞，显著增ROS NF-κB AP-1GATA LDLLOX-1加粘附分子表达此外，还可增加细胞膜流动性和受体聚集，增强粘附分子功能ROS研究表明，抗氧化剂处理可显著降低内皮细胞粘附分子表达和单核细胞黏附临床上，粘附分子可溶性形式的血浆水平被用作内皮活化和炎症反应的标志物，与心血管疾病风险相关靶向粘附分子的治疗策略，如或其配体抑制剂，在动物模型中显示出抗动脉粥样硬化作用VCAM-1VLA-4研究进展氧化应激与血小板活化（）1生物利用度降低钙稳态紊乱血小板表面受体活化NO是血小板活化的重要抑制因子，通过增加血小板内钙离子浓度，一方面促促进血小板膜糖蛋白受体如NOROSROS激活可溶性鸟苷酸环化酶增加血小进胞内钙库释放钙，另一方面增加钙通整合素和表达和sGC GPIIb/IIIaαIIbβ3GPIb板内水平，抑制血小板聚集氧化道活性，促进胞外钙内流升高的细胞活化，增强血小板与纤维蛋白原、等cGMP vWF应激降低生物利用度，减弱其抑制作内钙离子激活多种钙依赖性蛋白如和粘附分子的结合此外，氧化通过NO PKC LDL用此外，还可氧化的亚铁血红钙调蛋白依赖性蛋白激酶，触发血小板和受体直接活化血小板，增ROS sGCCD36LOX-1素，使其对反应性降低形态变化、颗粒释放和聚集强和胶原诱导的血小板聚集反应NO ADP研究进展氧化应激与血小板活化（）2血栓素合成增加组织因子表达上调纤溶系统抑制A2氧化应激促进血小板环氧合氧化应激增加血管壁和循环氧化应激增加纤溶抑制剂如酶活性，增加血栓单核细胞组织因子表达纤溶酶原激活物抑制剂-1COX-1TF-素合成是强是凝血级联反应的主要的表达，同时降低组A2TXA2TXA2TF1PAI-1效血小板激活剂和血管收缩启动因子，与凝血因子结织型纤溶酶原激活剂VII t-PA剂，通过与血小板表面受合激活因子，最终导致凝血活性这种纤溶系统功能障TP X体结合，激活磷脂酶，增加酶生成和纤维蛋白形成此碍降低了血栓溶解能力，增C细胞内钙浓度和活性，外，暴露于的血小板加了血栓持续存在和扩大的PKC ox-LDL促进血小板聚集和血栓形成微粒也可携带活性，促进风险临床研究表明，TF PAI-1血栓形成水平升高与心血管事件风险增加相关氧化应激诱导的血小板活化和促凝状态是动脉粥样硬化斑块破裂后血栓形成的关键机制多项研究表明，抗氧化剂如维生素和、乙酰半胱氨酸等可抑制血小板活化和聚集，潜在减C EN-少血栓风险然而，临床试验结果不一致，可能与抗氧化剂剂量、使用时机和患者选择等因素有关研究进展氧化应激与斑块不稳定性（）1家族成员MMPs•胶原酶MMP-

1、

8、13降解I、II、III型胶原•明胶酶MMP-

2、9降解IV型胶原、明胶和弹性蛋白•基质溶解素MMP-

3、10广谱底物特异性•膜型MMPsMT-MMPs活化其他MMPs，降解多种基质蛋白氧化应激与调控MMPs•转录水平ROS激活AP-

1、NF-κB、STAT等转录因子，增加MMPs基因表达•翻译后激活ROS氧化MMPs前体结构中的半胱氨酸开关，促进酶原向活性酶转变•内源性抑制剂ROS抑制组织金属蛋白酶抑制剂TIMPs表达，打破MMPs/TIMPs平衡•底物修饰ROS氧化细胞外基质蛋白，增加其对MMPs的敏感性基质金属蛋白酶MMPs是一类锌依赖性蛋白水解酶，负责降解细胞外基质蛋白在稳定斑块中，MMPs与TIMPs保持平衡，维持纤维帽完整性氧化应激打破这种平衡，导致斑块基质成分过度降解，纤维帽变薄，增加破裂风险研究发现，人类易损斑块中MMPs特别是MMP-

1、

8、9表达和活性显著增加MMP基因多态性与急性冠脉综合征风险相关靶向抑制MMPs活性已成为稳定斑块的潜在治疗策略，包括小分子抑制剂和抗氧化策略研究进展氧化应激与斑块不稳定性（）2纤维帽结构1纤维帽是覆盖在动脉粥样硬化斑块脂质核心上的纤维组织层，主要由平滑肌细胞和其产生的细胞外基质胶原、弹性蛋白、蛋白多糖等组成完整的纤维帽对隔离脂质核心与血流接触至关重要，是维持斑块稳定性的关键结构氧化应激的破坏作用2氧化应激通过多种机制削弱纤维帽结构促进活化降解细胞外基质；诱导平滑肌MMPs细胞凋亡，减少胶原合成；抑制表达，打破基质合成与降解平衡；直接氧化胶原TIMP和弹性蛋白，改变其物理性质；促进炎症细胞浸润，释放更多蛋白酶和氧化物质临床意义3薄纤维帽通常定义为是易损斑块的重要标志，与急性冠脉综合征风险显著相关65μm光学相干断层扫描等影像学技术可评估纤维帽厚度，辅助识别高危患者抗氧OCT化和抗炎治疗可能通过减轻纤维帽降解而稳定斑块，降低事件风险研究进展氧化应激与斑块不稳定性（）3坏死核心形成机制氧化应激的促进作用坏死核心是动脉粥样硬化斑块内含有细胞碎片、胆固醇晶体和脂氧化应激在坏死核心扩大中起核心作用增加氧化摄取，促LDL质的无细胞区域其形成涉及多种过程泡沫细胞凋亡或坏死，进泡沫细胞形成；诱导泡沫细胞凋亡，特别是在胆固醇过载情况释放细胞内容物；无效清除凋亡细胞，导致细胞；氧化修饰凋亡细胞表面，抑制巨噬细胞对其的清除；促进炎症efferocytosis残体积累；细胞外脂质沉积；蛋白质和脂质氧化修饰，形成晚期反应，招募更多免疫细胞进入斑块；氧化细胞内容物，增加其毒糖基化终产物和氧化磷脂性和促炎作用AGEs扩大的坏死核心是易损斑块的重要特征，大型坏死核心占斑块面积与斑块破裂风险显著相关坏死核心含有多种促凝和促炎因25%子，如组织因子、氧化磷脂和细胞碎片，斑块破裂后这些物质暴露于血流，强烈促进血栓形成近年研究表明，增强巨噬细胞的能力可减小坏死核心，稳定斑块多种抗氧化干预已被证实可改善巨噬细胞功能，减少efferocytosis泡沫细胞凋亡，潜在抑制坏死核心扩大研究进展氧化应激与血管钙化（）1表型转化成骨基因表达1失去收缩表型标记物、、等上调VSMC Runx2BMP-2ALP2矿化形成基质囊泡释放4羟基磷灰石晶体沉积3含钙磷复合物的囊泡分泌血管钙化是动脉粥样硬化的常见特征，尤其在糖尿病和慢性肾脏病患者中更为显著钙化可发生在动脉内膜与动脉粥样硬化相关或中膜硬化Mönckeberg内膜钙化通常始于小钙化灶，随着疾病进展形成较大的板状结构氧化应激是促进向成骨细胞样表型转化的关键因素激活多种信号通路，如、和，增加成骨相关基因表达，同时VSMCROSWnt/β-catenin BMP-2/Smad Runx2抑制平滑肌标志物如表达此外，还可上调转运体，如，增加磷酸盐吸收，促进钙化α-SMA H₂O₂Pit-1氧化也能诱导钙化，可能通过受体和随后的激活实现慢性氧化应激状态，如在糖尿病病人中，更容易发生严重血管钙化LDL VSMCLOX-1MAPK研究进展氧化应激与血管钙化（）2碱性磷酸酶1ALP水解焦磷酸盐，钙化抑制剂，产生无机磷酸盐，促进羟基磷灰石形成氧化应激通PPi过和通路上调表达高活性与血管钙化和心血管事件风险相关Runx2NF-κB ALPALP骨形态发生蛋白2-2BMP-2超家族成员，强效诱导成骨分化增加表达，激活和TGF-βROS BMP-2BMP-2/Smad信号通路在钙化血管和动脉粥样硬化斑块中高表达，与钙化程度相关MAPK BMP-2骨桥蛋白3OPN一种非胶原性骨基质蛋白，在正常和病理钙化中起调节作用氧化应激通过和NF-κB通路增加表达不同剪接和翻译后修饰形式的可能具有促进或抑制钙化的AP-1OPN OPN作用蛋白4Matrix GlaMGP维生素依赖性蛋白，是血管钙化的强效抑制剂氧化应激可降低表达和羧化活K MGPγ-化维生素拮抗剂如华法林通过抑制活化增加血管钙化风险KMGP研究进展氧化应激与微（）RNA1上调微下调微翻译后修饰RNA RNA氧化应激条件下，多种微RNA表达上调，包括miR-

21、氧化应激也可抑制某些微RNA表达，如miR-

126、miR-氧化应激还可通过影响微RNA生物合成和稳定性调控微miR-146a、miR-200家族和miR-210等例如，H₂O₂处145和let-7家族例如，ROS降低miR-126表达，增加RNA功能例如，ROS可改变Dicer和Drosha表达或活性理可通过激活AP-1和NF-κB增加miR-21表达；低氧诱导因VCAM-1表达，促进内皮炎症反应；氧化LDL抑制miR-145，影响微RNA成熟过程；过氧化可降低AGO2蛋白功能，子HIF-1α激活可上调miR-210；氧化LDL可增加miR-表达，促进VSMC表型转化；氧化应激降低let-7表达，增减弱微RNA介导的基因沉默；氧化还可直接修饰微RNA碱146a表达，参与负反馈调控炎症反应加多种促炎和促凋亡基因表达基，改变其靶向识别能力微RNA是长度约22nt的非编码RNA，通过与靶mRNA3UTR结合，导致mRNA降解或翻译抑制，负向调控基因表达近年来，微RNA被发现在血管生理和病理过程中发挥重要作用，参与内皮功能、炎症反应、脂质代谢和血管重构等过程氧化应激与微RNA之间存在复杂的相互调控关系一方面，氧化应激影响微RNA表达谱；另一方面，微RNA也调控抗氧化防御系统，形成反馈环路这种相互作用为理解动脉粥样硬化发病机制提供了新视角，也为靶向治疗提供了潜在策略研究进展氧化应激与微（）RNA2内皮功能调控炎症和脂质代谢多种微参与内皮功能和血管新生调控例如，促进多种微调控炎症反应和脂质代谢调控胆固醇逆转运RNA miR-126RNA miR-33血管完整性，保护内皮功能；抑制血管生成；，抑制表达；和参与炎症反应miR-92a miR-200miR-144ABCA1miR-155miR-146a家族调控内皮间质转化氧化应激可降低和调控；和影响脂质合成和代谢-miR-126miR-130a miR-33miR-122表达，增加表达，导致内皮功能障碍miR-92a氧化应激通过调控这些微影响动脉粥样硬化进展例如，RNA此外，循环微可作为内皮功能的生物标志物研究发现，冠增加表达，抑制胆固醇外流；上调，增强炎RNA ROSmiR-33miR-155心病患者血浆中水平降低，而水平升高，与内症反应；下调，增加表达，促进脂质沉积靶向这miR-126miR-92a miR-467b LPL皮功能障碍相关些微的治疗已在动物模型中显示出抗动脉粥样硬化作用RNA微在动脉粥样硬化中具有多面性作用研究发现，系统性敲除或均可显著减轻小鼠动脉粥样硬化，而、RNA miR-155miR-146a miR-126等则具有保护作用细胞特异性的微调控增加了复杂性，如在内皮细胞和巨噬细胞中可能具有相反作用miR-145RNA miR-155微基于其特点已成为有吸引力的治疗靶点微拮抗剂和微模拟物已被开发用于调控微水平RNA RNAantagomiRs RNAmiR mimicsRNA，部分已进入临床试验阶段这些策略结合抗氧化干预可能提供协同效应，改善动脉粥样硬化治疗效果研究进展氧化应激与表观遗传学（）1影响甲基化全局甲基化改变基因特异性甲基化ROS氧化应激通过多种机制影响甲基化研究发现，动脉粥样硬化患者外周血单核细胞氧化应激还导致特定基因启动子区甲基化改变DNA ROS可氧化甲基胞嘧啶形成羟甲基胞嘧和斑块组织表现出全局低甲基化，与氧化如、等保护性基因启动子甲基化5-5-mC5-DNA eNOSKLF2啶，开始主动去甲基化过程还应激标志物水平相关全局低甲基化可能导致增加，表达减少；而、等促炎基因5-hmC ROSMMP9IL-6可改变甲基转移酶和家族去甲反转座子和重复序列激活，增加基因组不稳定启动子甲基化减少，表达增加这些甲基化改DNA DNMTsTET基化酶的表达和活性，全面影响基因组甲基化性，促进炎症反应变参与内皮功能障碍、炎症反应和血管重构等谱过程研究进展氧化应激与表观遗传学（）2组蛋白乙酰化组蛋白甲基化12组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶HATs酶分别负责组蛋白赖氨酸残基和去甲基化酶调控，对HDACs HMTsHDMs的乙酰化和去乙酰化，影响染色质结基因表达具有激活或抑制作用，取决构和基因表达氧化应激可影响于修饰位点氧化应激影响酮戊二HATsα-和活性和表达例如，可酸依赖性如家族活性，改HDACs ROSHDMs JMJD活化某些如，同时抑制变组蛋白甲基化水平研究发现，氧HATs p300一种依赖性活性，化应激增加激活标记在Sirt1NAD+HDAC H3K4me3NF-总体促进组蛋白乙酰化，激活促炎基靶基因启动子区的水平，促进炎症κB因表达反应其他组蛋白修饰3氧化应激还影响组蛋白磷酸化、泛素化和化等修饰例如，激活各种激酶SUMO ROS如、和，增加和磷酸化，促进染色质重塑和基因表达此外MSK1IKK JNKH3S10H3S28，氧化应激诱导的组蛋白修饰模式可能持续存在，形成代谢记忆，即使恢复正常代谢状态后仍影响基因表达研究进展氧化应激与自噬（）1通路抑制mTOR激活AMPK通过激活或，抑制ROS TSC1/2AMPK mTORC112氧化应激降低水平，增加比值ATP AMP/ATP活性，解除对自噬的抑制可氧化H₂O₂，激活活化的磷酸化和AMPK AMPKULK1蛋白中的半胱氨酸残基，直接抑制其mTOR，促进自噬起始Beclin-1活性转录调控氧化ATG4激活转录因子如、和ROS NRF2FOXO3HIF-1α可氧化半胱氨酸残基，抑制其对ROS ATG443，增加自噬相关基因如、和LC3Beclin-1p62的去脂化作用，促进自噬体形成LC3的表达自噬是细胞通过溶酶体降解自身成分的过程，对维持细胞稳态至关重要它可清除受损细胞器、蛋白质聚集体和病原体，提供能量和代谢前体自噬过程包括自噬体形成、与溶酶体融合和底物降解三个主要步骤，涉及多种蛋白的协同作用ATG氧化应激是自噬的重要诱导因素适度的通过多种途径激活自噬，而自噬反过来通过清除受损线粒体线粒体自噬和氧化蛋白降低ROS水平，形成负反馈调节这种交互作用对维持细胞氧化还原平衡至关重要ROS-研究进展氧化应激与自噬（）2保护性作用有害作用自噬在动脉粥样硬化的早期可能具有保护作用自噬通过多种机制抑然而，在动脉粥样硬化晚期，过度或持续的自噬可能具有促进疾病的制动脉粥样硬化清除受损线粒体，减少产生；降解氧化蛋白和作用过度自噬可导致大量死亡，纤维帽变薄，斑块不稳定性ROS VSMC脂质，减轻细胞应激；抑制炎症小体活化，减少分泌；增加自噬也可促进巨噬细胞转化为泡沫细胞，特别是在长期暴露于NLRP3IL-1β促进泡沫细胞胆固醇外流；抑制巨噬细胞凋亡，减少坏死核心形成；氧化环境下LDL维持内皮和功能VSMC此外，自噬调控不当可能促进内皮细胞焦亡，增加内皮渗透性；诱导研究发现，巨噬细胞特异性敲除自噬关键基因的小鼠表现出加表型转化，促进血管钙化；增强细胞活化，加剧免疫炎症反应ATG5VSMC T重的动脉粥样硬化，炎症反应增强，分泌增加类似地，内皮因此，自噬对动脉粥样硬化的影响可能取决于疾病阶段、细胞类型IL-1β细胞或自噬缺陷也加速动脉粥样硬化进展和自噬程度VSMC自噬与氧化应激在动脉粥样硬化中的相互作用十分复杂适度的自噬活化可能通过减轻氧化应激发挥保护作用，而长期氧化应激导致的自噬功能障碍则可能促进疾病进展研究表明，随着年龄增长和疾病进展，自噬功能逐渐下降，可能是氧化应激累积和疾病加重的重要原因靶向自噬的治疗策略受到关注，但由于自噬的双面性，需根据疾病阶段和个体情况进行精确调控例如，早期适当增强自噬，晚期抑制过度自噬可能更为有效研究进展氧化应激与细胞衰老（）1损伤累积DNA氧化应激导致氧化损伤，特别是羟基脱氧鸟苷形成损伤激活DNA8-8-OHdG DNA，磷酸化和，启动损伤反应，如不能修复则诱导细胞衰老ATM/ATR p53H2AX DNADDR端粒缩短端粒富含鸟嘌呤序列，对氧化损伤特别敏感加速端粒缩短，触发复制性衰老此ROS外，氧化应激还可降低端粒酶活性，抑制端粒维持，进一步促进衰老细胞周期阻滞氧化应激通过和两条主要通路诱导细胞周期阻滞激活，增p53-p21p16-Rb ROSp53加表达，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶；同时增加表达，防止p21CDKs p16INK4a磷酸化，阻断细胞周期进展Rb衰老相关分泌表型氧化应激促进衰老细胞获得特征性的分泌表型，包括炎症因子、SASP IL-1βIL-

6、、趋化因子、生长因子和基质金属蛋白酶和是TNF-αMCP-1NF-κB C/EBPβ调控的关键转录因子，均可被激活SASP ROS研究进展氧化应激与细胞衰老（）2内皮细胞衰老平滑肌细胞衰老12血管内皮细胞衰老是动脉粥样硬化发生的VSMC衰老影响血管重构和斑块稳定性早期事件衰老的内皮细胞表现出功能障衰老的VSMC表现出收缩功能降低，对血碍NO产生减少，血管舒张能力下降；管收缩剂反应性减弱；增殖和迁移能力下粘附分子表达增加，促进炎症细胞黏附；降，影响血管修复；分泌基质金属蛋白酶内皮通透性增加，促进LDL渗入内膜；分，降解细胞外基质；表型转化为成骨细胞泌炎症因子，激活炎症级联反应；再生能样，促进血管钙化；SASP分泌加剧炎症力下降，血管修复延迟临床研究表明，反应，对周围细胞产生旁分泌效应斑块冠心病患者循环内皮祖细胞衰老标中衰老的累积可能导致斑块纤维帽EPCs VSMC志物表达增加，与疾病严重程度相关变薄，增加不稳定性免疫细胞衰老3巨噬细胞和淋巴细胞衰老也参与动脉粥样硬化进展衰老巨噬细胞表现出吞噬能力下降，T功能障碍，促进坏死核心形成；炎症因子分泌增加，加剧局部炎症；胆固醇外efferocytosis流能力降低，更容易形成泡沫细胞衰老细胞特别是细胞可产生大量和TCD8+TIFN-γTNF-α，进一步促进炎症反应和组织损伤治疗策略抗氧化剂（）1维生素抗坏血酸维生素生育酚CEα-水溶性抗氧化剂，可直接清除多种，还原生育酚自由基，维持抗氧化网络脂溶性抗氧化剂，主要保护细胞膜和脂蛋白免受氧化损伤维生素可抑制氧化ROSα-E LDL体外研究显示维生素可改善内皮功能，抑制氧化然而，临床试验结果不一致，改善内皮功能，抑制血小板活化和炎症反应然而，大型临床试验如、CLDLHOPE，如研究显示与维生素联用可减缓颈动脉内膜中膜厚度增加，而其他大型试和未能证实其心血管保护作用，且高剂量可能有害这可能与维生素代ASAP E-GISSI ATBCE验如和未发现明显获益谢产生的生育酚氧自由基需要其他抗氧化剂循环利用有关HPS PHSIIα-抗氧化剂治疗的临床结果不理想可能有多种原因单一抗氧化剂无法应对多种和多重氧化机制；干预时机可能过晚，氧化损伤已不可逆；剂量不足以达到组织有效浓度ROS；抗氧化剂可能干扰生理性氧化还原信号；患者选择可能不当，未针对氧化应激严重者未来研究方向包括联合使用多种抗氧化剂；开发新型靶向递送系统；根据氧化应激生物标志物个体化治疗；早期干预高风险人群；结合抗炎和降脂策略等治疗策略抗氧化剂（）2辅酶限制因素Q10CoQ10辅酶是一种脂溶性醌类化合物，是线粒体呼吸链的关键成分临床应用面临一些挑战生物利用度低，脂溶性导致吸收Q10CoQ10，具有强大的抗氧化作用可直接清除自由基，还能再生不良；组织分布有限，难以达到特定靶点；剂量效应关系尚不CoQ10-维生素，增强其抗氧化效果还能稳定细胞膜，维持线明确；与其他药物可能存在相互作用；个体反应差异大，可能需E CoQ10粒体功能，参与合成个体化剂量ATP多项临床研究表明，补充可改善内皮功能，降低氧化应激新型递送系统如纳米乳剂、脂质体和自微乳化系统可提高CoQ10CoQ10和炎症标志物水平对他汀类引起的肌病患者尤其有益，因为他生物利用度水溶性衍生物如泛醇可改善其吸CoQ10ubiquinol汀抑制还原酶同时也影响合成然而，对收和细胞摄取与其他抗氧化剂如维生素联合使用可能产生协HMG-CoA CoQ10CoQ10E心血管终点事件的影响仍需更多证据支持同作用治疗策略抗氧化剂（）3茶多酚1茶多酚，特别是绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯，具有强大的抗氧化、抗炎EGCG和调脂作用研究表明，茶多酚可抑制氧化，改善内皮功能，抑制炎症反应和血小LDL板活化流行病学研究显示，茶摄入量与心血管疾病风险呈负相关然而，从补充剂获取的高剂量茶多酚可能引起肝毒性，需谨慎使用白藜芦醇2白藜芦醇是一种存在于红葡萄、葡萄酒和日本虎杖中的多酚类化合物其抗氧化机制包括直接清除自由基、增强抗氧化酶表达和激活白藜芦醇可改善内皮功能，抑制血Sirt1小板活化，减轻血管炎症和重构然而，其低生物利用度和快速代谢限制了临床效果正在开发的白藜芦醇衍生物和纳米制剂可能克服这些限制姜黄素3姜黄素是从姜黄中提取的黄色色素，具有多种生物活性姜黄素通过激活通路Nrf2-ARE增强内源性抗氧化系统，同时抑制通路减轻炎症反应研究表明，姜黄素可抑制NF-κB动脉粥样硬化，改善内皮功能，减少泡沫细胞形成然而，姜黄素水溶性差，生物利用度低磷脂复合物和纳米乳剂等新型制剂可提高其生物利用度治疗策略靶向来源（）ROS1抑制剂的分类临床研究进展NOX氧化酶是血管壁的主要来源，已开发多种抑制剂在动脉粥样硬化研究中取得一些进展NADPH NOXROS NOX NOX抑制剂已完成多项临床试验，显示出良好的•GKT137831Setanaxib非选择性抑制剂如二苯基碘鎓和美蓝，阻断电子传递安全性和初步疗效，特别是在原发性胆汁性胆管炎和肾纤维•DPI，但存在显著毒性化中多肽抑制剂如，通过干扰亚基组装抑制抑制剂在急性冠脉综合征和缺血再灌注损伤中显示潜•gp91ds-tat NOX•NOX2-和力NOX2NOX1小分子抑制剂如，选择性抑制和；基因治疗策略如抑制性和反义核苷酸在动物模•GKT137831NOX1NOX4•NOX2RNA NOX，泛抑制剂型中有效VAS2870NOX天然产物如新橙皮苷和芹菜素，可抑制活性和表达•NOX然而，家族成员在不同组织中具有特定功能，完全抑制可能NOX产生不良后果例如，对免疫防御至关重要，其缺陷导致NOX2慢性肉芽肿病因此，开发组织特异性或等位酶选择性抑制剂至关重要治疗策略靶向来源（）ROS2及模拟物MitoQ SS-31Elamipretide TEMPOLSOD是一种靶向线粒体的辅酶是一种靶向线粒体内膜的是一种细胞膜通透的MitoQ SS-31TEMPOLQ10衍生物，含有脂溶性三苯基小分子肽，特别是与心磷脂结SOD模拟物，可催化超氧阴离膦阳离子TPP+，可由膜电位合，保护线粒体呼吸链功能子歧化其脂溶性使其能进入驱动积累于线粒体内研究表不同于MitoQ，SS-31不依赖膜线粒体和细胞其他区域研究明，可改善高脂饮食诱导电位积累研究表明，可表明，可减轻高血压和MitoQSS-31TEMPOL的内皮功能障碍，减轻动脉粥减轻高血压和糖尿病相关的内糖尿病小鼠的血管功能障碍和样硬化已完成多项临床试验皮功能障碍和心肌损伤目前动脉粥样硬化其他SOD模拟，包括帕金森病和肝炎患者，正在进行多项临床试验，包括物如M40403也在研发中，这些显示安全性良好，但对心血管心力衰竭和线粒体疾病患者化合物不仅具有抗氧化作用，终点的影响仍需大型试验验证还能调节氧化还原依赖的信号通路线粒体靶向抗氧化剂的优势在于其特异性，能够在氧化应激的主要来源处发挥作用，减少全身副作用这些化合物不仅具有抗氧化作用，还能改善线粒体功能，增加合成，减少线粒体损伤，抑ATP DNA制线粒体依赖的细胞凋亡未来研究方向包括开发新型靶向递送系统，优化药物剂量和给药方案，评估与常规疗法的协同作用，以及根据患者氧化应激和线粒体功能状态个体化治疗治疗策略增强内源性抗氧化系统（）1互作激活信号Nrf2-Keap11静息状态下被隔离氧化物或药物修饰Keap1Keap12结合序列释放入核ARE4Nrf2激活抗氧化基因转录3与小蛋白形成异二聚体Maf核转录因子相关因子是调控抗氧化反应元件相关基因表达的关键转录因子，控制、、、、等抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶E22Nrf2ARE SOD GPx CATHO-1NQO1表达在正常条件下，与其抑制蛋白结合，被泛素化降解，维持低水平氧化应激或药物干预导致中巯基修饰，破坏相互作Nrf2Keap1Keap1Nrf2-Keap1用，稳定并转位至细胞核，启动靶基因转录Nrf2多项研究表明，在动脉粥样硬化中具有保护作用敲除小鼠表现出加重的动脉粥样硬化，而激活可改善内皮功能，减轻炎症反应，抑制泡沫Nrf2Nrf2Nrf2细胞形成然而，长期或过度活化可能适得其反，促进动脉粥样硬化，表明精确调控活性的重要性Nrf2Nrf2治疗策略增强内源性抗氧化系统（）2沉默信息调节因子相关酶是一种依赖性蛋白去乙酰化酶，在氧化应激和动脉粥样硬化中发挥重要保护作用通过去乙酰化多种21SIRT1NAD+SIRT1转录因子和蛋白质发挥功能，包括、、、和通过这些作用，可改善内皮功能，增强抗氧化防御，抑制炎症反应p53FOXO NF-κB PGC-1αeNOS SIRT1，调节脂质代谢，减少细胞衰老和凋亡多种激活剂已被开发，包括天然产物如白藜芦醇，以及合成化合物如和研究表明，这些化合物可改善高脂血症和动脉粥样SIRT1SRT1720SRT2104硬化此外，前体如烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核糖也可通过增加水平激活，为激活提供了新策略NAD+NMN NRNAD+SIRT1SIRT1然而，激活也面临挑战，包括选择性不足、生物利用度低和可能的脱靶效应新型递送系统和更高选择性的激活剂有望克服这些限制SIRT1治疗策略抗炎联合抗氧化（）1抗氧化机制抗炎机制12他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀他汀抑制和等促炎转录因子NF-κB AP-1作为还原酶抑制剂，主要通过活化，减少炎症因子、、HMG-CoA IL-1βIL-6TNF-降低胆固醇合成发挥降脂作用然而，和粘附分子、表达；αVCAM-1ICAM-1他汀类药物也具有显著的抗氧化和抗炎抑制白细胞浸润和活化；减少等急CRP效应，被称为多效性他汀可抑制血性期蛋白产生；改善调节性细胞功能T管内氧化酶活性，减少产生，调节免疫平衡研究表明，他汀类药NADPH ROS；增强内源性抗氧化酶如、和物的临床获益与降脂作用不完全平行，SOD GPx的表达和活性；抑制线粒体释表明其抗炎和抗氧化作用的重要性CAT ROS放；改善偶联，增加生物利用eNOS NO度临床证据3多项临床研究证实，他汀类药物可降低血浆氧化应激标志物和炎症标志物水平JUPITER研究显示，在水平正常但升高的患者中，瑞舒伐他汀显著降低心血管事件风险LDL-C CRP，支持他汀抗炎作用的临床重要性高强度他汀治疗较中低强度治疗表现出更显著的抗氧化和抗炎效应，可能部分解释其更强的临床保护作用治疗策略抗炎联合抗氧化（）2抑制剂的作用机制抗氧化和抗炎作用PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素是一种肝脏分泌的蛋白，能与受体结合除降脂作用外，抑制剂还表现出抗氧化和抗炎效应研究表明，抑制9PCSK9LDL LDLR PCSK9PCSK9，促进其降解，减少细胞表面数量，导致血浆水平升高抑制剂可减少氧化水平，改善内皮功能，降低动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞含量LDLR LDL-C PCSK9LDL如阿利珠单抗和依洛尤单抗是靶向的单克隆抗体，能阻断与的相本身可诱导血管内皮和平滑肌细胞产生，促进炎症反应抑制剂通PCSK9PCSK9LDLRPCSK9ROS PCSK9互作用，增加LDLR表达，降低血浆LDL-C水平过阻断这些作用，发挥抗氧化和抗炎效果临床研究显示，抑制剂可降低多种炎症标志物水平，如高敏反应蛋白PCSK9C hs-和脂蛋白相关磷脂酶和等大型临CRP A2Lp-PLA2FOURIER ODYSSEYOUTCOMES床试验证实，抑制剂可显著降低心血管事件风险，这种保护作用可能部分归PCSK9因于其抗氧化和抗炎作用治疗策略新兴方法（）1纳米载体设计靶向功能化1针对病变部位特性开发添加特异性靶向配体2血管靶向递送抗氧化剂负载4富集于病变部位发挥作用3包封药物实现控释效果纳米技术为抗氧化剂递送提供了新策略，可克服传统抗氧化剂生物利用度低、组织分布不理想和稳定性差等缺点已开发多种纳米载体系统，包括脂质体、聚合物纳米粒、树枝状分子、脂质纳米粒和无机纳米粒等这些载体可保护抗氧化剂免受体内降解，延长循环时间，增强细胞摄取，实现控制释放靶向策略可进一步提高递送效率被动靶向利用动脉粥样硬化斑块的高通透性和炎症细胞的增强吞噬作用；主动靶向则通过在纳米粒表面修饰配体如抗体、肽和小分子，特异性识别斑块组分或活化内皮细胞例如，针对、氧化受体或巨噬细胞清道夫受体的靶向纳米粒已在动物模型中显示出优异的抗动脉粥样硬化效VCAM-1LDL果多功能纳米平台可同时递送多种抗氧化剂和抗炎药物，实现协同作用这种策略已在多种心血管疾病模型中显示出优于单一疗法的效果治疗策略新兴方法（）2抗氧化酶基因治疗调控转录因子的策略、和等抗氧化酶基因过表达可增强抗氧化防御基因递送或激活可协调上调多种抗氧化基因表达•SODGPxCAT•Nrf2腺相关病毒和腺病毒是常用载体，可实现长期表达抑制等促炎转录因子可减轻氧化应激和炎症反应•AAV•NF-κB•组织特异性启动子可限制基因表达于特定细胞类型，减少脱靶效应•CRISPR-Cas9技术允许精确编辑氧化应激相关基因过表达已在多种动物模型中证实可改善血管功能，减轻动脉粥样硬化小干扰和反义核苷酸可特异性沉默促氧化基因表达•EC-SOD•RNAsiRNA基因治疗面临多重挑战，包括递送效率、安全性和免疫原性等新型递送系统如纳米粒和脂质体可提高基因转染效率和细胞特异性非病毒载体如脂质体和聚合物减少了病毒载体相关的安全隐患靶向策略可减少对非靶组织的影响靶向治疗是另一新兴策略多种参与氧化应激和动脉粥样硬化调控，如、和等模拟物或抑制剂如可microRNAmiRNA miRNA miR-21miR-155miR-126miRNAantagomiRs调节这些的活性，影响氧化应激和动脉粥样硬化进展临床前研究表明，靶向或可改善胆固醇代谢，减轻动脉粥样硬化miRNAmiR-33miR-144干细胞治疗也显示出潜力，如内皮祖细胞可促进血管修复和新生，增强抗氧化能力基因修饰的干细胞可表达高水平抗氧化酶，提供更强保护EPCs总结关键机制确认氧化应激已被证实是动脉粥样硬化发生发展的核心机制活性氧通过多种途径参与疾病各阶段，包括内皮功能障碍、LDL氧化修饰、泡沫细胞形成、炎症反应放大、血管重构和斑块不稳定化等氧化应激是连接高血压、糖尿病、吸烟等危险因素与动脉粥样硬化的共同通路分子机制深入近年研究揭示了氧化应激参与动脉粥样硬化的细胞和分子机制，包括NOX和线粒体ROS产生、抗氧化系统调控、氧化修饰的LDL作用、NF-κB等信号通路激活、microRNA调控、表观遗传修饰、自噬和细胞衰老等这些机制互相作用，形成复杂网络，共同促进疾病进展治疗策略多元针对氧化应激的治疗策略不断创新，从传统抗氧化剂到靶向ROS来源、增强内源性抗氧化系统、联合抗炎抗氧化策略和新兴技术如纳米递送和基因治疗等虽然单一抗氧化剂临床试验结果不尽如人意，但更精准的靶向策略和综合治疗方案显示出希望将抗氧化策略与降脂、抗炎等方法结合，有望取得协同效果展望个体化抗氧化治疗氧化应激与其他风险因素的交互作用随着精准医学发展，氧化应激相关生物标志物检测技术进步，个氧化应激与其他心血管风险因素的交互作用需要更深入研究高体化抗氧化治疗成为可能通过评估患者氧化应激水平和抗氧化血糖、高血压、高脂血症和吸烟等均可增加氧化应激，但其具体能力，识别特定来源和氧化损伤类型，可定制最适合的抗氧机制和交互作用模式各有特点了解这些交互作用有助于开发更ROS化干预策略例如，线粒体为主的患者可优先考虑线粒体靶有针对性的联合治疗策略ROS向抗氧化剂；活性增高者可使用特异性抑制剂NOXNOX肠道菌群与氧化应激的关系是新兴研究领域肠道菌群可产生多种影响氧化还原平衡的代谢物，如短链脂肪酸、次级胆汁酸和三基因多态性分析有助于预测患者对特定抗氧化干预的反应例如甲胺氧化物等益生菌和饮食干预可能通过调节肠道N-TMAO，和等基因变异可影响抗氧化防御能力和对干预的反应菌群减轻氧化应激，为动脉粥样硬化预防提供新思路Nrf2SOD性循环谱可能成为判断治疗反应和预后的标志物新miRNAs表观遗传修饰在氧化应激记忆中的作用值得关注即使氧化应激型血管内影像技术如血管内近红外荧光成像可实时监测氧化应激水平恢复正常，早期氧化损伤导致的表观遗传改变可能持续存在水平，指导干预时机，影响基因表达和细胞功能，形成代谢记忆或表观基因组老化，解释疾病的长期进展谢谢关注本课件系统回顾了氧化应激与动脉粥样硬化关系的研究进展，从基础概念到分子机制，从病理生理到治疗策略，全面介绍了该领域的最新发现和未来方向氧化应激作为动脉粥样硬化的核心机制，连接多种危险因素与疾病进展，为心血管疾病预防和治疗提供了重要靶点随着研究深入，我们对氧化应激调控网络的理解不断完善，基于氧化应激的个体化精准治疗有望成为现实感谢各位的关注！希望本次分享能为大家的研究和临床工作提供有益参考欢迎就相关问题进行讨论和交流。